WYKŁAD 3

Czynniki warunkujące toksyczność ksenobiotyków

Mechanizmy działania trucizn

Substancja toksyczna → ORGANIZM

Skutki odlegle działania toksycznego - procesy patologiczne rozwijające się w organizmie po dłuższym lub krótszym okresie utajenia, po jednorazowym lub wielokrotnym narażeniu na czynnik toksyczny

Czynniki warunkujące wystąpienie efektu działania substancji toksycznej

(substancja toksyczna > organizm człowieka):

- wynikniecie i wchłonięcie substancji

- osiągnięcie stężenia przekraczającego siły obronne organizmu

- interakcja z komórkami narządu lub tkanki docelowej

- upośledzenie funkcji, zniszczenie narządu lub ustroju

Czynniki wpływające na reakcje organizmu na substancję toksyczną:

1. Źródło ekspozycji -

rozmieszczenie:

- powietrze

- woda

- gleba

- żywność

2. Substancja chemiczna:

- właściwości fizykochemiczne

3. Ekspozycja:

• droga wchłaniania:

- ukł.. oddechowy

- doustna

- skórna

- pozajelitowa

• wielkość ekspozycji:

- stężenie

- dawka

- szybkość wchłaniania

- jedna substancja toksyczna lub mieszanina

4. Organizm:

- wiek

- rasa

- płeć

- wrażliwość

- stan zdrowia

5. Odpowiedz:

- natychmiastowa

- opóźniona

Czynniki warunkujące toksyczność:

1. Budowa chemiczna i właściwości fizykochemiczne substancji

2. Środowiskowe:

- natury fizycznej

- natury chemicznej

3. Czynniki biologiczne uzależnione od czynników ustrojowych:

- fizjologiczne

- genetyczne

- posób odżywiania

Właściwości fizykochemiczne substancji toksycznej:

- rozpuszczalność

- temperatura wrzenia

- lotność

- wielkość cząstek

- cechy organoleptyczne

- dysocjacja

- budowa chemiczna

• Rozpuszczalność:

Wchłanianie substancji i jej dystrybucja w organizmie zależą od współczynników podziału:

- olej : powietrze - wysoki współczynnik = dobre wchłanianie substancji z powietrza przez skore

- woda : powietrze - wysoki współczynnik = dobre wchłanianie substancji z powietrza przez drogi oddechowe

- olej : woda - wysoki współczynnik = dobre wchłanianie substancji naniesionej na skore

Sole baru: chlorek i węglan baru - rozpuszczalne - toksyczne

siarczan baru - nierozpuszczalny - nietoksyczny

Sole rtęci: sublimat (HgCl₂) - dobrze rozpuszczalny w wodzie, jest znacznie bardziej toksyczny od słabo

rozpuszczalnego kalomelu (Hg₂Cl₂)

Zdolność substancji do dysocjacji pH środowiska - tylko niezdysocjowane postacie trucizn mogą rozpuszczać się w lipidach błon komórkowych , przenikać do tkanek i wywierać działanie:

a) pH soku żołądkowego wpływa na wchłanianie słabych kwasów i zasad oraz efekty toksycznego działania niektórych substancji

b) w żołądku (pH=1) dobrze wchłaniają się bardzo słabe kwasy (np. kwas salicylowy, kwas benzoesowy)

c) w jelitach (pH=5,3) dobrze wchłaniają się lipofilne nieelektrolity i niezjonizowane formy słabych

zasad (np. chinina, anilina)

d) zmiana pH odgrywa ważną role przy wchłanianiu i wydalaniu trucizn i ich metabolitów:

- zmiana kwasowości soku żołądkowego (środki neutralizujące, mleko) wpływa na wchłanianie słabych

kwasów i zasad

- alkalizacja moczu - wzrost wydalania kwasów

• zakwaszenie moczu - wzrost wydalania zasad

• Temperatura wrzenia i parowania

Wysoka lotność i niska temperatura wrzenia:

a) przyspiesza zatrucia, zwłaszcza przy narażeniu zawodowym w przemyśle:

- wzrost narażenia - zwiększone stężenie w powietrzu

- ułatwione wchłanianie (drogi oddechowe, skora)

- benzen i jego homologi (wyższa lotność benzenu)

b) pary substancji bardziej szkodliwe niż zw. macierzysty (Hg)

• Wielkość cząsteczek

Stopień rozdrobnienia (wielkość cząstek) ma wpływ na szybkość rozwoju zatrucia, zwłaszcza w przypadku zw. trudno rozpuszczalnych:

• aerozole (mgły i dymy)

• pyły

np. tlenek cynku (0.1 - 0.3 μm w aerozolu) > gorączka odlewników

Wchłanianie cząstek pyłów:

- średnica > 5 μm - osadzają się głównie w jamie nosowo-gardłowej i krtani

- średnica 1-5 μm - osadzają się głównie w tchawicy i oskrzelach

- średnica < 1 μm - docierają do pęcherzyków płucnych

• Cechy organoleptyczne

Niektóre cechy substancji mogą działać ostrzegawczo

a) zapach:

- cyjanowodór (zapach gorzkich migdałów)

- siarkowodór (zapach nieświeżych jaj)

b) działanie drażniące:

- tlenki siarki, tlenek azotu, O3, Cl2, HF, HCl, HBr

- gazy drażniące - mogą porażać zakończenia nerwów węchowych (zanik wrażliwości a zapach)

c) smak

d) charakterystyczne barwa

Narkotyki wykorzystywane w celach przestępczych:

- kwas gamma-hydroksymaslowy (GHB) i jego lakton - GBL

- leki z grupy benzodiazepin - flunitrazepam i klonazepam

związki bezbarwne , na ogół dobrze rozpuszczalne w wodzie, nie maja zapachu ani wyraźnego smaku - mogą być łatwo podane w napojach i drinkach

• Budowa chemiczna związku

Wpływ podstawników na toksyczność substancji:

• Podstawniki zmniejszające lub całkowicie znoszące toksyczność:

- acetylowa / -COOCH₃/

- karboksylowa / -COOH/

- diazowa / -N=N-/

- sulfonowa / -SO₃H/

- tiolowa / -SH /

- metoksylowa / -OCH₃/

- etoksylowa / -OC₂H₅O/

Na skutek:

- zwiększenia rozpuszczalności > szybsze wydalanie

- ułatwienie biotransformacji

kwas benzoesowy < benzen

• Podstawniki zwiększające toksyczność:

- nitrowa / -NO₂/

- nitrozowa / -NO/

- aminowa / -NH₂/

- cyjanowa /- CN, nitrylowa/

- niektóre pierwiastki: fluor, chlor, jod, brom, arsen

Grupy: -NO₂, -NO, -NH₂ - są silnie toksyczne, nadają związkom działanie MetHb-twórcze.

Toksyczność związków z ugr. -CN - zależy od stopnia jej uwalniania w procesach MetHb-twórczych:

- amigdalina > aldehyd benzoesowy + cyjanowodór (toksyczny)

- kw. cyjanoocotwy (mało toksyczny)

- wit. B12 - cyjanokobalamina

Fluorowce zwiększają toksyczność związków

- kw. octowy < kw. trichlorooctowy

• Podstawniki zwiększające lub zmniejszające toksyczność:

- hydroksylowa /-OH/

- metylowa /- CH₃/

• Grupa OH:

- osłabia działanie narkotyczne związków alifatycznych:

1-propanol > 1,2-propanodiol > 1,2,3-propanotior (gliceryna)

działanie słabe działanie brak działania narkotycznego

narkotyczne narkotyczne

- nasila działanie toksyczne zw. aromatycznych

benzen < fenol

działanie narkotyczne działanie narkotyczne

silne działanie drażniące

denaturacja białek

- wzrost toksyczności węglowodorów aromatycznych ze wzrostem liczby grup CH₃:

benzen < toluen < ksylen

Wpływ wiązania nienasyconego na toksyczność substancji

• wiązanie nienasycone:

- wzrost reaktywności

- działanie utleniające np. grup -SH

- wzrost hydrofilności

- działanie narkotyczne

etan < etylen < acetylen - działanie narkotyczne

cykloheksan < benzen

Wpływ izomerii konstytucyjnej (położenia) na toksyczność substancji:

• związki alifatyczne o łańcuchu nierozgałęzionym wykazują silniejsze działanie narkotyczne niż ich izomery

alkohol n-butylowy > alkohol izobutylowy

• rozbudowa łańcuchów bocznych - wzrost toksyczności

• wzrost toksyczności zw. alifatycznych ze wzrostem długości łańcucha węglowego (wzrost działania narkotycznego)

Związki aromatyczne

R R

R` R R`

R`

Wzrost toksyczności

Wpływ stereoizomerii na toksyczność substancji:

• izomeria optyczna (enancjomery): L, D

L-nikotyna 40x > D-nikotyna

L-adrenalina 15x > D-adrenalina

Izomery lewoskrętne (L) są bardziej toksyczne niż prawoskrętne (D).

• distereoizomeria (cis-trans)

Kwas 1,2-etylenodikarboksylowy

Kwas fumarowy (trans) < kw. maleinowy (cis)

Wpływ właściwości fizykochemicznych na toksyczność substancji:

• toksyczność fluorowców maleje wraz ze wzrostem masy atomowej:

fluor > chlor > jod > brom

• toksyczność berylowców (metale ziem alkalicznych) wzrasta wraz ze wzrostem masy atomowej

bar > stront > wapń

• toksyczność pierwiastków może zależeć od stopnia utlenienia

arsen(III) > arsen (V)

Czas i sposób przechowywania substancji:

- właściwości substancji chemicznej (zwłaszcza zw. org.) mogą ulegać zmianie podczas przechowywania (w przypadku mieszanin wieloskładnikowych mogą tworzyć się nowe bardziej toksyczne związki)

- szczególnie wrażliwe na rozkład pod wpływem wilgoci i temp. są substancje pochodzenia roślinnego i

zwierzęcego

- rozkład leków → zmniejszenie działania leczniczego, powstanie produktów mogących działać

toksycznie

- właściwości toksyczne substancji mogą ulec osłabieniu

NaCN (lub KCN) > ---wilgoć, CO2--- > HCN + Na2CO3 (lub K2CO3)

Czynniki biologiczne, endogenne ustroju - wpływają na toksyczność głownie poprzez zmiany w

metabolizmie trucizn

Czynniki fizjologiczne:

- wiek

- płeć

- kondycja organizmu

- stan zdrowia - choroby

Czynniki fizjologiczne (wiek):

1. Dzieci - większa wrażliwość niż u dorosłych:

- niedojrzałość mechanizmów odtruwających (brak wielu enzymów mikrosomalnych lub ich mała aktywność u noworodków)

- wolniejsza eliminacja

- zmniejszone wiązanie z białkami

- większa wrażliwość receptorów

2. Ludzie starsi - większa wrażliwość niż u dorosłych

- zmieniony metabolizm (niedobór enzymów mikrosomalnych m.in. cyt. P-450) i wolniejsze wydalanie z organizmu

- obniżona czynność hormonalna

- zaburzenia krążenia krwi - niedotlenienie

- zmniejszona ilość wody w org. - wzrost stężenia substancji toksycznej i jej metabolitów we krwi

- zmniejszona ilość tk. tłuszczowej

Wiek wpływa na wchłanianie substancji droga pokarmowa (flora bakteryjna), oddechowa (zmniejszenie objętości oddechowej płuc) i przez skore oraz jej biotransformacje i wydalanie

Czynniki fizjologiczne (pleć):

• szybkość metabolizmu substancji toksycznych zależy od płci

• większa wrażliwość kobiet:

- mniejsza masa ciała

- odmienna budowa somatyczna

- odmienny stan hormony (wpływ hormonów płciowych na aktywność enzymów mikrosomalnych)

• ciąża:

- wzrost stężenia progesteronu i pregnandiolu

- zmniejsza się aktywność wielu enzymów (m.in. oksydazy aminowa)

- zwolnienie procesów sprzęgania z kw. glukuronowym

Wpływ wieku i płci na działanie substancji toksycznych - przykłady:

• Ołów

- mózg noworodków jest szczególnie wrażliwy - słabo rozwinięta bariera krew-mozg

- wzrost wrażliwości z wiekiem - zmniejszone odkładanie Pb w kościach i jego resorpcja

• Rtęć

- większe wchłanianie z przewodu pokarmowego u dzieci

- u mężczyzn wchłanianie zachodzi łatwiej niż u kobiet

• Azotany(III) i Azotyny(IV):

- niemowlęta i małe dzieci za bardziej podatne na zatrucia

• Benzen:

- niedokrwistość, białaczka - zwiększona wrażliwość młodych dziewcząt i kobiet

Czynniki fizjologiczne (stan zdrowia) - wpływa na metabolizm (wchłanianie, biotransformacje i wydalanie) i efekty działania substancji

Choroby:

1. Wątroby:

- zaburzona biotransformacja (detoksykacja - spadek stężenia cyt. P-450 i innych enzymów

mikrosomalnych)

- żółtaczka mechaniczna

- zapalenie lub marskość wątroby - spadek sprzęgania z kw. glukuronowym i siarkowym

2. Nerek - główny narząd wydalający

3. Serca:

- hemodynamika krwi

- niedokrwienie i niedotlenienie narządów (wątroba - biotransformacja, nerki - eliminacja)

- zaburzony transport i eliminacja substancji i ich metabolitów

4. Przewodu pokarmowego

- biegunki (spadek wchłanianie); silne zmiany błony śluzowej jelit i zaparcia (wzrost wchłaniania)

5. Dróg oddechowych - ułatwione wchłanianie

6. Skóry - ułatwione wchłanianie

7. Tarczycy i nadnerczy - tyroksyna i kortyzon - wpływ na aktywność enzymów mikrosomalnych

Czynniki genetyczne:

- niedobory enzymatyczne:

• niedobór lub brak N-acetylotransferazy - zaburzona acetylacja izoniazydu

• zmniejszona aktywność transferazy glukuronowej (salicylany, fenole, alkohole, kw. karboksylowe)

- niedobór białek wywołany nieprawidłową ich synteza lub budowa:

• niedobór ceruloplazminy

• niedobór alfa1-antytrypsyny

• anemia sierpowata lub talasemia

Sposób odżywiania:

- racjonalny sposób odżywiania - zdrowie i większa odporność (tolerancja) na działanie substancji toksycznych)

- niedożywienie, nieodpowiednia dieta - wzrost działania substancji, cięższy przebieg zatruć

- złe odżywianie - zaburzenia licznych reakcji biochemicznych w organizmie, tym zaburzenie mechanizmów obronnych, w tym procesów detoksykacji

- głodzenie - uruchomienie depozytów tkankowych (np. substancji lipofilnych (DDT, CCl4) z tkanki tłuszczowej)

- niedobór wody w organizmie - względne wysuszenie komórek i tkanek - wzrost zawartości niektórych układów enzymatycznych, wzrost stęż. substancji wokół receptorów

- przewodnienie - wzrost rozpuszczalności i dostępności wielu ksenobiotykow, a także przyspieszone ich wydalanie z moczem

- ilość i skład treści pokarmowej (lipidy, alkohol, kawa, herbata, ostre przyprawy)

Czynniki środowiskowe:

a) natury fizycznej:

- ciśnienie atmosferyczne

- hałas

- światło

- pole elektromagnetyczne

- temp. otoczenia i wilgotność

- promieniowanie jonizujące

b) natury chemicznej

- związki toksyczne występujące w powietrzu, wodzie i żywności:

- metale

- azotany, azotyny

- tlenki azotu

- SO2

- WWA

- nikotyna

Działanie toksyczne:

- miejscowe

- układowe

Działanie miejscowe - efekt ograniczony do miejsca kontaktu substancji z tkanka:

- działanie substancji żrących na skore i przewód pokarmowy

- działanie gazów drażniących na błony śluzowe (oczy, drogi oddechowe)

Działanie układowe - skutki ujawniają się po wchłonięciu substancji do krwiobiegu i dotarciu do tkanki docelowej

- działanie ogólnoustrojowe

- działanie wybiorcze - uszkodzenie jednego lub kilku narządów (tkanek) - tzw. narządy krytyczne

Mechanizm działania toksycznego:

a) receptorowe: agonista, antagonista, cichy receptor

b) pozareceptorowe (fizykochemiczne)

c) specjalne: stres oksydatycyjny, zaburzenie homeostazy wapnia(zniszczenie komórki, utrata funkcji narządów)

- Muskaryna, nikotyna - agonisci receptora cholinergicznego

- Tubokuraryna - antagonista nikotynowego receptora cholinergicznego

Cichy receptor (miejsce strat):

- zapasowa tkanka tłuszczowa - insektycydy polichlorowane

- białka krwi - chrom

- tkanka kostna - Ołów

Mechanizm receptorowy - przykłady:

Za receptory uważa się:

• aktywne centra enzymów - esteraza acetylocholinowa - estry fosforoorganiczne

• białka regulatorowe zewnętrznych powierzchni błon komórkowych - toksyczne działanie DDT i syntetycznych piretroidow

• jądrowe kw. nukleinowe (DNA i RNA) - WWA, związki alkilujące

Mechanizm pozareceptorowy działania trucizn:

• ksenobiotyki o malej reaktywności chemicznej

• działanie zależy od właściwości fizykochemicznych:

• rozpuszczalność,

• współczynnik podziału woda/lipidy,

• aktywność powierzchniowa,

• właściwości elektrochemiczne,

• jonizacja cząsteczki

Działanie pozareceptorowe:

- naruszenie stabilności i funkcji błon komórkowych oraz błon organelli komórkowych

- wpływ na procesy energetyczne komórki

- działanie ogólnoustrojowe (depresyjne wynikające z dużej lipofilnosci)

Pozareceptorowe działanie trucizn - przykłady:

- lotne rozpuszczalniki organiczne (halotan , eter etylowy, chloroform, benzen, TRI) - zmiana płynności błon kom. > zmniejszenie przepuszczalności błon > zahamowanie metabolizmu i czynności fizjolog > działanie depresyjne na OUN

- CCl4 - naruszenie ciągłości błon lizosomalnych > uwalnianie enzymów > samostrawienie błon kom. sąsiadujących > zniszczenie narządu

- związki cynoorganiczne - spadek transportu Na+ przez błony aksonów neuronalnych > paraliż mięsni

- detergenty i saponiny - zmiana napięcia powierzchniowego błon > zmiana transportu błonowego

- związki methomoglobinotworcze (azotany, anilina) - utlenienie Fe2+ w hemie > spadek dowozu tlenu do tkanek

- cyjanki, azydki, siarkowodór - spadek oksydazy cytochromowej > zaburzenie wykorzystania tlenu w komórkach

- nitrofenole - rozprzestrzenienie fosforylacji oksydacyjnej > zaburzenie równowagi energetycznej komórki

- fluorooctany, luizyt - przerwanie utleniania kw. karboksylowych w cyku Krebsa > blok metaboliczny > ograniczenie funkcji, a nawet śmierć organizmu

Mechanizmy specjalne działania toksycznego - zniszczenie komórki, utrata funkcji narządów.

Stres oksydacyjny: /wolne rodniki (O₂-, OH- , nadtlenoalkilorodniki/:

- Cd,Pb

- CCl₄

- herbicydy bispirydylowe

- składniki smogu

- składniki dymu tytoniowego

- barwniki azowe

- disiarczki aromatyczne

Wolne rodniki > struktury lipidowe (kom.) > peroksydacja lipidów> uszkodzenie błon komórkowych

Białka (strukturalne i czynnościowe) kwasy nukleinowe > rozerwanie mostków wodorowych > ubytki w łańcuchach DNA i RNA > zaburzenie replikacji DNA > zaburzenia genotoksyczne, mutagenne, rakotwórcze

Mechanizmy specjalne działania toksycznego - zaburzenie homeostazy Ca2+ w komórce:

- dioksyny

- węglowodory chlorowane

- nitrofenole

- chinony

- nadtlenki

- aldehydy

- jony metali (Cd²⁺)

Działają na kom. > wzrost (Ca²⁺) > wzrost aktywności fosfolipaz i proteaz pozalizosomalnych, aktywacja endonukleaz > skutki cytotoksyczne, zniszczenie komórki

Działanie mutagenne:

Mutageny > materiał genetyczny (replikacja, naprawa, rekombinacja DNA > mutacje > zaburzenia patomorfologiczne i czynnościowe organizmu

Mutageny:

• kwas azotowy,

• hydroksyloamina,

• barwniki akrydynowe,

• ditiokarbamininy,

• aminofenazon,

• kolchicyna,

• zw. alkilujące (iperyt azotowy),

• analogi zasad w kw. nukleinowych (5-bromouracyl)

Mutacje:

- genowe( punktowe)

-chromosomowe

- genomowe

Mutacje:

- somatyczne( dotyczą pojedynczych osób)

- komórek płciowych( przenoszone na potomstwo)

Zaburzenia patomorfologiczne i czynnościowe organizmu

-nowotwory

- zaburzenia immunologiczne

- zaburzenia hematologiczne

Działanie rakotwórcze (karcynogenne):

Kancerogeneza - proces indukcji chemicznej rozwoju nowotworu.

Kancerogen - związki o udowodnionym lub potencjalnym działaniu rakotwórczym.

Prokancerogeny - wymaga wstępnej aktywacji metabolicznej, działa pośrednio poprzez metabolity (biokancerogeny) np. nitrozoaminy - jon alkilokarboniowy; Cr6+, Cr3+

Kokancerogen - nie inicjuje nowotworu, a zwiększa działanie związków rakotwórczych (alkohol etylowy u palaczy tytoniu)

Promotor - niegenotoksyczny czynnik nasilający transformacje nowotworowa (np. poprzez pobudzenie proliferacji komórek, w których proces kancerogenezy został zapoczątkowany np. estry forbolu, węglowodory chlorowane)

Kancerogeny chemiczne

• genotoksyczne- uszkadzają DNA komórki

- bezpośrednie- związki alkilujące, etylenoimina, iperyt azotowy

- pośrednie- chlorek winylu, benzo[a]piren, nitrozoamny-2-naftyloamina, dimetylonitrozoamina, aflatoksynaB1

- nieorganiczne-Cd,Cr,As,Ni,Be

• epigenetyczne-nie uszkadzają DNA komórki

- promotory- pestycydy chlorowane, sacharyna, estry forbolu,fenol, kwasy żółciowe

- związki cytotoksyczne- kwas nitrylotrioctowy

- modyfikatory działania hormonów- estrogeny

- związki immunosupresyjne- analogi puryny, tworzywa sztuczne

• kokarcynogeny- alkohol etylowy, estry forbolu, SO2

Kancerogen chemiczny

Genotoksyczny Epigenetyczny

Bezpośredni prokancerogen stymulacja proliferacji komórek

kancerogen zainicjowanych nowotworowo

aktywacja metaboliczna

interakcja z DNA

mutacje w protoonkogenach i genach supresorowych

błędna naprawa lub brak naprawy DNA

KOMÓRKA ZAINICJOWANA NOWOTWOROWO

• inicjacja - uszkodzenie DNA (mutacje)

• promocja - proliferacja; klonalny wzrost

• progresja nowotworu - destabilizacja genomu; zwiększona inwazyjność; odległe przerzuty

• inwazja - szybki rozwój guza; liczne przerzuty

Działanie teratogenne

Zaburzenia procesów reprodukcji i rozwoju - zaburzenia strukturalne i czynnościowe przed i po zapłodnieniu, w rozwoju embrionalnym i płodowym, aż do wczesnego okresu dojrzewania pourodzeniowego

• uszkodzenie komórek rozrodczych - bezpłodność, dziedziczne upośledzenie rozwoju płodów i potomstwa

• indukcja zaburzeń metabolicznych w organizmie matki - zmiana homeostazy wewnątrzmacicznej i odżywiania zarodka

• zaburzenia embriogenezy i organogenezy

• bezpośrednie działaniena płód - (przenikanie przez łożysko)

• wpływ na przebieg porodu, działanie poronne

• wczesny wpływ na rozwój potomstwa - w związku z laktacją (przenikanie do mleka)

• późne działanie na potomstwo (głównie związki kumulujące się w organizmie - materialnie i czynnościowo)

skutkiem wymienionych działań mogą być: upośledzenie lub śmierć komórek rozrodczych, śmierć zarodka lub płodu, nieprawidłowości rozwojowe - np. zaburzenia kostnienia, upośledzenie psychiczne i neurologiczne, zaburzenia enzymatyczne

Związki teratogenne

• działające cytotoksycznie: związki alkilujące, leki przeciwnowotworowe

• działające wybiórczo na różnicowanie tkanek - talidomid

• działające nieswoiście - chloramfenikol

• powodujące zaburzenia w organizmie matki i płodu - błękit trypanu, hydroksylomocznik

Inne czynniki o działaniu teratogennym:

• chinina

• kolchicyna

• karbaryl

• androgeny, estrogeny

• alkoholizm

• trucizny środowiskowe

- efekty odlegle:

- mutagenne

- rakotwórcze

- teratogenne

- zatrucie:

- ostre

- podostre

- przewlekle

brak efektu

W lipidach

W wodzie

długość łańcucha węglowego

grupy funkcyjne

rodzaje wiązań

izomeria

ortoo

para

meta

---