DNA MOCZANOWA

Dna moczanowa jest chorobą metaboliczną, w której występuje długo utrzymujące się zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi powyżej 416 μmol/1, tj. 7 mg% (hiperurykemia). W dnie moczanowej następuje odkładanie się kryształków moczanu sodu w chrząstkach (stawowych, małżowin usznych), nasadach kości, nerkach i in. Kryształy moczanów wywołują odczyny zapalne, doprowadzające do zwyrodnienia stawów oraz do uszkodzenia nerek na skutek kamicy moczanowej. Złogi moczanowe mogą uwidocznić się w postaci guzków dnawych (tophi). Odczyn zapalny powoduje aktywacje kinin, wytwarzanie produktów lipooksygenacji, tj. LTB₄, oraz miejscowe gromadzenie się granulocytów obojętnochłonnych. Granulocyty drogą fagocytozy pochłaniają kryształki moczanów, co powoduje tworzenie się toksycznych metabolitów tkankowych, a następnie lizę komórki z uwolnieniem enzymów proteolitycznych. Kryształki moczanów powodują również wytwarzanie interleukiny IL-1.

Ze względu na przyczynę wyróżnia się dnę pierwotną oraz dne wtórną. Dna pierwotna jest skutkiem nadmiernego endogennego wytwarzania kwasu moczowego lub upośledzenia jego wydalania. Dna wtórna to wynik choroby, w której dochodzi do zwiększonego wytwarzania kwasu moczowego (białaczka limfatyczna i szpikowa, łuszczyca, niedokrwistość hemolityczna i in.).

Leczenie dny polega na znoszeniu i zapobieganiu napadom, zwalczaniu hiperurykemii, zapobieganiu powikłaniom. W leczeniu dny stosuje się leki przerywające napady, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego i leki zwiększające jego wydalanie z moczem.

\

LEKI PRZERYWAJĄCE NAPAD DNY

Do przerywania napadów dny stosuje się:

1. kolchicynę,

2. silnie działające niesteroidowe leki przeciwzapalne (w przypadkach nietolerancji kolchicyny), np. fenylbutazon, indometacynę, naproksen

3. glikokortykosteroidy (wyjątkowo do leczenia ostrego napadu).
Kolchicyna jest alkaloidem nasion zimowitu jesiennego (Colchicum

autumnale). Jest to silna trucizna, hamująca podziały mitotyczne komórek w okresie metafazy.

Kolchicyna hamuje migrację leukocytów do miejsc występowania kryształków kwasu moczowego, co zapobiega rozszerzaniu się stanu zapalnego przez hamowanie uwalniania enzymów lizosomalnych z granulocytów otaczających złogi moczanowe. Hamuje także wytwarzanie kwasu mlekowego, kinin i leukotrienów w miejscach zapalnych. Zmniejsza ona tworzenie kwasu moczowego, zapobiega dalszemu odkładaniu się złogów moczanowych, ale nie zwiększa jego wydalania z organizmu.

Ponadto kolchicyna powoduje obniżenie temperatury ciała, zwolnienie rytmu oddychania, zwiększenie ciśnienia krwi oraz hamuje powstawanie osteoklastów. Hamuje procesy regeneracyjne i odpornościowe organizmu.

Kolchicyna może być stosowana zarówno w celu zapobiegania jak i łagodzenia ostrych napadów dny.

Z działań niepożądanych kolchicyna może powodować uszkodzenia błony śluzowej jelit i powstanie zespołu złego wchłaniania, neuropatię, miopatię, uszkodzenie nerek z krwiomoczem, Stany zapalne skóry, łysienie, uszkodzenia szpiku kostnego z agranulocytozą niedokrwistością aplastyczną lub trombocytopenią.Lek jest przeciwwskazany w ciąży, w schorzeniach wątroby i nerek, w stanach zapalnych układu pokarmowego i w chorobie wrzodowej.

Colchicinum

Colchicum-Dispert — drażetki 0,5 mg.

LEKI HAMUJĄCE WYTWARZANIE KWASU MOCZOWEGO

Allopurinol. Jest inhibitorem oksydazy ksantynowei. Zapobiega przekształcaniu ksantyny i hipoksantyny do kwasu moczowego oraz zwiększa ich zużycie do syntezy nukleotydów i kwasów nukleinowych przy udziale fosforybozylotransferazy hipoksantynowej (HGPRT-azy). Zmniejszenie wytwarzania kwasu moczowego powoduje zmniejszenie jego stężenia we krwi, tkankach i moczu, z jednoczesnym zwiększeniem stężenia ksantyny i hipoksantyny. Allopurinol hamuje odkładanie się moczanów w tkankach i drogach moczowych. Lek hamuje również syntezę puryn de nova.

Allopurinol jest stosowany w dnie moczanowej pierwotnej i wtórnej oraz Lescha i Nyhana (wrodzony brak hipoksyntanowej HGPRT-azy powodujący zwiększenie wytwarzania kwasu moczowego encefalopatię, niedorozwój umysłowy, choreoatetozę i wzmożone napięcie mięśni). Leku nie stosuje się do przerywania napadów dny, gdyż może pogarszać ich przebieg.

Do działań niepożądanych powodowanych przez lek należą: zmiany skórne, agranulocytoza, uszkodzenia wątroby, reakcje uczuleniowe, hipertermia polekowa. U osób z niedoboremHGPRT-azy allopurinol może powodować ksantynową kamicę nerkową spowodowaną zwiększonym wydalaniem do moczu ksantyny i hipoksantyny w wyniku hamowania aktywności enzymów mikrosomalnych wątroby. Allopurinol jest przeciwskazany w ciąży i u dzieci poniżej 3 lat.

Alliopurinolum

Allopurinol, Alloratio 100, Allupol, Apo-Allopurinol — tabletki 0,1 g. Milurit, Zyloric —tabletki 0,1 g, 0,3 g.

LEKI ZWIĘKSZAJĄCE WYDALANIE KWASU MOCZOWEGO Z

MOCZEM

Leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego stosuje się w celu zapobiegania napadom dny. Leki te zwiększają ryzyko wystąpienia kamicy dróg moczowych, przed czym zabezpiecza alkalizacja moczu (podanie wodorowęglanu sodu lub cytrynianu potasu) oraz zwiększona podaż płynów.

Leki te mogą powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe i odczyny uczuleniowe, niekiedy uszkodzenie układu krwiotwórczego. W przypadkach niewydolności nerek wymagane jest zmniejszenie dawki leku.

Probenecid. Hamuje wchłanianie zwrotne kwasu moczowego w kanalikach nerkowych i zwiększa jego wydalanie z moczem. Stosowany jest w dnie, przy upośledzonym wydalaniu kwasu moczowego z moczem — jeśli jest mniejsze niż 800 mg/24 h — oraz w hiperurykemii będącej wynikiem upośledzonego wydalania a nie zwiększonego wytwarzania kwasu moczowego. Nie jest stosowany podczas ataku dny, gdyż nie działa przeciwzapalnie i nie hamuje odczynów zapalnych w guzkach dnawych. W początkowym okresie stosowania może wystąpić nasilenie napadów, wówczas probenecid stosuje się łącznie z kolchicyna. Probenecid hamuje wydalanie kanalikowe leków o odczynie kwaśnym (np. penicylin, cefalosporyn, aciklowiru, salicylanów, ketoprofenu, indometacyny, klofibratu, nitrofurantoiny, sulfonamidów i in.). Zmniejsza również przenikanie leków i substancji endogennych przez barierę mózgową oraz hamuje wydzielanie leków z żółcią.

Benzbromaron. Hamuje wchłanianie zwrotne kwasu moczowego
w kanalikach bliższych i w ten sposób zwiększa jego wydalanie oraz
w niewielkim stopniu hamuje syntezę puryn przez hamowanie aktywności
transferazy purynorybozofosforanowej i syntetazy

fosforybozylopirofosforanowej. W wątrobie ulega przemianie do aktywnych metabolitów, tj. brombenzaronu i benzaronu.

Benzzbromaron wn Normurat - tabletki 0,1 g.

Sulfinpirazon. Zwiększa wydalanie kwasu moczowego przez hamowanie jego aktywnego wchłaniania w kanalikach bliższych, zmniejsza również stężenie kwasu moczowego we krwi i ułatwia resorpcję złogów kwasu moczowego w tkankach. Nie jest stosowany w dnie wtórnej spowodowanej nowotworami, cytostatykami lub radioterapią. Wykazuje słabe działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i antyagregacyjne (hamuje agregację płytek krwi i wydłuża ich czas przeżycia). Hamuje syntezę kinin i prostaglandyn rozszerzających naczynia, co powoduje niedokrwienie nerek. Może powodować nasilenie choroby wrzodowej.

Cytryniany (potasu, sodu). Alkalizują mocz do pH zbliżonego do 7, przez co kwas moczowy i jego sole nie wykazują zdolności do krystalizacji, co jest przyczyną ich zwiększonego wydalania z moczem. Cytryniany są stosowane w leczeniu kamicy i dny moczanowej. Przeciwwskazaniami do stosowania są choroba wrzodowa i uszkodzenia nerek.

Kalii citras, Natrii citras, Aciduin citricuin

Citrolyt — granulat do przygotowania roztworu doustnego (Kalii citras 46,4 g + Natrii citras 39,1 g +Acidum citricum 14,5 g)/100 g.

OSTEOPOROZA

Osteoporoza charakteryzuje się zmniejszeniem masy prawidłowej tkanki kostnej, zaburzeniem mikroarchitektury kości i w konsekwencji zwiększoną podatnością na złamania. Według WHO osteoporoza występuje gdy gęstość tkanki kostnej pacjenta ma wartość mniejszą co najmniej o 2,5 odchylenia standardowego od średniej wartości dla populacji młodych dorosłych (jeśli gęstość tkanki kostnej mieści się z w zakresie od 1 do 2,5 odchylenia standardowego poniżej średniej wartości dla populacji młodych dorosłych, mamy do czynienia z osteopenią). Krzywica występuje u osób w wieku rozwojowym i charakteryzuje się występowaniem zaburzeń mineralizacji, co doprowadza do zniekształceń w układzie kostnym. Osteomalacja powstaje na skutek zaburzeń mineralizacji osteoidu; następuje zwiększenie stosunku masy, organicznej do masy mineralnej w kości, hipostoza - za zmniejszonym rozwoju układu kostnego w okresie wzrostu. Osteoporoza charakteryzuje się zwiększeniem zawartości składników mineralnych kości w stosunku do składników organicznych.

Osteoporoza należy do najczęściej występujących zaburzeń metabolicznych kości. Przykładem osteoporozy polekowej jest szczególnie często występująca osteoporoza wywołana przez stosowanie glikokortykosteroidów. Stopień uszkodzenia kości przez glikokortykosteroidy .zależy od dawki i długości stosowania, wieku i płci chorego (bardziej podatne są dzieci i kobiety w okresie pomenopauzalnyrn) orazod rodzaju leczonego schorzenia. Uszkodzenie układu kostnego może wystąpić już po dwóch tygodniach stosowania glikokortykosteroidów. Nadmiar glikokortykosteoidów bardzo silnie zaburza procesy przebudowy kości; następuje zmniejszenie ilości i grubości beleczek kostnych oraz zmniejszenie grubości części korowej kości, .co usposabia do występowania złamań kości. U osób młodych następuje hamowanie wzrostu i dojrzewania układu kostnego.

Działanie glikokortykosteroidów uszkadzające kość polega na hamowaniu przez nie różnicowania i aktywności osteoblastów. Glikokortykosteroidy w małych dawkach pobudzają aktywność osteoklastów. Zwiększają wydzielanie PTH, co przyspiesza proces resorpcji kości. Hamują wytwarzanie androgenów i estrogenów, co może dodatkowo powodować nasilenie procesu resorpcji kości, oraz zmniejszają wchłanianie wapnia w przewodzie pokarmowym.

HORMONY I INNE CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOSPODARKĘ WAPNIOWO-FOSFORANOWĄ

Podstawowymi hormonami wpływającymi na gospodarkę wapniowo-fosforanową są parathormon i dwuhydroksycholekalcyferol [l,25(OH)₂D]. Mniejsze znaczenie mają kalcytonina i peptyd związany z parathormonem.

Ponadto prawidłowe funkcjonowanie homeostazy wapniowej jest zależne od hormonu wzrostu, hormonów tarczycy, glikokortykosteroidów, insuliny, prostagladyn oraz estrogenów i androgenów.

Parathormon

Parathormon (PTH) jest polipeptydem wytwarzanym w gruczołach przytarczycznych. Jego wydzielanie jest pobudza przez spadek stężenia wapnia zjonizowanego i spadek stężenia l,25(OH)₂D (aktywnej postaci witaminy D₃) we krwi (ujemne sprzężenia zwrotne). Głównymi narządami docelowymi dla PTH są:

1. nerki — PTH nasila wchłanianie zwrotne wapnia, hamuje wchłanianie zwrotne fosforanów i stymuluje syntezę l,25(OH)₂D,

2. kości — PTH działa w sposób złożony zależny między innymi od PTH we krwi, wysokie stężenia PTH w obecności l,25(OH)₂D działają osteolitycznie tzn. uwalniają wapń z kości natomiast w stanach niedoboru l,25(OH)₂D parathormon jest najsilniejszą substancją pobudzającą tworzenie kości,

3. przewód pokarmowy (pośrednio przez l,25(OH)₂D).

Efektami działania PTH są wzrost stężenia wapnia (hiperkalcemia) i spadek stężenia fosforu we krwi (hipofosfatemia).

Nadmiar PTH wywołuje wzrost wydalania wapnia z moczem, czyli hipeijalcurię (bo hiperkalcemia zwiększa filtrację i nerkową i wchłanianie zwrotne wapnia w kanalikach nerkowych nie może zrekompensować napływu dużych ilości wapnia do nerek). Hiperkalcuria jest przyczyną kamicy nerkowej, często występującej u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc.

Preparat dostępny w lecznictwie nie nadaje się do długotrwałego stosowania. Jest stosowany w próbach diagnostycznych do różnicowania prawdziwej i rzekomej niedoczynności gruczołów przytarczycznych (podanie jednorazowe). Zaobserwowano, że przerywane podawanie PTH w małych dawkach może paradoksalnie nasilać procesy kościotworzenia; prowadzone są badania kliniczne nad możliwością zastosowania fragmentu 1-34 parathormonu w leczeniu osteoporozy.

Po podaniu parahormonu mogą wystąpić objawy uczulenia, stany hiperkalcemii, niekiedy wstrząs.

KALCYTONINA

Kalcytonina jest hormonem peptydowym, składającym się z 32 aminokwasów, syntetyzowanym głównie w komórkach C tarczycy, a w niewielkich ilościach również w innych tkankach (w grasicy, płucach śliniance podszczękowej, jelicie).

Wydzielanie kalcytoniny jest regulowane głównie przez stężenie wapnia we krwi. Zwiększenie stężenia jonów wapniowych wzmaga uwalnianie, natomiast zmniejszenie — hamuje uwalnianie kalcytoniny. W komórkach C wykryto podobne receptory dla wapnia jak w komórkach gruczołów przytarczycznych.

Wydzielanie kalcytoniny zwiększa się po spożyciu posiłków zawierających dużo wapnia, a także jest zwiększane przez gastrynę, cholecystokinino-pankreozyminę, glukagon, sekretynę oraz przez pentagastrynę, etanol, sulpiryd, izoprenalinę, testosteron, ustne środki antykoncepcyjne, witaminę D₃ i opioidy. Wydzielanie kalcytoniny jest hamowane przez cimetydynę, nikotynę i somatostatynę.

Stężenie kalcytoniny w osoczu krwi u ludzi wynosi ok. 30—90 pg/ml. U osób zdrowych zawartość kalcytoniny w komórkach C tarczycy jest zmienna i wynosi 1 do 100 μg. W ciągu doby do krwi jest wydzielane ok. 50 do 250 μg kalcytoniny. Komórki C tarczycy nie mają możliwości gromadzenia dużych ilości kalcytoniny natomiast mogą uruchamiać syntezę tego hormonu w zależności od potrzeby organizmu. Okres połowicznej eliminacji z krwi kalcytoniny endogennej u ludzi wynosi ok. 10 min.

Receptory wiążące kalcytoninę stwierdzono w osteoklastach, ośrodkowym układzie nerwowym i w przysadce, w nerkach, komórkach Leydiga i limfocytach. Receptory dla kalcytoniny, tak jak dla parathormonu, należą do nowo odkrytej rodziny receptorów związanych z białkami G. Pobudzenie tych receptorów prowadzi do aktywacji cyklazy adenylanowej lub fosfolipazy C; rodzaj reakcji zależeć może od cyklu komórkowego.

Fizjologiczne znaczenie kalcytoniny u ludzi pozostaje przedmiotem badań. Większość wykazywanych

działań tego hormonu ujawnia się po stosowaniu dawek farmakologicznych. Przyjmuje się, że kalcytonina utrzymuje zasoby mineralne kości w stanach zwiększonego zapotrzebowania na wapń (np. w okresie wzrostu, ciąży, laktacji).

Kalcytonina zapobiega nadmiernemu wzrostowi stężenia wapnia we krwi i zatrzymuje wapń w układzie kostnym. Zmniejsza stężenie wapnia we krwi, głównie przez hamowanie resorpcji wapnia w kościach na skutek hamowania aktywności osteoklastów i hamowania przemiany preosteoklastów w osteoklasty. Ponadto kalcytonina może wpływać na zwiększenie gromadzenia wapnia w organellach komórkowych.

Kalcytonina zwiększa mineralizację chrząstek i przyspiesza mineralizację kości. Dotychczas nie stwierdzono bezpośredniego wpływu kalcytoniny na czynność osteoblastów.

W nerkach kalcytonina zmniejsza wchłanianie zwrotne wapnia i fosforanów oraz nasila diurezę. Pobudza 1 a-hydroksylazę witaminy 25-(OH)D₃. W przewodzie pokarmowym kalcytonina nasila wydzielanie kwasu solnego i pepsyny. Zwiększa wchłanianie wapnia przez nasilanie powstawania l,25-(OH)₂D₃.

Kalcytonina hamuje syntezę prostaglandyny E₂, tromboksanu A₂ i wykazuje działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe. Działa rozszerzająco na naczynia krwionośne i zmniejsza ich przepuszczalność.

W ośrodkowym układzie nerwowym kalcytonina prawdopodobnie spełnia funkcję neuromodulatora, pobudza wydzielanie (ß-endorfm, wykazuje działanie przeciwbólowe, przeciwdepresyjne i pobudza aktywność ruchową. Działanie przeciwbólowe kalcytoniny ma znaczenie praktyczne.

W lecznictwie stosowane są preparaty syntetyczne o ugrupowaniu aminokwasów takim, jak w kalcytoninie ludzkiej lub kalcytoninie łososiowej. Ze względu na wolniejszy metabolizm, kalcytonina łososiowa ma ok. 25-krotnie większą aktywność biologiczną od kalcytoniny ludzkiej.

Po długotrwałym stosowaniu kalcytoniny łososiowej mogą pojawić się przeciwciała, które osłabiają jej działanie, ponadto po długotrwałym stosowaniu może wystąpić zmniejszenie wrażliwości tkanek na działanie tego hormonu. Można temu zapobiegać przez stosowanie kalcytoniny okresowo.

Kalcytoninę stosuje się w stanach hiperkalcemii (np. związanej z chorobą nowotworową), w chorobie Pageta, w osteogenesis imperfecta, plamistym zaniku kości i w różnych postaciach osteoporozy.

Działania niepożądane. Stosowanie kalcytoniny może wywołać: nudności, wymioty, zaczerwienienie skóry, wysypkę, podwyższoną temperaturę ciała, drętwienie rąk, świąd skóry, reakcje uczuleniowe.

Przeciwwskazaniami dostosowania kalcytoniny są: ciąża i okres karmienia piersią.

WITAMINA D₃

Witamina D₃ jest steroidem powstającym w skórze pod wpływem promieni ultrafioletowych z 7-dehydrocholesterolu. W pewnej części jest także dostarczana z pokarmem.

W wątrobie następuje 25-hydroksylacja witaminy D, której produktem jest 25(OH)D₃. Powstały 25(OH)D₃ dostaje się do nerek, gdzie ulega dalszej hydroksylacji i efektem końcowym tego procesu jest powstanie aktywnego biologicznie metabolitu określanego jako l,25(OH)2D (aktywna witamina D₃). Przekształcenie 25(OH)D₃ do l,25(OH)₂D jest pobudzane przez PTH, a hamowane przez jony fosforanowe.

l,25(OH)2D działa na typowe dla steroidów receptory cytoplazmatyczne

oraz:

1. nasila wchłanianie wapnia w jelicie cienkim,

2. reguluje równowagę wapniowo-fosforanową na poziomie kości (działanie jest złożone i zależne od stężenia l,25(OH)₂D oraz stężenia wapnia i fosforu)

3. reguluje równowagę wapniowo-fosforanową na poziomie nerek.

Wskazaniami do podawania aktywnego metabolitu witaminy D i jej pochodnych są: krzywica u dzieci i osteomalacja (zaburzenie mineralizacji nowozsyntetyzowanej kości) dorosłych oraz niedoczynność przytarczyc i osteoporoza.

Suplementacja witaminy D₃ powinna wynosić około 600-800 j.m., a u ludzi starszych 800-1200 j.m. na dobę. Zawsze należy podawać witaminę D₃ łącznie z preparatami wapnia!

W leczeniu osteomalacji i niedoczynności przytarczyc stosuje się ją w dawkach indywidualizowanych 15 000-200 000 j.m. na dobę. Aktywny metabolit witaminy D₃, czyli l,25(OH)₂D stosowany jest u pacjentów z niewydolnością nerek. Leczenie witaminą i jej aktywnymi metabolitami wymaga stosowania monitorowania stężenia wapnia, fosforanów i fosfatazy alkalicznej we krwi. Przedawkowanie witaminy D₃ grozi tzw. zespołem hiperkalcemicznym.

Należy pamiętać, że efekt terapeutyczny witaminy D₃ pojawia się dopiero po 3-4 tygodniach leczenia i utrzymuje się równie długo, a to znacznie utrudnia korektę stosowanej dawki. Aktywne metabolity witaminy D₃ (Alphacalcidolum, Rocaltrol) mają znacznie krótszy czas działania i są pod tym względem bezpieczniejsze. Preparaty i dawkowanie:

Witamina D₃ = Cholekalcyferol (Vitaminum D₃) - kaps. 750j.m., 300 000 j.m., flakon 10 ml (1 ml -15000 j.m.); (Vigantol) - flakon lOml (1 ml = 20000 j.m.); profilaktycznie: 600-1200 j.m. na dobę zależnie od wieku (u ludzi po 70. roku życia dawki nieco wyższe), leczniczo dawki indywidualizowane: w niedoborze witaminy D₃ 1500-5000 j.m. na dobę, w chorobach przewodu pokarmowego i niedoczynności przytarczyc 15 000-200 000 j.m. na dobę Witamina D₂ = Ergokalcyferol (Vitamin D) — kaps. 10000 j.m., 300 000 j.m. (forte); 1,25(0H)₂D = Dwuhydroksycholekalcyferol (Rocaltrol) - kaps. 0,25 i 0,5 (ig; leczniczo 0,5-2 ug na dobę la(OH) D₃ (Alphacalcidolum) — kaps. 0,25 i lug; leczniczo 0,5-4 ug na dobę

Fosforan wapnia (Ostram) — proszek do przygotowania zawiesiny w torebkach po 600 - 1200 mg; 600 - 1200 mg na dobę; można podawać również inne preparaty wapnia.

WPŁYW ESTROGENÓW NA PROCESY METABOLICZNE W

UKŁADZIE KOSTNYM

W okresie pomenopauzalnym w wyniku zaniku hormonalnej funkcji jajników, zmniejsza się oddziaływanie estrogenów na układ kostny i może rozwinąć się osteoporoza pomenopauzalna.

Głównym estrogenem regulującym proces przebudowy kości jest 17ß-estradiol, wytwarzany w pęcherzykach jajnika.

17ß -Estradiol przyspiesza proces przekształcania mezenchymalnych komórek zrębu siateczki w osteoblasty. 17ß -Estradiol wpływa także na osteoblasty bezpośrednio i pośrednio oddziałując na wytwarzanie czynników wzrostowych i cytokin. Zwiększa wytwarzanie kolagenu typu I.

17ß -Estradiol pośrednio hamuje aktywność resorpcyjną osteoklastów poprzez stymulowanie osteoblastów do wytwarzania cytokin, które na drodze parakrynnej działają na osteoklasty. Estrogeny hamują również pobudzanie osteoklastów przez parathormon.

17ß -Estradiol zwiększa wydzielanie kalcytoniny (jednak u kobiet stężenie kalcytoniny we krwi jest mniejsze niż u mężczyzn).

W zależności od charakteru zmian procesu przebudowy kości w osteoporozie pomenopauzalnej, można wyróżnić:

1. typ osteoporozy o zwiększonej aktywności osteoklastycznej z równoczesnym zmniejszeniem odbudowy kości przez osteoblasty,

2. typ osteoporozy o zmniejszonej aktywności osteoblastów bez zwiększonej aktywności osteoklastów, tzw. typ osteoporozy nieaktywnej,

3. typ osteoporozy, w której występuje zmniejszenie liczby miejsc przebudowy kości ze zmniejszoną aktywnością osteoblastyczną.

We wszystkich typach osteoporozy pomenopauzalnej występuje zmniejszenie aktywności osteoblastów, dlatego leki zmniejszające aktywność resorpcyjną osteoklastów mogą być przydatne tylko w postaciach osteoporozy z nasiloną aktywnością resorpcyjną.

W celu zwiększenia aktywności osteoblastów w osteoporozie pomenopauzalnej stosuje się substytucyjne leczenie hormonalne preparatami 17ß -estradiolu. Zażywanie ich może tylko zapobiegać dalszemu rozwojowi osteoporozy albo zwalniać jej przebieg, ponieważ równocześnie z rozwojem osteoporozy pomenopauzalnej następuje rozwój zmian inwolucyjnych, powodujący zmniejszenie liczby osteoblastów. Ze względu na ryzyko rozwoju działań niepożądanych stosuje się estrogeny w połączeniu z gestagenami.

BISFOSFONIANY

Bisfosfoniany, wytwarzane w organizmach żywych na skutek hydrolizy ATP, hamują wytrącanie się jonów wapnia z roztworów wodnych, jednak ich działanie jest bardzo krótkie, ponieważ są szybko rozkładane przez fosfatazy.

Przez modyfikację struktury chemicznej pirofosforanu (zastąpienie struktury P-O-P przez P-C-P) uzyskano grupę związków o strukturze bisfosfonianów, opornych na działanie fosfataz i mających podobne wiaściwości do pirofosforanów. W lecznictwie zastosowanie znalazły alendronian, etidronian, klodronian, pamidronian, risedronian, tiludronian.

Bisfosfoniany nawet w małych stężeniach hamują wytrącanie wapnia z roztworów, w obrębie kości hamują odkładanie się hydroksyapatytu. Podobnie jak pirofosforany hamują mineralizację kości, chrząstki i zębiny oraz opóźniają rozwój kości. Hamują również powstawanie ogniskowych zwapnień w obrębie tkanek miękkich. Podstawową właściwością bisfosfonianów jest jednak hamowanie resorpcji kości.

Hamowanie resorpcji kości przez bisfosfoniany polega na:

1. odkładaniu się bisfosfonianów na powierzchni hydroksyapatytu oraz hamowaniu aktywności osteoklastów przez zmniejszenie wydzielania kwasu i aktywności enzymów lizosomalnych,

2. hamowaniu przez bisfosfoniany namnażania się osteoklastów oraz makrofagów, biorących udział w resorpcji kości,

3. cytotoksycznym działaniu bisfosfonianów na osteoklasty (wywoływaniu apoptozy).

Przez zmniejszenie formacji osteoklastów bisfosfoniany mogą hamować również proces przebudowy kości i obrót wapnia w tkance kostnej. Osłabiają działanie parathorrnonu. Hamują również aktywność chondroblastów i powodują nadmierny przerost chrząstki nasadowej, a także upośledzają jej wapnienie. Bisfosfoniany mogą pośrednio stymulować aktywność osteoblastyczną.

Bisfosfoniany słabo wchłaniają się z przewodu pokarmowego (1-9%). Po wchłonięciu do krwi są głównie (ok. 30—70%) odkładane w kościach, a reszta jest wydalana z moczem w formie niezmienionej. Okres pozostawania w obrębie kości zależy od szybkości procesów metabolicznych w kościach.

Wskazania. Bisfosfoniany stosuje się przede wszystkim w leczeniu hiperkalcemii związanej z chorobą nowotworową łub pierwotną nadczynnością gruczołów przytarczycznych, a także w chorobie Pageta, w niektórych postaciach osteoporozy starczej, pomenopauzalnej i wywołanej glikokortykosteroidami.

Działania niepożądane. Bisfosfoniany mogą powodować zaburzenia ze strony układu pokarmowego, czasem ból kości. Alendronian może wywołać zapalenie przełyku. Odległe skutki odkładania się bisfosfonianów w układzie kostnym nie zostały jeszcze dobrze poznane; może dojść do uszkodzenia tego układu przy dłuższym stosowaniu tych leków. Szczególnie wrażliwy na ich działanie jest układ kostny u dzieci. Ostre objawy toksyczne mogą wystąpić przy szybkim podawaniu dożylnym dużych dawek bisfosfonianów (ryzyko wystąpienia zmian zapalno-zakrzepowych w miejscu wstrzyknięcia, ryzyko uszkodzenia nerek), dlatego należy je zawsze stosować w powolnych wlewach kroplowych. Etidronian może zwiększyć ryzyko złamań kości ze względu na hamowanie mineralizacji; pozostałe bisfosfoniany w dawkach terapeutycznych nie hamują mineralizacji.

Przeciwwskazania do stosowania bisfosfonianów stanowią: nadwrażliwość osobnicza, hipokalcemia, niewydolność nerek, ciąża.

LEKI WPŁYWAJĄCE NA ZAKOŃCZENIA RUCHOWE

Wiadomości wstępne

Impulsy nerwowe pochodzące z ośrodkowego układu nerwowego biegną do mięśni szkieletowych drogami piramidowymi (neurony kory mózgowej, rdzeń kręgowy, neurony ruchowe przednich rogów rdzenia), a następnie są przekazywane do komórek mięśniowych przez połączenie nerwowo-mięśniowe zwane zakończeniem ruchowym lub płytką motoryczną. Neuroprzekaźnikiem w tym połączeniu jest acetylocholina (ACh), działająca na receptor cholinergiczny nikotynowy (N) typu mięśniowego, znaiduiacy się na błonie komórki mięśniowej. Impuls nerwowy powoduje uwalnianie do szczeliny synaptycznej acetylocholiny, która łączy się z receptorami N, powodując depolaryzację błony mięśniowej i skurcz mięśnia. Następnie acetylocholina jest rozkładana przez enzym acetylocholinesterazę (AChE) do choliny i kwasu_ octowego. Rozkład ACh prowadzi do repolaryzacji błony komórki mięśniowej i rozkurczu mięśnia. Związki hamujące działanie acetylocholinesterazy opóźniają rozkład ACh i przedłużają oraz wzmagają skurcz mięśni.

Leki porażające zakończenia ruchowe, czyli leki zwiotczające mięśnie prążkowane, zostały wprowadzone do lecznictwa w 1942 roku w celu

zwiotczenia mięśni w czasie zabiegu operacyjnego. Zastosowanie ich pozwoliło na zmniejszenie dawkowania narkotyków wziewnych i przez to zmniejszenie ryzyka które towarzyszy znieczuleniu ogólnemu. Jednakże ze względu na fakt, że leki te porażają również mięśnie oddechowe, stosowanie ich wymaga prowadzenia oddechu wspomaganego.

LEKI PORAŻAJĄCE ZAKOŃCZENIA RUCHOWE

(ZWIOTCZAJĄCE)

Blok nerwowo-mięśniowy polega na przerwaniu przewodzenia bodźców z włókna nerwowego na włókna mięśniowe, w wyniku czego następuje ich zwiotczenie. Istnieją dwie grupy środków farmakologicznych zdolnych do wywołania takiego bloku. Jedna grupa działa przez powinowactwo do receptora płytki nerwowo-mięśniowej, a więc przez współzawodnictwo z acetylocholiną; druga grupa wywołuje przedłużoną depolaryzację błony komórki mięśniowej. W związku z tym leki porażające zakończenia ruchowe (zwiotczające) możemy podzielić, ze_względu na mechanizm działania na:

• leki konkurencyjne (niedepolaryzujące), zwane też lekami zwiotczającymi I rzędu (kuraryny)

• leki depolaryzujące, zwane lekami zwiotczającymi II rzędu (pseudokuraryny).

LEKI ZWIOTCZAJĄCE I RZĘDU

Do leków konkurencyjnych (I rzędu) należą alkaloidy kurary i syntetyczne kuraryny.

Mechanizm działania

Kuraryny są konkurencyjnymi antagonistami ACh. Łączą się z receptorami N płytki motorycznej, powodując labilny blok polaryzacyny. ale nie wywołują jej pobudzenia. Ze względu na konkurencyjny w stosunku do ACh charakter połączenia, nadmiar ACh (występujący np. po podaniu inhibitorów AChE) wypiera pochodne kurary z ich wiązania z receptorem, znosząc działanie zwiotczające. Postępowanie takie jest stosowane w przypadkach zatruć

kurarynami lub w celu zakończenia kontrolowanego zwiotczenia w zabiegach chirurgicznych.

Właściwości farmakologiczne

Kuraryny nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego, muszą więc być podawane drogą dożylna. Ich czas działania zwiotczającego jest krótki i zależny od dawki. Dla d-tubokuraryny wynosi 30-40 min, dla pochodnych syntetycznych waha się w granicach 20-60 min. Jednakże osłabienie mięśniowe może utrzymywać się znacznie dłużej (powolne uwalnianie leku z połączeń z białkami). Działanie występuje prawie natychmiast (1-2 min) po podaniu i.v. Kolejność porażania mięśni prążkowanych jest następująca:

• mięśnie oczu (podwójne widzenie),

• mięśnie twarzy (twarz maskowata, opadanie powiek),

• mięśnie głowy, szyi, kończyn, grzbietu,

• w końcu mięśnie oddechowe międzyżebrowe i brzuszne,

• ostatnia ulega porażeniu przepona.

Po ustąpieniu działania powrót funkcji jest odwrotny. Częściowe lub całkowite zwiotczenie mięśni oddechowych powoduje pogorszenie wentylacji płuc, dlatego podczas stosowania tych środków istnieje konieczność prowadzenia oddechu wspomaganego bądź kontrolowanego. Działanie kuraryn można znieść przez podawanie inhibitorów AChE (prostygmina, neostygmina, edrofonium), które hamują rozkład ACh, a jej nadmiar wypiera kuraryny z połączenia z receptorem (mechanizm konkurencyjny).

Kuraryny są wydalane w 40-80% przez nerki z moczem. Pozostała część wiąże się z białkami. Wątroba nie bierze udziałuw metabolizmie kuraryn naturalnych.

Działania niepożądane

Leki zwiotczające I rzędu, poza działaniem na receptory cholinergiczne N w płytce motorycznej, wywierają też pewien wpływ na receptory N typu zwojowego, przez co hamują przekaźnictwo w zwojach układu wegetatywnego. Mogą więc powodować spadek ciśnienia krwi w wyniku blokowania rdzenia nadnerczy i przyspieszenie akcji serca jako wynik blokowania zwojów nerwu błędnego. D-tubokuraryna powoduje uwalnianie histaminy, prowadząc do skurczu oskrzeli, zwłaszcza u chorych z dychawicą oskrzelową oraz spadku ciśnienia krwi. Syntetyczne kuraryny w znacznie mniejszym stopniu wpływają na uwalnianie histaminy. Zastosowanie:

• w chirurgii w zabiegach operacyjnych na jamie brzusznej i klatce piersiowej,

• w czasie intubacji dotchawiczej,

• w czasie stosowania długotrwałego oddechu kontrolowanego w niewydolności oddechowej, w zatruciu toksynami wywołującym skurcz mięśni (strychnina, toksyna tężcowa),

• w psychiatrii (w elektrowstrząsach),

• w kardiologii (w kardiowersji), (dawniej, obecnie nieaktualne)

• w zabiegach endoskopowych (rzadko). Przeciwwskazania — nużliwość mięśni (myastenia gravis). Preparaty i dawkowanie:

• Tubokuraryna (d-tubokuraryna) — amp. 5 i 15 mg, 0,15-0,25 mg/kg i. v.

• Tricuran (Gallamina, Flaxedil) — amp. 100 mg, 0,5-3 mg/kg i. v.

• Pancuronium (Pavulon) — amp. 4 mg, 0,05-0,1 mg/kg i. v.

• Vecuronium (Norcuron) — amp. 4 mg, 0,08-0,1 mg/kg i. v.

• Atracurium Tracrium) — amp. 50 mg, 0,3-0,6 mg/kg i. v.

• Cis-Airacurium (Nimbex) — amp. 4 mg, 0,05-0,1 mg/kg i. v.

LEKI ZWIOTCZAJĄCE II RZĘDU (PSEUDOKURARYNY)

Leki tej grupy budową i funkcją przypominają acetylocholinę, ale powodują przedłużoną depolaryzację błony komórki mięśniowej, ponieważ znacznie wolniej ulegają one rozkładowi przez acetylocholinesterazę niż ACh. Zaliczamy do nich sukcynylocholinę i prawie już nie stosowane dekametonium.

1. Po podaniu leku występuje początkowo drżenie pęczkowe, które jest wyrazem przedłużonej depolaryzacji, manifestujące się przykurczami mieś; zwłaszcza twarzy, szyi i kończyn.

2. Mięśnie prążkowane słabiej reagują na drażnienie prądem elektrycznym.

3. Blok jest nieodwracalny, zastosowanie inhibitorów AChE potęguje blok nerwowo-mięśniowy.

Zastosowanie kliniczne i przeciwwskazania dla leków tej grupy są analogiczne jak dla kuraryn. Nie wywierają one jednak działań niepożądanych charakterystycznych dla d-tubokuraryny. Powodują jedynie wzrost ciśnienia śródgałkowego. Ponadto u 1 na 3000 pacjentów występuje genetyczny niedobór AChE i u tych chorych obserwujemy nadwrażliwość na suksametonium.

Preparaty i dawkowanie:

Sukcynyloecholina (Chlorosukcylina, Suksametonium, Skolina) — amp. 100 mg, fiolki 500 mg, 0,5-1,5 mg/kg i. v.

LEKI POBUDZAJĄCE ZAKOŃCZENIA RUCHOWE

Schorzeniem, polegającym na zaburzeniach przewodnictwa w zakończeniach ruchowych jest nużliwość mięśni (myastenia gravis), schorzenie prawdopodobnie polegające na wytwarzaniu przeciwciał skierowanych przeciwko receptorom cholinergicznym w płytce nerwowo-mięśniowej (podłoże autoimmunologiczne) lub na genetycznym zwiększeniu aktywności acetylocholinesterazy. Praktycznie jedynymi lekami, stosowanymi w leczeniu tego schorzenia są inhibitory AChE (prostygmina, neostygmina), które zwiększają ilość ACh w szczelinie synaptycznej i przedłużają jej działanie. Leki te stosuje się również w celu zniesienia działania kuraryn.

16

15

1

18

---