MAKROLIDY, LINKOZAMIDY, AMINOGLIKOZYDY, INNE

1. MAKROLIDY

Wytwarzane przez grzyby Streptomyces i niektóre bakterie (np. Arthrobacter spp.)

Mechanizm

• Wiążą się z 50S rybosomów bakterii zahamowanie translokacji peptydylotransferazy uszko.biosyntezy białek bakterii

Zakres działania

• Podobny do działania penicylin naturalnych rozszerzony o Chlamydia spp., Campylobacter spp., Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae

• S. aureus i epidermidis wrażliwe na większe stężenia

• Erytromycyna i nowsze makrolidy na G(+) tlenowe(s.pneumonie,s.pyogenes)

• S.aureus oporny na erytromycynę (na nowsze makroldty i klindamycynę też)

• Klaritromycyna - najsilniej na paciorkowce i aureusa

• Bakterie oporne na metycylinę są też oporne na makrolidy (s. haemolyticus i s.simulans)

• B. wrażliwe- S.pneumoniae, S.viridians, S. agalacticae, S. bovis

• Enterokoki tak wrażliwe jak gronkowce

• C. dyphteriae, Listeria monocytogenes, H.ducreyi, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Neisseria(meningitis i gonorrhoea najbardziej na azitromycynę), Actinomyces, Clostridium perfringens, Bacteroides nie fragilis wrażliwe

• Haemophilus influenzae - średnio, głownie na azitromycynę

• Makrolidy ogólnie nieskuteczne wobec pałeczek jelitowych(enterobacteriaceae) i Pseudomonas aeruginosa, B.fragilis, B. gracilis, Veilonella spp, Fusobacterium spp.

• Na G(+)ziarenkowce(Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.) najsilniej rokitamycyna

Interakcje

• Wpływ na metabolizm wielu leków wpływ na aktywność cyt P450, który w wątrobie przekształca związki hydrofobowe w hydrofilne i nasila eliminację leków

• Niebezpieczne interakcje z p/histaminowymi->wydłużają odstęp QT i mogą doprowadzić do wielopostaciowej arytmii komorowej (torsady)

• Nasilają działanie-pochodnych ergotaminy, karbamazepiny, cyklosporyny, metyloksantyny, warfaryny(doustny p.zakrzepowy)

Przedstawiciele

ERYTROMYCYNA:

• wrażliwa na HCl, dlatego podawana w formie rozp. Dopiero w dwunastnicy

• Przenika łatwo do tkanek- duże Cp w płucach, płynie opłucnowym i otrzewnowym

• gromadzi się w wątrobie

• wydalana z żółcią głównie w postaci czynnej

• choroby nerek nie wymagają redukcji dawki

Farmakokinetyka:

• wydalanie z moczem-5%

• Wiąże się z białkami krwi-70%

Wskazania:

• lek z wyboru :Bordetella pertussis, Campylobacter ieiuni, Legionella spp, Mycoplasma spp., zapalenie płuc przez M. pneumoniae i Chlamydia trachomatis

• Lek alternatywny:B.anthracis,Borrelia recurrentis,Listeria spp., Moraxella catarrhalis, Peptococci, Peptosteptococcus, Streptococci, Staphylococci, Treponema pallidum,zakażenie L. pneumophila, C.diphteriae i chlamydiaza dr.rodnych kobiet

• Nieokreślone zakażenie dróg oddechowych

• Zakażenia dr. Oddechowych przez paciorkowce z gr A i zapaleniu płuc przez S pneumoniae kiedy uczulenie na penicyliny

• Nie działa:H. influenzae, p.aeruginosa, Salmonella, Shigella, Escherichia

Niepożądane:

zaburzenia ż-j(nudności, wymioty, biegunka), hepatotox(>niż 2tyg)

Dawkowanie:

p.o.(250-500mg co 6h) i.v.(1-2g w ciągłym wlewie-30-60min, co 6h), przy chorobie nerek odstępy powinny być dłuższe

SPIRAMYCYNA

• j.w. ale słabiej na H.infuenzae, dawka dzienna(co 6h 2-4-g)

NOWSZE MAKROLIDY-dłużej działają, lepsza dostępnośc biol po p.o.

AZYTROMYCYNA

• wchłania się z pp

• Duże Cp w tkankach, szczególnie fibroblastach

• Wiązanie z białkami krwi-50%

• 6% przez nerki

Wskazania: Silnie na H. influenzae i Campylobacter spp, Chlamydia spp., Mycoplasam pneumoniae, Legionella pneumophila, N. gonorrhoeae, Fusobacterium spp, pierwotniaki: Toxoplasma gonidii, Plasmodium spp. Cyptosporidium

Dawka:

• 1x500mg potem 250mg raz dziennie

• AIDS-zakażenie Mycobacterium avium intercellulare i toksoplazmoza-dawki dzienne 1g

ROKSYTROMYCYNA

dobrze wchłąniana z pp,

skuteczna do H. influenzae, Chlamydia spp,

nie hamuje P450,

co 1h po 150mg

KLARYTROMYCYNA

• trwała w HCl,

• na paciorkowce, gronkowce, Listeria spp., Corynebacterium sppp

• Stosowana w zakażeniach dróg oddechowych, zatok, gardła

• Podawana w H.pylori z owrzodzeniem żołądka i dwunastnicy

• p.o. 250-500 mg co 12h.

2. LIKOSAMIDY

Wiążą się z 50S i hamują biosyntezę białek

Zakres działania:

• G(+) tlenowe i beztlenowe

• Pierwotniaki, Mycoplasma, Chlamydia

• NIE działają na tlenowe G(-)

Metabolizm:

• łatwo się wchłaniają z pp, przenikają do kompartymentu komórkowego, kości i stawów

• Eliminacja głównie przez wątrobę

KLINDAMYCYNA

Spektrum:

• S.aureus, S.pyogenes, S.pneumoniae, S.fragilis, Neisseria gonorrhoeae,B.fragilis, chlamydia, toxoplasma gonidii, pneumocystis carinii, plasmodium

• Oporne: gronkowce, E.faecalis, N.meningitidis, H.influenza

Metabolizm:

• Oporność krzyżowa z linkomycyną, osłabia aminoglikozydy

• Wchłania się z pp, łączy się z białkami krwi w 90%, z moczem wydalana w 10%, większość metabolizowana w wątrobie

Wskazania:

• zakażenia ziarenkowcami tlenowymi G(+)

• Zakażenia beztlenowcami-B.fragilis

• Zapalenie otrzewnej i ropnia w jamie brzusznej lub miednicy z zakażeniem kałowym

Działania niepożądane:

• biegunka

• Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

• Skórne alergie

• Rumień wielopostaciowy

• Trombocytopenia,granulocytopenia

• Anafilaksja

• Hamuje przekaźnictwo n-m i potęguje działanie śr o działaniu kuraro podobnym

Dawkowanie:

• p.o. 150-300mg co 6h

3. AMINOGLIKOZYDY

• Działają głównie na G(-) i niektóre G(+),

• nie działają na beztlenowce,

• mogą być stosowane z β-laktamami,

• ograniczone stosowanie bo nerfo i ototox

• Wiążą się z 30S rybosomy-powstają fałszywe białka

• Uszkadzają strukturę i f-cje bł cytoplazmatycznej

• Pdst leczenie ostrych uogólnionych zakażeń przez pałeczki jelitowe i tlenowe pałeczki G(-)

Aktywne wobec:

• Enterobacteriaceae(E.coli, Klebsiella,Enterobacter, Proteus)

• Pseudomonas aeruginosa

• Neisseria

• Brucella

• Pasteurella

• Haemophilus

• Streptomycyna i kanamycyna-Mycobacterium tuberculosis

• Staphylococcus

• NIE działają na BEZTLENOWCE

• Wchłaniają sie dobrze po i .m.,

• max Cp we krwi po 2-3h,

• dobrze przenikają do jam ciała i krążenia płodowego, słabo do m-r

• Wydalane przez nerki w postaci niezmienionej

• 3 fazy: dystrybucja z krwi do tkanek

• Filtracja w nerkach

• Wydalanie z kompartymentu tkankowego

• Efekt poantybiotykowy(PAE)-długotrwałe zahamowanie wzrostu bakterii po krótkiej ekspozycji na chemioterapeutyki, stosuje się odpowiednia wielkość dawek i uzyskuje przejsciowo duże stężenia leku, dlatego aminoglikozydy podaje się raz na dobę(ta sama skuteczność, a mniejsza tox niż przy podawaniu wielokrotnym)

PRZEDSTAWICIELE

I generacja -stare amino glikozydy-STREPTOMYCYNA, KANAMYCYNA, NEOMYCYNA

II generacja-nowe-GENTAMICYNA, TOBRAMYCYNA, AMIKACYNA, NETILMICYNA, SISOMICYNA, ISEPAMICYNA

STREPTOMYCYNA-rzadko stosowana-tox,oporność

Leczenie gruźlicy,dżumy,tularemii,brucelozy

AMIKACYNA- półsyntetyczny, zakażenia E.Coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, skuteczny w leczeniu szczepów opornych na gentamycynę i tobramycynę

Lek alternatywny w ciężkich zakażeniach szpitalnych wywołanych przez G(-) i.v./i.m. 15-20mg/kg mc./24h

NETILMICYNA-mniej ototox, ciężkie zakażenia G(-) oporne na gentamicynę i.v./i.m. 2-5mg/kg mc./24h

GENTAMICYNA, TOBRAMYCYNA, NETILMICYNA, SISOMICYNA-podstawowe antybiotyki w zakażeniach:

• Pseudomonas,Enterobacter,Proteus,E.coli, S.aureus, Klebsiella pneumoniae

• Zakażenia G(-) ukł. Moczowego,przy oparzeniach, zomr, paciorkowcowe zapalenie wsierdzia, zapalenie prostaty

• Przy zakażeniach beztlenowcami kojarzy się je z metronidazolem

Dibekacyna-podobna do gentamicyny

SPEKTINOMYCYNA-aminocyklotiol,

• w rzeżączce opornej na penicyliny, jednorazowo 2-4g i.m.

DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE AMINOGLIKOZYDÓW

• Nefrotox, ototox(uszkodzenie obwodowego narządu słuchu i równowagi w uchu wewnętrznym)

• Po dłuższym podawaniu-przemijająca głuchota,szum w uszach, depresja psychiczna

• Alergie skórne

• Hipertermia

• Bóle stawowe

• Hamują przewodnictwo nerwowo-mięśniowe

• Biegunki, nudności, zespół złego wchłaniania (po podaniu p.o.)

• Cz. Zwiększające ryzyko ototox działania:

• Wiek <3 r.ż. i > 65lat

• Zab.czynności nerek

• Uprzednie uszkodzenie słuchu

• Uprzednie terapie aminoglikozydami i innymi ototox

• Przedawkowanie

PRZECIWWSKAZANIA

• nadwrażliwość

• ostra niewydolnośc nerek i wątroby

• znaczne upośledzenie słuchu

• ciąża

• p.o.-zapalenie, niedrożność jelit, zespół złego wchłaniania

• mogą być stosowane u kobiet karmiących

INTERAKCJE

• Nie podawać z potencjalnie tox dla nerek i słuchu, zwłaszcza z pętlowymi moczopędnymi(zwiększają ich stęzenie we krwi)

• Czasem z β-laktamami-wzmagają działanie wobec paciorkowców(bo laktamy uszkadzają ścianę bakterii i ułatwiają wniknięcie amino glikozydów)

• Ototox zwiększana-wankomycyna, karboplatyna, kapreomycyna

• Nefrotox-cyklosporyna, takrolimus,antybiotyki polipeptydowe, preparaty wapnia

• Amino glikozydy+leki blokujące płytkę n-m->potęgują

• Streptomycyna-zwiększa działanie p/zakrzepowych

4. TETRACYKLINY,ANTYBIOTYKI PEPTYDOWE I INNE

A)TETRACYKLINY

Bakteriostatyki na

• G(+) [gronkowce, paciorki,dwoinka zap.płuc,B.anthracis,Erysipelothrix,C.tetani,Listeria]

• G(-) [E.coli,Brucella,Shigella,Vibrio cholerae, Haemophilus,Pasteurella,Bordetella,Neisseria]

• +Rickettsia, Mycoplasma, Chlamydia*, Spirocheta

• W grzybiczych, wirusowych, Pseudomonas i pierwotniaki->NIE DZIAŁAJĄ

Mechanizm działania:

• hamują biosyntezę białka wiążąc się z 30S rybosomy bakterii

Dzielimy je na naturalne i modyfikowane

Naturalne:chlorotetracyklina

oksytetracyklina

tetracyklina

Farmakokinetyka:

• 45-50% wchłania się z pp, przenikają przez łożysko,

• łatwo przenikają do tkanek,

• wydalanie głównie przez nerki.

Wskazania:

• Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia, zak. Dróg żółciowych mieszaną florą bakteryjną.

Niepożądane:

• liczne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe(podrażnienie bł. Śluz., nudności, wymioty, biegunki, bóle w nadbrzuszu)

• Wtórne zakażenia bakteryjne i grzybicze przy dłuższym stosowaniu

• Rzekomo błoniaste zapalenie jelit

• Alergie skórne i zmiany we krwi-rzadko

• Nefrotox, hepatotox

• Czasem nadwrażliwość na światło i uszkodzenie paznokci

P/wskazania:

• ciężarne,

• dzieci <12r.ż(trwałe przebarwienia na zębach i odkładanie się w nasadach kości długich)

Interakcje:

antagoniści : penicyliny,cefalosporyn,pokarm zmniejsza ich wchłanianie dlatego podawać 1h przed posiłkiem lub 2h po, nie podawać z przetworami mlecznymi.

Dawkowanie

• 0,25-0,5g co 6h p.o

• 0,1-0,2 g co 6h i.m.

• 0,5g co 12h i.v.

• Maść oczna 1%, oksytetracyklina+hydrokortyzon->ropne choroby skóry

Modyfikowane:

• rolitetracyklina- po pozajelitowym podaniu szybko duże stężenie w krwi i tkankach

• Meta cyklina-dobrze się wchłania z pp, zmodyfikowana oksytetracyklina

• Doksycyklina- dobrze się wchłania z pp, mniej nefrotox, pokarm nie wpływa na jej przyjmowanie, niektóre bakterie oporne na tetracykliny są na nią wrażliwe, ma przedłużone działanie, p.o. 1 dnia->200mg potem 100mg co 12-24h, posocznica- i.v. 100 mg co 12h, po 48-72h można przejść na p.o.

• Minocyklina- aktywna wobec Neisseria meningitidis

B)ANTYBIOTYKI PEPTYDOWE

Peptydy cykliczne, gliko-, lipo- , depsypeptydy (streptograminy)

Streptograminy: pristinamycyna, wirginiamycyna, chinuprystyna

• Aktywne wobec erytromycyno- i metycylinoopornych S. aureus, Listeria monocytogenes, Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Neisseria gonorrheae

• Mieszanina chinuprystyny/dalfopristyny- szpitalne zakażenia płuc, zakażenia skóry i tk. Miękkich, ciężkie zakażenia Enterococcus faecium opornym na wankomycynę.

Działania niepożądane:

• miejscowe-zapalenie żył,

• obrzęk,

• odczyn w ms wstrzyknięcia,

• zakrzepowe zapalenie żył.

• Ogólne-bóle stawów, mm, nudności, wymioty, wysypka.

Peptydy cykliczne: polimyksyny B i E(kolastyna)

• bakteriobójcze, uszkadzają bł. Cytoplazmatyczną bakterii,

• działanie głownie na G(-),

• nie wchłaniają się z pp, p.o.-działanie miejscowe, i.m.

• szybko się wchłaniają,

• wydalanie głownie przez nerki,

• podawane w zakażeniach pp E. Coli, Salmonella i Shigella, pozajelitowo- ciężkie zakażenia ukł. Moczowego-Pseudomonas,

• nefrotox, neurotox

Bacytracyna-

• na G(+)! ,

• hamuje biosyntezę ściany, miejscowo w zakażeniach skóry paciorkowcami i gronkowcami, w rzekomo błoniastym zapaleniu jelit

Gramicydyna-

• znaczna tox,

• stosowanie tylko ms,

• G(+),

• miejscowo ma niewiele efektów ubocznych

Glikopeptydowe:

• hamuja syntezę ściany,

• głównie na G(+), Clostridium difficile

WANKOMYCYNA

• nie wchłania się z pp,

• po podaniu pozajelitowym, duże stężenie w bł. Surowiczych,

• nie przenika do oun,

• wydala się głównie z moczem,

• nie podaje się i.m.(martwica, bolesne),

wskazanie:

• ciężkie zakażenia gronkowcowe,paciorkowce oporne na β-laktamy lub uczulenie,

• synergizm z amino glikozydami

Dawkowanie:

• p.o. 125-500mg co 6h w rzekomobłoniastym,

• i.v. w ogólnych 500mg co 6h.

nipożądane:

• ototox,nefrotox,

• nudności,

• wymioty,alergie,

• zespół „czerwonego karku”( uwalnianie histaminy)

• nie stosować przy uszk. Nerek i słuchu, ciąży, u starych ostrożnie

TEIKOPLANINA-taka jak wankomycyna ale mniej nefrotox, może być i.m.

C)INNE

KWAS FUSIDOWY- bakteriostatyk na G(+)->gronkowce oporne na penicyliny, =|biosyntezę białek, dobrze przenika do tkanek, nie przenika do oun, wydalany z żółcią, obj. niepożądane ze str. pp.

CHLORAMFENIKOL-

• stary,

• bakteriostatyk,

• G(+)(-) i riketsje, głównie na Salmonella typhi i paratyphi,

• hamuje biosyntezę białek i lipidów,

• łatwo wchłania się z pp,

• wydalany z moczem w większości jako nieczynne glukuroniany, mało z żółcią,

• rzadko stosowany bo tox na ukł. Krwiotwórczy.

Wskazania:

• dur brzuszny, plamisty, paradury,

• zomr od H.influenzae,

• zakażenia oddechowego przez Klebsiella (ale inne mniej tox też skuteczne).

p/wskazania:

• choroby wątroby,

• ciąża,

• uszkodzenie ukł. Krwiotwórczego,

• u noworodków może być zespół szary po podaniu->sinica, duszność, zapaść.

Niepożądane:

• niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza, trombocytopenia-> co 3-4 dni kontrolne badanie krwi,

• nudnośći, wymioty, biegunki,

• zapalenie jamy ustnej,

• alergie skórne.

Interakcje:

• penicyliny i cefalosporyny, makrolidy,

• potęguje działane hipoglikemiczne pochodnych sulfonylomocznika,

• niekorzystnie wpływa na tolerancję alkoholu.

Dawki:

• 500 mg p.o. co 6h, i.m., i.v. 1g co 6-12h

MUPIROCYNA-działanie miejscowe, =|syntezę białka bakteryjnego, działą ms na gronkowce, paciorkowce, Clostridium, Haemophilus, Neisseria, Klebsiella, Proteus, E.Coli.

NIE DZIAŁA: Pseudomonas, Bacteroides i enterokoki.

Zastosowanie: czyraczność, zakażony wyprysk, liszajec, oparzenia

Lek z wyboru u nosicieli S. aureus wśród personelu medycznego!

Niepożądane:ból, wysypka, zaczerwienienie, suchość skóry

NOWE ANTYBIOTYKI:

LINEZOLID-na wewszpitalne zap. Płuc, zakażenia skóry, tk. Łącznej, posocznicy, MRSA, VRE(wankomycyno oporne szczepy Enterococcus faecium)

Działanie: G(+)-gronka, paciorki,pneuo i enterokoki

Łączą się z 50S

Dobra biodostępnośc-nie trzeba przechodzić z i.v. na p.o.

Niepożądane:bóle głowy, nudności, wymioty, biegunka.

TELITROMYCYNA- raz dziennie 0,8g

Wskazanie:zap.płuc u dorosłych, może też w ciężkich zap. oskrzeli, zatok, gardła, migdałków

Niepożądane:j.w.

---