ZESPÓŁ ANGELMANA    (Angelman's syndrome)

Przyczyną tego zespołu jest mikrodelecja odcinka 15
chromosomu pochodzącego od ojca (gdy dojdzie do mikrodelecji odc. 15 chromosomu pochodzącego od matki mamy wtedy do czynienia z zespołem Prader-Williego). Brakujący odcinek chromosomu odpowiedzialny jest m.in za regulację białka zwanego ubikwityną.

Zespół Angelmana nie jest zazwyczaj rozpoznawany w okresie noworodkowym i niemowlęcym, dopiero gdy pojawiają się problemy rozwojowe, gdy ujawnia się charakterystyczne zachowanie, rodzice zaczynają podejrzewać istnienie choroby (następuje to zwykle miedzy 3 a 6 rokiem życia).

Do cech charakterystycznych tego zespołu należy: opóźnienie w rozwoju, upośledzenie mowy, zaburzenia ruchu i równowagi (ataksja, drżące ruchy kończyn), częsty śmiech bez powodu, osoba chora często się rozkojarza, łatwo się ekscytuję, odznaczą się nadmierną pobudliwością.

Do równie częstych objawów (ok. 80%) należą: nieproporcjonalny rozwój obwodu głowy (zazwyczaj prowadzący do małogłowia), napady padaczki (zwykle pojawiają się przed 3 rokiem życia), nieprawidłowy zapis EEG.

 

ZESPÓŁ ANGELMANA W PRAKTYCE KLINICZNEJ;   Angelman syndrom In clinical practice;

Źródło: Małgorzata Krajewska - Walasek POSTĘPY PEDIATRII

Zakład Genetyki Medycznej Instytutu Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie

Kierownik:prof. dr hab. n. med. Małgorzata Krajewska - Walasek

Przedstawiono zasady rozpoznawania zespołu Angelmana na podstawie badania przedmiotowego. Omówiono możliwość wykorzystania metod cytogenetyki molekularnej i analizy DNA w diagnostyce klinicznej tego zespołu.

Słowa kluczowe: Zespół Angelmana, zespół Pradera - Wiiliego, rodzicielskie piętnowanie genomu, chromosom 15, delecja, jednorodzicielska disomia, test metylacyjny.

W 1965r. Harry ANGELMAN opisał u trojga niespokrewnionych dzieci obojga płci zespół charakteryzujący się głębokim opóźnieniem rozwoju psychoruchowego, napadami padaczkowymi, łatwymi do sprowokowania wybuchami śmiechu, brakiem mowy i dysmorfią twarzoczaszki. Ze względu na wygląd i zachowanie przypominające ruchy kukiełek (drgawkowy, taktyczny chód z tendencją do trzymania ramion odwiedzionych i zgiętych w łokciach, poruszanych jakby przez pociąganie sznurków) określił je mianem „pulpet children”. Dwa lata później BOWER JEAVONS [2] opisali dwoje kolejnych dzieci z tym zespołem i zaproponowali nazwę „happy pulpet syndrome” jako najbardziej trafne według nich odzwierciedlającą pełen szczęścia i skłonności do niekontrolowanego śmiechu sposób bycia tych dzieci. Do 1989r. pod nazwą tą opisano około 70 przypadków tego zespołu. Wielu rodziców chorych dzieci i lekarzy dostrzegało jednak pejoratywny wydźwięk tej nazwy i obecnie zaleca się używanie określenia: zespół Angelmana. Mimo iż występuje on z częstością 1 na około 20.000 żywych urodzeń, opisywany jest rzadko: do chwili obecnej u około 200 dzieci i osób dorosłych. Zespół należy do schorzeń neurogenetycznych o niewyjaśnionej ostatecznie etiologii. Nie ulega jednak wątpliwości, że obraz kliniczny zespołu Angelmana spowodowany jest nieprawidłowym dziedziczeniem regionu 11-13 położonego na długim ramieniu chromosomu 15 (15q11-q13).

Ogromny postęp, jaki się dokonał w ciągu ostatnich 5 lat w zakresie diagnostyki cytogenetycznej molekularnej regionu 15q11-q13, umożliwia częste rozpoznawanie zespołu Angelmana, również u najmłodszych pacjentów. Panuje powszechne przekonanie, że zespół ten jest niesłychanie trudno rozpoznać przed upływem 5 r.ż. Umiejętność wczesnego wysunięcia podejrzenia tego rozpoznania na podstawie obserwacji klinicznych pozwala na jego szybka weryfikację metodami analizy molekularnej i podjęcie od najmłodszego wieku chorego właściwego postępowania terapeutycznego profilaktycznego. Ponieważ terapeutycznego ok. 20% pacjentów zespół ten występuje rodzinnie (ryzyko powtórzenia się choroby wynosi 50%), rodzice chorego dziecka powinni uzyskać w odpowiednio krótkim okresie poradę genetyczną, która pozwoli im na świadome podjęcie decyzji dotyczącej dalszej prokreacji.

Objawy kliniczne i historia naturalna zespołu Angelmana.

Okres noworodkowy

Przy rozpoznawaniu zespołu Angelmana, podobnie jak i przy rozpoznawaniu innych zespołów genetycznie uwarunkowanych, w których fenotyp zmienia się wraz z wiekiem, niezwykle pomocna jest znajomość historii naturalnej. Dzieci chore rodzą się z ciąży i porodu o niepowikłanym przebiegu, z prawidłową długością i masą ciała ( z reguły jednak niższą o około 200-300g od masy urodzeniowej zdrowego rodzeństwa), oraz pozostającymi w granicach normy obwodami główki i klatki piersiowej. U ok. 70% chorych występują zaburzenia w odżywianiu. Obserwuje się trudności w ssaniu (dotyczy to zwłaszcza karmienia naturalnego), wymioty po posiłkach (często przez nos), oraz mały przyrost masy ciała. Zakrztuszenie się pokarmem (niekiedy rozpoznaje się refleks żołądkowo-przełykowy) często prowadzi do zaburzeń oddechowych. Oddechowych ok. 15% chorych noworodków wymienione zaburzenia są przyczyną hospitalizacji. W tym wczesnym okresie życia dzieci te sprawiają niekiedy wrażenie nadmiernie spokojnych, są wiotkie, przy trzymaniu na rękach wyczuwa się drżenie ich ciała, u niektórych z nich występuje, wkrótce zresztą ustępujący, oczopląs.

Rozwój psychoruchowy

Ewidentne opóźnienie rozwoju psychoruchowego obserwuje się ok. 9 mies..ż., u niektórych chorych rozwój psychoruchowy do końca 1 r.ż. wydaje się prawidłowy. Opóźnienie rozwoju ruchowego spowodowane jest wiotkością mięśni tułowia, nadmiernym napięciem mięśniowym w kończynach dolnych, oraz zaburzeniami równowagi. Dzieci te siadają samodzielnie pomiędzy 1 a 3 r.ż. Siedzą dość charakterystycznie, podpierając się jedną ręką z powodu hipotonii tułowia: kończyny dolne, w których występuje nadmierne napięcie mięśniowe, mają natomiast szeroko rozsunięte i sztywne. Około 22 mies.ż. rozpoczynają nietypowe raczkowanie, które przypomina czołganie się w stylu „komando”, bądź przemieszczają się posuwając na pośladkach. Na ogół nie lubią pozycji leżącej na brzuchu, jednak niektóre z nich z tej właśnie pozycji, opierając sztywne kończyny dolne o podłoże, usiłują dźwigać się ku górze na ramionach i robią to znacznie wcześniej niż zdrowe dzieci. Chodzić samodzielnie zaczynają między 18 mies. a 7 r.ż. przeważnie od 5 r.ż. chód jest bardzo charakterystyczny: chwiejny (taktyczny), na szerokiej podstawie i sztywnych kończynach dolnych. Około 30% chorych nie chodzi. Najczęstszą przyczyną takiego stanu jest boczne skrzywienie kręgosłupa (często obecne od urodzenia, oporne na leczenie), znaczna wiotkość tułowia i nasilona spastyczność kończyn dolnych. Większość nierehabilitowanych systematycznie chorych ok. 20 r.ż. nie chodzi z powodu utrwalenia się przykurczów w stawach kolanowych oraz znacznego stopnia skrzywienia kręgosłupa.

Jednym z najbardziej charakterystycznych objawów jest sposób bycia tych chorych. Sprawiają wrażenie szczęśliwych, są towarzyscy, często się uśmiechają. Pierwszy uśmiech pojawia się we właściwym czasie (4-6 tydz.ż.), występuje często niekiedy (ok. 10 tydz.ż.) w postaci łatwego do sprowokowania chichotu. Napady śmiechu nie są warunkiem sine quo non rozpoznawania tego zespołu, jednak ich obecność (obecność ok. 96% chorych) bardzo pomaga w ustaleniu rozpoznania. Śmiech jest nieadekwatny do sytuacji (np. występuje w czasie iniekcji), bardzo łatwy do wywołania i nie poddaje się kontroli. W młodszym wieku napadom śmiechu towarzyszy machanie bądź klaskanie rękami.

Objawem charakterystycznym jest również brak mowy. Około 30% dzieci nie mówi w ogóle, pozostałe wymawiają zaledwie pojedyncze słowa, najczęściej: mama, tata, baba. Porozumiewają się z rodzicami za pomocą wskazywania, niekiedy określonych gestów lub pociągania za rękę bądź odzież.

Bardzo lubią wręcz uwielbiają lejącą się z kranu wodę, kąpiel, załamujące się refleksy świetlne oraz hałas (chętnie bawią się zabawkami wydającymi dźwięki).

Twarzoczaszka

Krótkogłowie i małogłowie (poniżej 25 centyla) u dzieci powyżej 2 r.ż. należy do objawów stałych. U ok. 35% stwierdza się poziome zagłębienie (bruzdę) w okolicy potylicznej. Twarz , którą określa się obecnie jako „Twarz Angelmana” w okresie noworodkowym i niemowlęcym nie wykazuje żadnej odrębności, natomiast wyraźnie zmienia się wraz z wiekiem dziecka. Zmiany spowodowane są przede wszystkim stałym wysuwaniem języka (dziecko prawie zawsze trzyma język pomiędzy zębami, bądź, w późniejszym wieku, wykłada język na wargi, a nawet na brodę), oraz postępującym prognatyzmem. Przypuszcza się, że do wystąpienia wyżej opisanych zaburzeń predysponuje stwierdzona w badaniu RTG czaszki mała żuchwa i strome ustawienie podstawy czaszki. Środkowa część twarzy jest hipoplastyczna, rysy twarzy delikatne. Oczy osadzone są głęboko, stosunkowo szeroko, niekiedy zaznaczone są zmarszczki nakątne. Zęby są rozstawione szeroko, a u starszych dzieci, na skutek ucisku wywieranego przez stale wysuwany język, powierzchnie górne koron zębów są łukowato wycięte (starte). Usta są bardzo duże, warga górna wąska. Bródka jest wydatna i ok. 5 r.ż. dolna część twarzy staje się szeroka (jakby „chemiczna”). Mimo tych odrębności, dzieci są bardzo podobne do swoich rodziców.

Rodziców ok. 70% chorych, podobnie jak w zespole Pradera - Wiiliego, obserwuje się hipopigmentację skóry, włosów i oczu (dotyczy to dzieci z udokumentowaną za pomocą badań molekularnych delecją regionu 15q11-q13). Włosy są jasne bądź rude, skóra jasna i wrażliwa na promieniowanie słoneczne. W warstwie przedniej zrębu tęczówki oraz w naczyniówce stwierdza się niedobór barwnika. Niekiedy obserwuje się bladą tarczę nerwu wzrokowego lub jego zanik. U 42% występuje zez i umiarkowanego stopnia krótkowzroczność .

Objawy neurologiczne

Dzieci dotknięte zespołem Angelmana bywają niespokojne od urodzenia („pełna niepokoju aktywność”). Przez cały czas wykonują ruchy rękami. U około 44% w późniejszym okresie występują stereotypie, rzadziej atetotycznie ruchy palców rąk, niekiedy obserwuje się atetotyczną postawę [12]. Do charakterystycznych objawów należą mimowolne ruchy szarpiące mięśni tułowia i kończyn górnych. Dzieci nadmiernie się ślinią i lubią wkładać palce do ust. Stale poruszają ustami, co niekiedy przypomina żucie. Jednym z najbardziej stałych objawów jest ataksja (100% dzieci), najłatwiejsza do zaobserwowania u dzieci chodzących. Hipotonia tułowia i hipertonia kończyn dolnych ze wzmożeniem odruchów głębokich, zwłaszcza z mięśnia czworogłowego uda, występuje u ponad 90% dzieci.

Drgawki, obserwowane u ok. 80% chorych, mogą się pojawiać w każdym wieku, z reguły jednak występują około 10 r.ż. Najczęściej pojawiają się pomiędzy 18 a 24 mies.ż., często początkowo towarzyszą wyrzynaniu się zębów bądź gorączce. Z reguły występują przez 3 - 4 tygodnie, potem okresy bez drgawek mogą trwać nawet przez kilka miesięcy znów drgawki się pojawiają. Nasilają się ok. 4 r.ż., i trudno poddają się leczeniu. Najlepsze efekty lecznicze osiąga się stosując klonazepam albo kwas walproinowy. W okresie niemowlęcym drgawki mają postać kurczu niemowlęcego, potem obserwuje się napady małe, uogólnione bądź miokloniczno-astatyczne. Nieprawidłowy zapis EEG, obserwowany również u chorych, chorych, których drgawki nie występują, uważany jest obecnie za jeden z najbardziej stałych objawów, ułatwiających ustalenie rozpoznania. Występuje on u ponad 90% chorych. Na charakterystyczny zapis EEG składają się następujące rodzaje nieprawidłowości: czynność średniorolna o niskiej częstotliwości [4 - 6 c/s] i wysokiej amplitudzie (200 uV), często uogólniona, następnie czynność wolna (2 - 3 c/s) o bardzo wysokiej amplitudzie (200 - 500 uV), najbardziej wyrażona w odprowadzeniach przednich, oraz zespoły iglica - fala w połączeniu z komponentami częstotliwości 3 - 5 c/s i znacznie podwyższonej amplitudzie (ponad 200uV), głównie rejestrowane z tylnych części mózgu i nasilające się po biernym zamknięciu oczu.

Niekiedy trzeba wykonać więcej aniżeli jedno badanie EEG, aby wykazać obecność wszystkich wymienionych nieprawidłowości. Wraz z wiekiem (ok. 10 r.ż.) zapis EEG się normalizuje.

Do charakterystycznych objawów należą również zaburzenia snu, które ulegają nasileniu pomiędzy 2 a 6 r.ż.. dzieci śpią około 5 godzin na dobę i w porze nocnej wykazują niezwykłą aktywność.

Aktywność roku 1995 opublikowane zostały kliniczne kryteria diagnostyczne dla zespołu Angelmana, umożliwiające weryfikację rozpoznania klinicznego i identyfikacje pacjentów dotkniętych tym zespołem, u których powinny zostać przeprowadzone odpowiednie badania molekularne [14]. Na podkreślenie zasługuje fakt, ze rozpoznanie kliniczne odgrywa wiodącą rolę w rozpoznaniu zespołu Angelmana, ponieważ przy obecnym stanie wiedzy zespół ten można na poziomie molekularnym potwierdzić tylko u 80% pacjentów.

Kryteria diagnostyczne zespołu Angelmana

(wg Williama i WSP. [14]

Ogólne dane dotyczące rozwoju.

1. Prawidłowy przebieg ciąży i porodu, prawidłowy obwód główki po urodzeniu. Nie ma widocznych wad rozwojowych.

2. Wyraźne opóźnienie rozwoju pomiędzy 6 a 12 mies.ż.

3. Opóźniony rozwój bez widocznego okresu pogorszenia ( nie stwierdza się utraty czynności uprzednio nabytych).

4. Prawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (prawidłowe profile metaboliczne, hematologiczne i chemiczne).

5. Prawidłowy obraz mózgu w tomografii komputerowej i/lub w rezonansie magnetycznym (niekiedy umiarkowany zanik kory mózgu).

Charakterystyka kliniczna.

Objawy stałe (100%)

1. Opóźniony rozwój, zwłaszcza ruchowy.

2. Zaburzenia mowy: brak mowy albo wymawianie zaledwie kilku słów, komunikowanie się z otoczeniem jedynie za pomocą gestów.

3. Zaburzenia równowagi: zazwyczaj taktyczny chód i/lub drgawkowe ruchy kończyn.

4. Unikalny (niezwykły) sposób bycia: częste napady śmiechu lub częste uśmiechanie się, radość z życia, wzmożony nastrój, któremu często towarzyszy machanie rękami, nadmierna pobudliwość ruchowa, krótka koncentracja uwagi.

Objawy często występujące (powyżej 80%)

1. Zahamowanie wzrostu obwodu główki, prowadzące około 2 r.ż. do małogłowia.

2. Napady padaczkowe, ujawniające się zazwyczaj przed 3 r.ż.

3. Nieprawidłowy, charakterystyczny zapis EEG: czynność wolna (2 - 3 c/s) o bardzo wysokiej amplitudzie, liczne zespoły iglica - fala.

Objawy towarzyszące (20% - 80%)

1. Płaska potylica

2. Zagłębienie w potylicy.

3. Wysuwanie języka.

4. Wypychanie języka.

5. Zaburzenia odżywiania w niemowlęctwie.

6. Prognatyzm.

7. Szerokie usta, szeroko rozstawione zęby.

8. Nadmierne ślinienie się.

9. Nadmierne ruchy warg (żucie).

10. Zez.

11. Hipopigmentację skóry, włosów i oczu (tylko u pacjentów z delecją 15q11-q13).

12. Wzmożone odruchy ścięgniste głębokie z kończyn dolnych.

13. Podniesione i zgięte ramiona, zwłaszcza u chorych chodzących

14. Nadmierna wrażliwość na wysoką temperaturę.

15. Zaburzenia snu.

16. Fascynacja wodą.

W diagnostyce różnicowej, zwłaszcza w okresie niemowlęcym, należy uwzględnić zespół Retta, zespół Lennoxa-Gastauta, statyczną encefalopatię z opóźnieniem rozwoju umysłowego oraz niemowlęcy autyzm.

Genetyka

Zespół Angelmana wraz z zespołem Pradera-Williego należą do najlepiej poznanych chorób uwarunkowanych zaburzeniem rodzicielskiego piętnowania genomu (ang. genomic imprinting). Zjawisko rodzicielskiego piętnowania genomu polega na naznaczeniu chromosomów zgodnie z ich rodzicielskim pochodzeniem i prowadzi do zróżnicowanej ekspresji alleii ojcowskich ojcowskich matczynych podczas rozwoju osobniczego. Fenomen ten występuje prawdopodobnie w czasie gamentogenezy i przekazywany jest przez gamety do zygoty, gdzie utrzymuje się przez cały okres rozwoju zarodkowego, być może nawet do końca życia, ale tylko w komórkach somatycznych. W komórkach linii płciowej „imprint” odziedziczony po rodzicach zostaje natomiast natomiast którymś momencie wymazany, a w jego miejsce wprowadzany jest nowy, którego specyfika zależy od płci. Przypuszcza się, że istotną rolę w rodzicielskim piętnowaniu genomu odgrywają procesy metyzacji i replikacji DNA oraz zmiany struktury chromatyny. Według ostatnich doniesień wymienione procesy pozostają pod kontrola obszaru określonego jako centrum piętnowania (ang. imprinting centre) które prawdopodobnie ostatecznie reguluje ekspresje genów wzdłuż całego regionu 15q11-q13.

Zespoły Pradera - Williego Angelmana, choć spowodowane defektem molekularnym tego samego regionu 15q11-q13, charakteryzuje całkowicie odrębny obraz klimatyczny. Wiadomo obecnie, że oba te zespoły spowodowane są utratą funkcji odrębnych, choć sprzężonych ze sobą genów, które zlokalizowane są w regionie 15q-q13 i ulegają piętnowaniu rodzicielskiemu. W przypadku zespołu Angelmana gen/geny odpowiedzialne za jego wystąpienie ulegają w warunkach prawidłowych napiętnowaniu (inaktywacji) na chromosomie pochodzącym od ojca. Brak matczynej kopii regionu 15q-q13 zawierającego te geny prowadzi do powstania fenotypu zespołu Angelmana. Odwrotna sytuacja powoduje powstanie zespołu Pradera-Williego.

Wśród pacjentów z zespołem Angelmana, w zależności od obserwowanych w nim zmian molekularnych, wyróżniono cztery klasy. Najliczniejszą stanowią chorzy (65-70%), u których stwierdza się rozległą delecję powstałą de novo w regionie 15q11-q13 odziedziczonym od matki. Najprostsza metodą umożliwiającą wykrycie delecji 15q11-q13 jest badanie cytogenetyczne z wykorzystaniem techniki HRT. Ponieważ technika HRT może dawać wyniki zarówno fałszywe dodatnie, jak i fałszywe ujemne, do celów diagnostyki delecji zaleca się obecnie stosowanie techniki FISH (metoda hybrydyzacji In situ, z możliwością fluorescencyjnej detekcji sondy) bądź badanie polimorfizmu sekwencji mikrosatelitarnych lub polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych regionu 15q oraz analizę wzoru metyzacji w loci SNRPN bądź D15S63 w celu ustalenia obecności matczynego ojcowskiego fragmentu 15q11-q13 (w zespole Angelmana uwarunkowanym rozległą delecją 15q11-q13 stwierdza się utratę fragmentu matczynego).

W przypadku stwierdzenia u dziecka dotkniętego zespołem Angelmana rozległej delecji 15q11-q13 ryzyko powtórzenia się choroby u dziecka z następnej ciąży jest małe (prawdopodobnie wynosi 1%) ewentualna diagnostyka prenatalna może zostać przeprowadzona z wykorzystaniem techniki FISH bądź analizy polimorfizmu sekwencji mikrosatelitarnych.

Do drugiej grupy zaliczani są chorzy (2-3%) charakteryzujący się disomia ojcowską chromosomu 15 (z reguły izodisomią, czyli mają dwie kopie jednego chromosomu 15 ojcowskiego) [19]. Dotychczas opisano zaledwie kilku pacjentów zespołem Angelmana uwarunkowanym matczyną disomia chromosomu 15 [18]. We wszystkich tych przypadkach zaobserwowano lżejszy przebieg choroby z umiarkowanymi objawami ataksji, bez cech małogłowia i napadów padaczkowych oraz z mało charakterystycznym wyglądem twarzy (brak makrostomii i prognatyzmu). Prawdopodobnie ojcowska disomia 15 w zespole Angelmana spowodowana jest nierozłączaniem się (ang. non-disjunction) homologicznych chromosomów 15 w I podziale mejotycznym u matki (najczęściej powyżej 35 r.ż) i uczestniczeniem w zapłodnieniu monosomicznej komórki jajowej (pozbawionej chromosomu 15) z równoczesna duplikacja ojcowskiego chromosomu 15. Chorzy ci w analizie metyzacji wykazują brak prążka matczynego. Obecność dwóch kopii ojcowskiego chromosomu 15 można u nich potwierdzić za pomocą analizy dziedziczenia markerów polimorficznych 15q.

Trzecia grupę (3-4%) ogółu przypadków) stanowią pacjenci z pozornie prawidłowym chromosomem 15, u których stwierdza się jedynie odmienny niż u osób zdrowych wzór metylacyjny regionie 15q11-q13 (utrata prążka metylacyjnego specyficznego dla allela matczynego) matczynego, których wysoce specjalistycznych laboratoriach wykrywa się mikrodelecje w centrum piętnowania, odziedziczone na chromosomie matczynym[7,29,30]. Przypuszcza się ze pojawiające się de novo w komórkach linii płciowej dziadka chorego dziecka (ojca matki) mikrodelecje w centrum piętnowania nie pozwalają na wprowadzenie w komórkach linii płciowej jego córek (matek dzieci z zespołem Angelmana) piętna specyficznego dla płci żeńskiej, co powoduje, że dzieci tych matek dziedziczą po nich chromosom 15 z mikrodelecją w centrum piętnowania i z nieprawidłowym piętnowaniem (ojcowskim). Oznacza to, że zamiast aktywnych alleli na chromosomie matczynym, dziedziczą allele nieaktywne, będące przyczyną wystąpienia u nich zespołu Angelmana. Jeżeli w kolejnych pokoleniach nosiciele mutacji są tej samej płci, choroba się nie pojawia.

W przypadku stwierdzenia u dziecka mikrodelecji w centrum piętnowania ryzyko powtórzenia się choroby jest znacznie podwyższone (prawdopodobnie wynosi 50%). Jeżeli mikrodelecją w tym regionie jest jedynie podejrzewana na podstawie nieprawidłowego testu metylacyjnego (prawidłowe wyniki pozostałych badań molekularnych) nie możemy zaproponować badania prenatalnego (we wczesnym okresie ciąży test metylacyjny jest bezużyteczny). Jeżeli natomiast mikrodelecja w centrum piętnowania została u chorego dziecka zidentyfikowana za pomocą specyficznych dla tego regionu sond, istnieje możliwość jej wykrycia również u płodu we wczesnym okresie ciąży.

Ostatnia grupę (ok20%) stanowią chorzy, którzy odznaczają się pozornie prawidłowym dziedziczeniem chromosomu 15 (za pomocą dostępnych badań molekularnych stwierdza się u nich dwa prawidłowe chromosomy 15 - jeden pochodzący od matki a drugi od ojca). Są oni prawdopodobnie nosicielami drobnych mutacji w genie zespoły Angelmana. Fakt występowania ostatniej z wymienionych klasy chorych z zespołem Angelmana, oraz brak podobnych przypadków wśród pacjentów z zespołem Pradera-Williego sugeruje, że za cechy fenotypowe zespołu Angelmana odpowiedzialny jest tylko jeden gen strukturalny, a za fenotyp zespołu Pradera-Williego dwa lub więcej genów. Jak dotychczas nie udało się jednak znaleźć (w obszarze minimalnej delecji odpowiedzialnej za wystąpienie zespołu Angelmana) genu, który ulegałby piętnowaniu ojcowskiemu, czyli byłby aktywny transkrypcyjnie jedynie na matczynym chromosomie.

W tej ostatniej grupie pacjentów, wśród rodzinnych przypadków stwierdzono, że chore rodzeństwo zawsze dziedziczy po matce ten sam chromosom 15, który to matka odziedziczyła po swoim ojcu. Matka mająca mutację w genie zespołu Angelmana na chromosomie 15 pochodzącym od jej ojca jest zdrowa i nie ma żadnych objawów tego zespołu (u człowieka zdrowego gen zespołu Angelmana ulega napiętnowaniu na chromosomie ojcowskim, co równoznaczne jest z jego inaktywacją i dlatego mutacja tego genu na chromosomie ojcowskim nie powoduje choroby). Jeśli natomiast matka przekaże potomstwu chromosom 15 z mutacją w genie, to na skutek braku obecności aktywnego genu na chromosomie matczynym zawsze wystąpi zespół Angelmana. Wystąpienie rodzinnego zespołu Angelmana zależy więc od obecności specyficznej mutacji genu zespołu Angelmana oraz od przejścia mutacji przez matczyną mejozę. Identyfikacja kliniczna tego typu przypadków jest niezmiernie ważna ze względu na brak obecnie jakiegokolwiek diagnostycznego markera molekularnego i wydatnie podwyższone ryzyko wystąpienia choroby (50%).

W diagnostyce laboratoryjnej zespołu Angelmana w przypadku każdego chorego i jego rodziców należy bezwzględnie wykonać badanie cytogenetyczne za pomocą HRT w celu wykrycia obecności aberracji strukturalnych regionu 15q11-q13. U ok. 5% matek chorych dzieci stwierdza się inwersje bądź translokacje zrównoważone wciągające region 15q11-q13, które predysponują do wystąpienia u ich potomstwa delacji 15q11-q13, i zespołu Angelmana lub matczynej disomii chromosomu 15 i zespołu Pradera-Williego. Stwierdzenie nosicielstwa aberracji chromosomowej u matki jest wskazaniem do przeprowadzenia badania prenatalnego za pomocą techniki FISH bądź analizy polimorfizmu sekwencji satelitarnych.

Ostatnio wykazano (Kishino T. I in., Nature Genet. 1997, 15, 70-73 oraz Matsura T. I in. Nature Genet. 1997, 15, 74-77), że mutacje genu UBE3A są zaangażowane w patogenezę zespołu Angelmana. Produkt białkowy tego genu, enzym E3, ligaza ubikwityna - białko ma wpływ na prawidłowe funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego poprzez selekcję substratów poddanych proteolizie przebiegającej z udziałem ubikwityny.

Tekst zamieszczono za zgodą autorki.

GÓRA

 

 

A oto następny artykuł. Autorstwa Renata Posmyk, Alina T. Midro

 

Fenotyp behawioralny z elementami zachowań autystycznych w zespole Angelmana

Zakład Genetyki Klinicznej, Akademia Medyczna w Białymstoku

    Historie rodzin dzieci z zespołem Angelmana zawsze są bardzo bogate w wydarzenia. Rodzice mają mnóstwo wspomnień o swej pierwszej radości z narodzin cudownego, nieraz długo oczekiwanego, dziecka. Przychodzi na świat „zupełnie zdrowy” noworodek. Wszyscy się cieszą, są pełni dumy. Na dodatek dziecko dużo się uśmiecha, trochę marudzi w czasie snu, ale ma przecież prawo w tym wieku. Dopiero wolniejszy rozwój po 6 miesiącu życia wzbudza pewien niepokój i rodzice rozpoczynają tułaczkę od poradni do poradni, z oddziału na oddział. Zazwyczaj jednak słyszą odpowiedź, że z dzieckiem jest wszystko w porządku, a wszelkie obawy są nieuzasadnione. Jednak dziecko rośnie wolniej, szczególnie główka wydaje się zbyt mała, słabiej przybiera na wadze, a pomiędzy 1 a 3 r.ż. dołączają się niepokojące drgawki. Dziecko trafia do neurologa i po kilku a nawet kilkunastu wizytach postawiona jest najczęściej diagnoza mózgowe: porażenie dziecięce. Czy z takim rozpoznaniem trafia rodzice do poradni genetycznej? Z pewnością nie. Ze względu na niedobór koncentracji, nadpobudliwość pacjent dostaje raczej skierowanie do psychologa, który po wnikliwym wywiadzie może dowiedzieć się, że dziecko dodatkowo ma trudności ze snem czy kłopoty z jedzeniem. Obserwując dziecko zauważa się powtarzające się ruchy dłoni typu ugniatanie, machanie, gryzienie, ciąganie za włosy. Komunikacja werbalna ogranicza się tylko do wymawiania krótkich słówek czy pojedynczych sylab. Zastanawia dziwne wpatrywanie się dziecka w jeden punkt, wyłączania się z zabawy a czasem napady nieuzasadnionego śmiechu. Taki obraz zachowania niejednokrotnie skłoniła rodziców do odwiedzania ośrodka dla dzieci autystycznych. Mało kto wie, że taka forma zachowania może być też podstawą kierowania dziecka do poradni genetyczne, bo całość obrazu wskazuje na charakterystyczny fenotyp zachowania upoważniający do rozpoznania zespołu Angelmana.

Zespół Angelmana (AS) jest zarejestrowany w międzynarodowym spisie zespołów genetycznych - OMIM pod nr 105830 bowiem należy do

schorzeń neurorozwojowych wywołanych zmianą genetyczną

. Najczęściej powstaje w wyniku delecji, czyli utraty regionu 15q11-q13 na chromosomie 15 pochodzenia matczynego lub odziedziczenia dwóch kopii genów z tego regionu po ojcu, co się określa ojcowską disomią W rzadkich przypadkach ten sam efekt kliniczny zmiany profilu rozwojowego dziecka jest spowodowany mutacją pojedynczego genu UBE3A kodującego enzym ligazę ubikwityny, położonego w regionie 15q11-q13. Czasem fenotyp zespołu Angelmana występuje w wyniku mutacji w genie MECP2 położonym na chromosomie X. Postawienie rozpoznania klinicznego przez lekarza opiera się na znajomości charakterystycznego fenotypu behawioralnego zespołu Angelmana, co wymaga wnikliwego prześledzenia historii naturalnej rozwoju ruchowego i umysłowego dziecka, a szczególnie jego zachowania. Nie jest jeszcze wystarczająco poznane w środowisku lekarskim podstawowej opieki, a nie tak rzadko i w opiece neurologicznej, pojęcie fenotypu zachowania jako podstawy wysunięcia rozpoznania schorzenia. Pojęcie fenotypu zachowania czy też inaczej behawioralnego zostało wprowadzone w latach 70-ych przez Nyhana, który zwrócił uwagę na swoiste zachowania pacjentów z zespołami genetycznymi i ich powtarzalność w obrębie tej samej zmiany genetycznej. Kontynuując pracę nad fenotypem zachowania w 1994 roku, Flint i Yule podali dość trafną, naszym zdaniem, definicję traktując fenotyp zachowania jako zbiór charakterystycznych zachowań ruchowych, poznawczych, lingwistycznych i społecznych stale związanych ze schorzeniem natury biologicznej. Znajomość stąd fenotypu zachowania, jako kryterium rozpoznawania poszczególnych zespołów, wśród pediatrów jest jeszcze niewielka. Widoczne to jest też w odniesieniu do zespołu Angelmana. Pierwszy opis zespołu podany przez Harry'ego Angelmana w 1965 roku wzbudził wiele kontrowersji w środowisku medycznym i do lat 80-tych nikt poważnie nie traktował zespołu Angelmana jako odrębnej jednostki nozologicznej. Wszystkie dzieci z fenotypem zachowania opisanym przez Angelmana wykazywały ataktyczny chód, często wybuchały śmiechem, nie mówiły, a w wywiadzie miały powtarzające się epizody drgawkowe. Później zaobserwowano, że dzieci mają charakterystyczny obraz fenotypu morfologicznego w postaci małogłowia i krótkogłowia, dość szeroko rozstawionych szpar powiekowych, hipoplazji szczęki lub wysuniętej żuchwy, dużej szpary ust z często wysuwanym językiem, szeroko rozstawionymi zębami oraz jasnej karnacji skóry, blond włosów jasnych tęczówek oczu. Na podstawie częstości cech klinicznych, morfologicznych i behawioralnych obserwowanych w dość znacznej grupie pacjentów Williams i wsp., którzy w 1995 roku opracowali kryteria diagnostyczne i są one zawarte w pracy poglądowej o zespole Angelmana Krajewskiej-Walasek (Pediatria Polska 1997). U wszystkich badanych osób (100%) obecne były: 1. opóźnienie w rozwoju psychoruchowym;

2. zaburzenia rozwoju mowy ekspresyjnej ograniczonej do posługiwania się tylko pojedynczymi słowami lub braku porozumiewania się za pomogą słów;

3. trudności w poruszaniu się, zaburzenia równowagi, z ataksją chodu i/lub drżeniem kończyn;

4. częste uśmiechanie się/ napady śmiechu; 5. nadmierna pobudliwość, często z towarzyszącymi obszernymi ruchami kończyn.

U 80% pacjentów zaobserwowano:

1. małogłowie;

2. napady padaczkowe, rozpoczynające się <3. roku życia, nieprawidłowy zapis EEG, z charakterystyczną dużą amplitudą wolno falowych iglic (o częstości 2-3/s), nasilający się po zamknięciu oczu.

U 20% - 80% wystąpiły: 1. płaska potylica; 2.rowek w potylicy; 3. wysunięty język; 4. wypychanie języka z ust, zaburzenia ssania/połykania; 5. trudności w karmieniu w okresie niemowlęcym; 6. wysunięta do przodu żuchwa; 7. szeroka szpara ust, szeroko rozstawione zęby; 8. częste ślinienie się; 9. nasilone ruchy żucia/wkładanie przedmiotów do ust; 10. zez; 11. jasna karnacja skóry, jasny kolor włosów i oczu; 12. wygórowane głębokie odruchy ścięgniste kończyn dolnych; 13. wysoko ustawione, przygięte ramiona; 14. zwiększona wrażliwość na wysoką temperaturę otoczenia; 15. zaburzenia snu; 16. zainteresowanie/zafascynowanie wodą. Wiarygodność tych kryteriów budzi szereg wątpliwości, szczególnie, że zawierają informacje tylko o defektach, a nie umiejętnościach dzieci, które przede wszystkim należałoby rozwijać w pracy wychowawczej i stymulacyjnej wspierającej rozwój. Dopóki wątpliwości nie będą rozstrzygnięte w toku dalszych badań dobrze by było, aby ich znajomość pomagała lekarzom na dziś w postawieniu rozpoznania zespołu Angelmana.

Niezależnie od dyskusji na temat wiarygodności tych kryteriów, trzeba wiedzieć, że genetyka wyposażyła nas w silne wydawałoby się narzędzie diagnostyczne weryfikujące rozpoznanie kliniczne, jakim jest badanie podłoża genetycznego. Najpierw poznano region na chromosomie 15, w pozycji 15q11.2-q13, którego utrata prowadzi do powstawania zespołu Angelmana. Jednakże jest to miejsce bardzo zmienne (polimorficzne) morfologicznie i niejednokrotnie ocena cytogenetyka pod mikroskopem, czy istnieje delecja może budzić kontrowersje. Pewnym rozwiązaniem jest zbadanie na poziomie submikroskopowym. Region ulęgający utracie w z zespole Angelmana, zawiera gen lub kilka szczególnych genów zwanych imprintigowymi od słowa angielskiego imprintnig- piętnowanie naznaczenie.. Są to takie geny, których ekspresja zależy po kim dany gen jest odziedziczony, po ojcu czy po matce, a zjawisko nazywa się piętnem genomowym.. Z tego względu efekt kliniczny AS powstaje po utracie genów pochodzenia matczynego. Jeśli utracony jest region z genami pochodzenia ojcowskiego mamy do czynienia zupełnie z innymi objawami klinicznymi tj. zespół Pradera- Willego z otyłością, małogłowiem, dobrze zachowana mową i czasem ze zdolnościami matematycznymi.

W diagnostyce genetycznej AS w praktyce przyjmuje się następujący sposób postępowania. W pierwszej kolejności należy wykonać badanie kariotypu poszukując aberracji strukturalnych angażujących region 15q11.2-q13 z najczęstszą jego zmianą delecją, która występuje u około 75% zbadanych dzieci i osób z AS. Interpretacja obecności delacji może być trudna ze względu na polimorfizm tego regionu i różną długość utraconego segmentu. Zmiany mogą być też wynikiem mikrodelecji. Z tego powodu wykonuje się badanie molekularne, jakim jest analiza metylacji DNA. Przy pomocy tego badania udaje się potwierdzić rozpoznanie AS u około 80% chorych, włączając tych, u których wystąpiła delecja na chromosomie matczynym, ojcowska isodisomia (UPD) czy też mutacja imprintingowa z delecją w centrum piętnowania. W przypadku, gdy wyniki te są prawidłowe, proponowane jest sekwencjonowanie genu UBE3A. Cześć wyników zmian nie wykazuje. Wynika stąd, że nie zawsze możemy uzyskać wiarygodne potwierdzenie rozpoznania klinicznego, co stwarza trudności przy udzielaniu wiarygodnej porady genetycznej.

Poradnictwo genetyczne jest definiowane jako proces diagnostyczno-prognostyczny obejmujący udzielanie informacji o rodzaju zmian genetycznych prowadzących do odmienności genotypowych oraz oszacowanie prawdopodobieństwa powtórzenia się zmian fenotypowych w rodzinie.

Porady udziela się osobom z zespołami genetycznymi (odchyleniami fenotypowymi) oraz członkom ich rodzin z zachowaniem respektowania prawa każdego pacjenta do tajemnicy lekarskiej o jego indywidualnej sytuacji zdrowotnej i zmian w podłożu genetycznym. Informacje obejmują zagadnienia istoty zmian genetycznych oraz ich wpływ na stan zdrowia i przebieg rozwoju dziecka oraz sytuację całej bliższej i dalszej rodziny obciążonej występowaniem określonych zmian genetycznych. Poradnictwo genetyczne jest procesem, na który się składa szereg etapów (patrz ryc. 1). Pierwszym elementem porady jest tzw. diagnoza fenotypowa, która obejmuje postawienie rozpoznania klinicznego, następnie jego weryfikację i umiejętne przekazanie informacji rodzinie o istocie schorzenia, rodzajach odmienności fizycznej i intelektualnej ich dziecka, a także o sposobach wspierania optymalnego rozwoju ich dziecka na miarę jego możliwości. Ważne jest, aby rodzice zrozumieli, że rozwój dziecka zależy nie tylko od skomplikowanych zapisów genetycznych, ale w dużej mierze od swoistej gry między uszkodzonym genem a środowiskiem, w którym się kształtuje nowa istota ludzka, gdzie istnieje szereg obszarów normalności, które trzeba dostrzec i rozwijać pomimo odmienności.

W poradni genetycznej nie wystarczy potwierdzić samo rozpoznanie kliniczne, ale należy ocenić czy dana zmiana powstała tylko u dziecka (de novo), czy ma charakter rodzinnego występowania, aby określić czy sytuacja powtórzy się u rodzeństwa. Urodzenie się dziecka ze zmianą genetyczną to sprawa całej rodziny i dlatego kolejnym etapem jest analiza rodowodowa, która jest także pomocna przy określeniu prawdopodobieństwa powtórzenia się danej zmiany u rodzeństwa. Jest ono uzależnione od rodzaju zmiany genetycznej, na skutek której wystąpił AS u potomstwa. Należy dodać, że najczęściej prawdopodobieństwo powtórzenia jest niskie (ok.1%). W wyjątkowych sytuacjach jest wysokie (ok.50%), a mianowicie, gdy mutacja dotyczy tylko genu UBE3A lub, gdy delecja obejmie utratę centrum piętnowania w regionie 15q.

Rodzice zwykle chcą wiedzieć jak będzie wyglądał rozwój dziecka i z jakimi problemami przyjdzie im się borykać.

Prognozując rozwój ruchowy należy wspomnieć, że dziecko rozwija się swym indywidualnym torem rozwojowym charakterystycznym dla zespołu Angelmana, a nie takim jaki mają dzieci bez zmian genetycznych. Dziecko zaczyna siadać w wieku kilkunastu miesięcy, chodzić zazwyczaj po 3 roku życia. Nasilenie objawów może być różne. Dzieci z miernie nasilonymi objawami mogą chodzić nie budząc większych zastrzeżeń, jedynie pochylając się do przodu, szczególnie jest to widoczne w biegu. W przypadku bardziej nasilonych zmian występuje chód ataktyczny z zaburzeniami równowagi. Niektóre dzieci nie nabywają umiejętności chodzenia.

Rozwój umysłowy i zdolności poznawcze są indywidualnie zmienne. Ważne jest nawiązanie komunikowania się z dzieckiem, poszukiwania sposobów komunikacji alternatywnej, wiara, ze nasze postępowanie wspomagające rozwój umysłowy będzie dawała owoce. Najgorzej, gdy padnie sformułowanie od autorytetu, że nic z tego dziecka nie będzie i wtedy wszelkie działania rodziców i terapeutów wydają się nieuzasadnione. W ocenie umiejętności dziecka dokonywanej przez terapeutów przeważają oceny dobrze rozwiniętej komunikacji pozawerbalnej. Brak mowy ekspresyjnej lub jej ograniczenie do kilku prostych wyrazów lub sylab nie należy traktować jako równoczesny brak jej rozumienia, Zdolność rozumienia mowy i poprzez to możliwość włączania się na swój sposób do dialogu z otoczeniem daje szanse na lepszy rozwój dziecka. Śledząc opisy dzieci z AS wiadomo, że z niewielką pomocą potrafią jeść widelcem lub łyżką, ubrać się, umyć się. Problem może stwarzać nadaktywność dziecka i brak w utrzymaniu koncentracji. Ciągły ruch sprawia, że dziecko jest narażone na potłuczenia. Wskazana jest pomoc i konsultacje z psychologiem, pedagogiem, aby wspólnie opracować specyficzne formy pracy z dzieckiem. Dużym problemem medycznym są napady padaczkowe, szczególnie u dzieci z delecyjną postacią AS, gdzie w wyniku utraty materiału na długim ramieniu (q) chromosomu 15, oprócz utraty funkcji genu UBE3A, zachodzi też delecja genu GABA, odpowiedzialnego za produkcję białka GABA, będącego głównym neurotransmiterem włączonym w patologię padaczki. W przypadku, gdy AS wystąpi na skutek mutacji punktowej genu UBE3A lub UPD15 drgawki mogą występować tylko sporadycznie i są mniej nasilone. W związku z utratą funkcji kolejnego genu P, odpowiedzialnego za produkcję białka P, biorącego udział w syntezie melatoniny ujawnia się hipopigmentacja skóry, włosów i oczu oraz zaburzenia snu, które wymagają leczenia.

Dotychczas nie ma doniesień o podwyższonym ryzyku chorób nowotworowych.

Przeżycie osób z AS sięga 50-60 lat (najstarsze opisywane przypadki). Rozwój płciowy i płodność są prawidłowe.

Możliwość osiągnięcia samodzielności przez osobę z AS jest jeszcze ograniczona. Mimo to, warto jest przełamać wszelkie stereotypy mówiące wyłącznie o defekcie i skierować wzrok w kierunku poszukiwania umiejętności dziecka z AS. Pionierskie badania naukowców z Niemiec na temat fenotypu zachowania są zaskakujące. Patrząc na dziecko przez pryzmat postrzegania go jako myślącej istoty ludzkiej można wyłonić wiele umiejętności, określić potrzeby i je realizować pomimo jego odmienności.

 

 

---