Atopia

Atopy

Edward Zawisza

z Katedry i Kliniki Otolaryngologii i Poradni Alergologicznej SPCSK Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Poradni: prof. dr hab. med. Edward Zawisza

Wprowadzenie

Choroby alergiczne są niezwykle częste, a ostatnio obserwuje się ich gwałtowne nasilenie. W niektórych krajach takich jak Stany Zjednoczone, Niemcy i Australia przekroczyły 30% populacji. Za tę częstość są odpowiedzialne trzy zjawiska. Generalnie zjawiska te możemy ująć w trzy hipotezy:

1. hipoteza klimatyczna,

2. hipoteza higieniczna,

3. hipoteza tzw. silników Diesla.

W hipotezie klimatycznej twierdzi się, że zmiana klimatu suchego i chłodnego, który dominował na kuli ziemskiej przed dziesięciu lub dwudziestu tysiącami lat, na ciepły i wilgotny jaki dominuje obecnie, doprowadziła do silnej wegetacji roślin, głównie roślin wiatropylnych takich jak trawy i chwasty. Nie jest jasne dlaczego tak się stało. Przed wielu milionami lat na kuli ziemskiej dominowały drzewa iglaste, które nie mają tak silnego czynnika uczulającego jak drzewa liściaste. Później w przeciągu czasu, dochodzi stopniowo do eliminacji (do zaniku) lasów i drzew iglastych i pojawiają się drzewa liściaste, których w strefie klimatycznej europejskiej głównymi przedstawicielami są: brzoza, olcha, leszczyna o silnych właściwościach uczulających. Należy pamiętać, że rośliny owado- i wiatropylne, takie jak wierzba wiciowa (Salix viminalis), lipa szerokolistna (Tilia cordata) też uczulają, ale uczula czynnik wiatropylny tzn. pyłek przenoszony przez wiatr na olbrzymie dystanse, który ma właściwości uczulające.

Zapylenie, tzn. przeniesienie ziarna pyłku na znamię słupka u okrytozalążkowych lub na zalążki u nagozalążkowych roślin może odbywać się za pośrednictwem prądów powietrza (anemogamia), za pośrednictwem zwierząt (zoogamia), w których wyróżniamy zapylenie przez ptaki (ornitogamia) i owady (entomogamia) oraz za pośrednictwem wody - wodopylność (hydrogamia).

Alergologów głównie interesuje zapylanie za pomocą prądów powietrza. Uważa się, że nasza flora jest w 20 % wiatropylna. Rośliny te należą do kilku grup systematycznych takich jak drzewa szpilkowe, drzewa i krzewy tzw. kotkowych, trawy i tużyce, chmiel (Humulus lupulus), pokrzywa (Urtica), rdesty (Polygonum) i inne. Pyłki roślin wiatropylnych są suche, lekkie, gładkie, średnica ich wynosi około 35 mikronów. Niektóre posiadają pęcherze powietrzne znacznie zwiększające ich powierzchnię lotną i ułatwiające im przebywanie olbrzymich odległości (sosna, jodła). Ziarna sosny chwytane są na statkach w połowie odległości między Europą a Stanami Zjednoczonymi oraz na Grenlandii. Rozmnażanie wykorzystujące wiatr jako czynnik przenoszący, jest starą i prymitywną metodą. Roślina aby zapylić osobnika tego samego gatunku musi wytwarzać pyłki w olbrzymich ilościach. Pyłki te muszą długo unosić się w powietrzu, szybko rozprzestrzeniać się i opadać możliwie równomiernie. Mówimy o tzw. deszczu siarczanym. Już w 1937 r. obliczono ilości pyłku produkowane przez pojedynczy kwiat. I tak np. dla sosny wynosi ona 1,5 miliona ziaren pyłku, dla babki lancetowatej 30 tys., żyta 60 tys., brzozy 350 tys. Aby roślina mogła być uznana za czynnik etiologiczny pyłkowicy musi spełniać pięć zasadniczych warunków:

1. jej pyłek musi zawierać specyficzny czynnik wywołujący napad pyłkowicy,

2. rośliny te muszą być wiatropylne,

3. muszą produkować pyłek w dużych ilościach,

4. pyłek musi być odpowiednio lotny, aby mógł być przenoszony na duże odległości,

5. roślina produkująca pyłek powinna być szeroko rozpowszechniona w okolicy.

Kwiaty powszechnie uważane przez laików za czynnik chorobotwórczy, praktycznie nie mają znaczenia. Są one owadopylne. Ich pyłki są duże, ciężkie, lepkie i produkowane w małych ilościach. Bogata rzeźba utrudnia ich wysiewanie przez wiatr. Pokryte są kleistą wydzieliną zlepiającą całą zawartość pylnika w jeden duży ładunek, przenoszony przez owady. Tu objawy mogą występować jedynie przez bezpośredni kontakt, przez wąchanie, trzymanie kwiatów w wazonach w domu. Należy pamiętać, że pyłki innych roślin mogą przebywać w kwiatach i one mogą być odpowiedzialne za nieżyt pyłkowy. Pojedyncze doniesienia mówią o astrach, stokrotkach, różach i daliach. Z praktycznego jednak punktu widzenia kwiaty można odrzucić jako czynnik wywołujący pyłkowice.

Hipoteza klimatyczna jest niezwykle fascynująca. Jednocześnie porusza się w niej takie elementy jak efekt cieplarniany tzn. ilość azotu w górnych warstwach atmosfery jest znacznie zmniejszona poprzez używanie przez człowieka aerozoli zawierających freon. Natomiast na dole, przy ziemi, a szczególnie przy jezdniach i przy ulicach tego ozonu jest więcej. Ozon powstaje bowiem głównie przez operację promieni słonecznych na lakierach samochodów i innych przemysłowych substancjach. Generalnie pyłek roślin jest jednym z najważniejszych i najczęstszych antygenów białkowych uczulających człowieka, przed którymi nie można się schronić. Oczywiście, że wyjazd nad morze czy bardzo wysoko w góry, powyżej 3 tys. metrów znacznie utrudnia ekspozycję błon śluzowych układu oddechowego na pyłki roślin. Wówczas ci pacjenci gubią objawy chorobowe, ale po powrocie do Warszawy czy na tereny odległe od tych wyizolowanych miejsc, choroba wraca.

Zadziwiające jest to, że z roku na rok podwaja się ilość pyłkowic, szczególnie w dużych aglomeracjach miejskich. Dotyczy to takich aglomeracji w Polsce jak Warszawa, Katowice, Poznań, Wrocław, gdzie ilość ludzi cierpiących na nieżyty alergiczne górnych dróg oddechowych gwałtownie wzrasta. Medycyna jest zaskoczona i dość bezradna występowaniem takiej ilości pyłkowic. Choroba początkowo uznawana za mało ważną, choroba która właściwie nie eliminuje człowieka z życia i niezwykle rzadko doprowadza do śmierci, może być jednak odpowiedzialna za pojawienie się astmy, katarów siennych, a więc napadów duszności ale także czasami obrzęków krtani i innych rzadszych i grożących życiu objawów tak jak np. wstrząsy anafilaktyczne. Rośliny są niezwykle agresywne, można powiedzieć, że odgryzają się czy też atakują ludzi. Agresywnie atakują człowieka jak gdyby chcąc wziąć odwet za to co człowiek robi, czy też w jaki sposób niszczy florę i faunę ziemi, na której żyje i pracuje. Opisane są przypadki występowania groźnych wstrząsów anafilaktycznych i obrzęków krtani po spożywaniu egzotycznych owoców i nasion, które wprowadzane są do diety lub też jako substancje zapachowe lub poprawiające nastrój szczególnie w krajach wysoko rozwiniętych. Przykładem mogą być objawy alergiczne przy spożywaniu kiwi. Alergia na owoce kiwi nie była znana w Europie jeszcze w latach 50-tych. Dopiero wprowadzenie w latach 60-tych czy 70-tych owoców kiwi do diety Europejczyka, czy diety człowieka żyjącego w Ameryce zwróciło uwagę na pojawienie się alergii pokarmowej.

Hipoteza higieniczna zakłada, że wprowadzenie antybiotyków, szczepień ochronnych oraz poprawa higieny życia codziennego zmieniły dominujący w tzw. normie czy też u człowieka zdrowego system ciągu cytokin typu TH1 takich jak IL-1 TNF-g w ciąg TH-2, do którego zaliczamy następujące cytokiny: IL-3, IL-4, IL-5 i IL-13. Jak powszechnie wiadomo cytokiny TH-2 odpowiedzialne są za choroby atopowe.

Hipoteza higieniczna jest hipotezą o tyle atrakcyjną, że wprowadzenie antybiotyków, szczepień ochronnych, a więc klasycznych działań, które miały na celu zahamowanie rozprzestrzeniania się chorób zakaźnych u człowieka, doprowadziło do zmniejszenia się tych chorób, a jednocześnie pojawienia się chorób atopowych (alergicznych).

Otóż ten czynnik został potwierdzony w szeregu badań na zwierzętach. Zakażanie zwierząt gruźlicą czy też podawanie im szczepionek zawierających dużą ilość antygenów gronkowców lub paciorkowców nasila aktywność i ilość limfocytów TH-1, które produkują cytokiny odpowiedzialne za takie choroby jak choroby z autoagresji (choroby autoimmunizacyjne). Natomiast u zwierząt tych jest trudno zaobserwować choroby powstające na skutek ekspozycji na alergeny wziewne wywołujące stany alergiczne. Rodziny wielodzietne, w których oprócz rodziców w jednym mieszkaniu mieszka 4 czy 6 dzieci, często infekują się jedno od drugiego.

Często są to dzieci, które chodzą z tzw. glutami pod nosem. Dzieci te nie chorują na choroby alergiczne, natomiast częściej chorują na infekcje wirusowe i bakteryjne układu oddechowego.

Trzecia hipoteza zwana hipotezą silników Diesla mówi, że wzrost chorób alergicznych wystąpił na skutek skażenia naturalnego środowiska człowieka przez poliwęglowodory aromatyczne, powstające w czasie pracy silników Diesla. Te poliwęglowodory ułatwiają alergizację błon śluzowych na klasyczne alergeny wziewne takie jak pyłki roślin, roztocza czy pleśnie. Całe populacje mieszkające przy drogach szybkiego ruchu oraz w aglomeracjach miejskich, chorują znacznie częściej na choroby alergiczne układu oddechowego niż mieszkańcy wsi.

Mechanizm powstawania tych chorób jest związany z tzw. hipotezą silników Diesla i podkreśla rolę nabłonka układu oddechowego. Otóż okazuje się, że błona śluzowa nosa pod wpływem takich czynników jak ozon, poliwęglowodory aromatyczne, dwutlenek azotu czy dwutlenek siarki, wydziela jedną z najsilniejszych cytokin odpowiedzialnych za chemotaksję neutrofili tzn. interleukinę 8. Interleukina 8 jest odpowiedzialna za tzw. zapalenie neutrofilowe błon śluzowych układu oddechowego. Zapalenie neutrofilowe w odróżnieniu od zapaleń eozynofilowych jest zapaleniem uwarunkowanym wpływem cywilizacyjnym (motoryzacyjnym), a więc wpływem stężenia czy nasilenia stężeń substancji wytwarzanych w procesach działania silników Diesla czy też innych mechanizmach związanych z działalnością człowieka. Interleukina 8 wydzielana przez komórki rzęsate i inne komórki błony śluzowej nosa, działa hemotaktycznie na neutrofile. Neutrofile ściągane do miejsca reakcji alergicznej a więc do błon śluzowych, doprowadzają do zniszczenia czy też tzw. nadzianki neutrofilowej. Nieżyty neutrofilowe nosa były do tej pory rozpatrywane jako nieżyty u podłoża których leży infekcja wirusowa czy bakteryjna. Okazuje się, że najczęstszym jednak czynnikiem wywołującym te nieżyty jest skażenie naturalnego środowiska człowieka. Warto tu wspomnieć o pojęciu powstałym niedawno, o tzw. aerobiologii miejskiej. Aerobiologia miejska jest to grupa zjawisk występująca w dużych aglomeracjach miejskich, które wpływają na człowieka w taki sposób, że reaguje on w sposób patologiczny. Dlaczego ta aglomeracja?

Okazuje się, że oprócz spalin silników samochodowych czy też powstającego na skutek operacji promieni słonecznych na lakierach samochodowych ozonu, duże aglomeracje miejskie charakteryzują się tym, że występuje tu też olbrzymia ilość leków, które człowiek połyka lub też wchłania do nosa oraz drzewa oskrzelowego. Te leki stanowią jeden z najsilniejszych czynników uczulających. Aerobiologia miejska powstała wraz z murami naszych domów, z dokonywaniem zakupów w dużych marketach, z kupowaniem w jednym miejscu wszystkiego a więc proszku do prania, mydła, jednocześnie też mleka czy mięsa. Bardzo trudno rozpoznać wroga, który jest odpowiedzialny za stan atopowy dlatego, że mechanizmy pojawienia się uczuleń na te substancje są bardzo słabo poznane, a poza tym jest to zjawisko relatywnie nowe. Jeżeli się przyjmie, że pyłkowice czy też znajomość objawów powstających na skutek ekspozycji na pyłki roślin jest znana lekarzom już od 150-ciu lat, a na roztocza kurzu domowego ok. 50 lat, to te zjawiska o których mówimy, a więc zjawiska związane z reakcjami na aeroalergeny miejskie są nam obce i człowiek nie jest do nich przygotowany. W związku z tym ekspozycję na aeroalergeny miejskie można by nazwać chorobą adaptacyjną tzn. chorobą do której człowiek nie może się przyzwyczaić. Rozwój człowieka na przestrzeni tych ostatnich kilkuset tysięcy lat przebiega relatywnie bardzo powoli, ludzie się niewiele zmienili, natomiast nasze środowisko i nasze otoczenie zmieniło się tak dramatycznie, że nie potrafimy się do tych zmian przygotować (adaptować).

Dotyczy to nie tylko alergii ale i innych schorzeń. Choroba adaptacyjna, do której zaliczamy chorobę atopową szczególnie występującą w dużych ośrodkach miejskich, jest chorobą, która powstała na skutek braku możliwości przygotowania czy przystosowania się człowieka do zmieniających się warunków otoczenia. Człowiek reaguje wówczas w sposób taki jak napady kichania, obrzęki czy też duszność. Zresztą choroby adaptacyjne dotyczą nie tylko alergologii ale też i psychiatrii. Do nich zaliczamy depresje, schizofrenie oraz inne schorzenia np. nadciśnienie, choroby wrzodowe, atopowe zapalenie skóry. Te choroby adaptacyjne są rozpoznane relatywnie niedawno i walka z nimi jest bardzo trudna.

Mechanizmy patogenetyczne alergii

Infekcje wirusowe

Infekcje wirusowe są odpowiedzialne za ponad 30% wszystkich tzw. pospolitych przeziębień, których sami doświadczamy kilka razy w ciągu roku. Uważa się, że człowiek dorosły przebywa do pięciu razy infekcje rinowirusem w ciągu roku, często u dzieci wskaźnik ten jest większy. Zauważono też, że infekcje rinowirusem mogą być odpowiedzialne za zaostrzenie się takich chorób jak astma, przewlekłe zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, czy też zapalenie ucha środkowego. Szereg danych wskazuje na to, że drogą wejścia dla rinowirusów jest cząsteczka adhezywna ICAM-1. Otóż receptor ten, który występuje na powierzchni komórek rzęsatych i innych komórek błony śluzowej nosa jest miejscem wejścia infekcji wirusowych szczególnie rinowirusem szczepnym F-14.

ICAM-1 manifestuje się na błonach śluzowych nosa pod wpływem całego szeregu czynników między innym histaminy i interleukiny 1. W odróżnieniu od infekcji takimi wirusami jak wirus grypy, infekcje rinowirusem nie dają wyraźnych zmian morfologicznych, oraz nie wpływają na ciąg czy też na spójność komórek błony śluzowej nosa. Wskazuje to, że infekcje wirusowe nie mają wyraźnego efektu cytotoksycznego, ale stwierdzono, że poziom mediatorów zapalnych takich jak kininy, interleukina 1 zwiększa się bardzo wyraźnie u pacjentów, którzy cierpią na tzw. banalne przeziębienia i jednocześnie u pacjentów symptomatycznych a więc takich, u których występują objawy chorobowe w przebiegu infekcji rinowirusem. Zauważono też u nich zwiększoną ilość neutrofili zarówno w wymazach z błony śluzowej nosa jak i w popłuczynach nosa. Częstość objawów chorobowych a więc wysokie temperatury, czy też bóle mięśniowe, uczucie ogólnego rozbicia korelują z ilością neutrofili znajdowanych w wymazach z nosa czy też popłuczynach z nosa.

Nie jest jasne czy infekcja rinowirusem (szczepnym F-14) jest odpowiedzialna za zwiększoną ekspresję cząsteczki adhezywnej ICAM-1, czy też ekspresja jej jest większa jeszcze przed infekcją, a ekspresję tę jak wiemy mogą wywołać np. choroby alergiczne czy też wpływ innych mediatorów. Tym niemniej wirusy są najczęstszą przyczyną zaostrzeń chorób alergicznych górnych i dolnych dróg oddechowych. W pierwszym etapie reagują one z komórkami nabłonkowymi śluzówek, nasilają ekspresję ICAM-1. Wyjaśnia to dlaczego infekcje górnych dróg oddechowych nasilają napady astmatyczne i dlaczego dzieci astmatyczne są bardziej wrażliwe na tzw. przeziębienia niż dzieci zdrowe. Infekcje wirusowe nasilają się pod wpływem wielu cytokin, a w szczególności IL-6, IL-8, Rantes, MIP-1, GMCSF i IL-11.

W astmie oskrzelowej jednym z najważniejszych czynników patogenetycznych jest obecność eozynofili na błonach śluzowych układu oddechowego i jak wiemy silnym czynnikiem chemotaktycznym dla nich czy też czynnikiem nasilającym ich aktywność jest interleukina 5. Zarówno w astmie atopowej (tzw. astmie siennej) jak i nie atopowej, infekcyjnej czy też wewnątrzpochodnej, punktem kluczowym jest obecność eozynofili oraz podwyższona aktywność interleukiny 5. Uważa się, że zmieniony mechanizm mediowany przez IgE może być odpowiedzialny za pojawienie się astmy oskrzelowej niezależnie od stanu atopowego czyli niezależnie od tego jaki czynnik alergenów wziewnych czy też ostatnio poruszanych alergenów pokarmowych jest odpowiedzialny za stan atopowy. W związku z tym uważa się, że w zasadzie niezależnie od tego czy mamy do czynienia z astmą endogenną czy też atopową, obydwie jednostki chorobowe mają wspólny immunopatologiczny mechanizm. Niektórzy nawet uważają, że istnieje w astmie endogennej nieznany nam antygen czy też alergen, którego działanie prowadzi do pojawienia się duszności. W związku z tym w zjawisku tym dużą rolę odgrywają makrofagi. Inne procesy takie jak infekcje wirusowe, szczególnie rinowirusem oraz zjawiska autoimmunizacji zostały zidentyfikowane w astmie oskrzelowej. Niezwykle fascynujące są doniesienia, które mówią, iż mimo że w astmach udział ekspozycji na alergeny wziewne, szczególnie w astmach atopowych, jest duży, to jednak mamy tu do czynienia z nadwrażliwością drzewa oskrzelowego oraz nadzianką eozynofilową czyli napływaniem eozynofili do błon śluzowych mimo braku podwyższonego poziomu IgE.

Potwierdzono to na modelu astmy u zwierząt, w którym użyto Aspergillus fumigatus tzn. pleśni, ekspozycja na które doprowadza do pojawiania się stanu astmatycznego. Należy pamiętać, że Aspergillus fumigatus w tym modelu nie doprowadza do podwyższenia poziomu IgE w surowicy krwi u zwierząt ani do podwyższonego poziomu IgE w popłuczynach drzewa oskrzelowego.

CZYNNIKI TRANSKRYPCYJNE

Ostatnio odkryto, że w protoplazmie komórki występują czynniki, które mogą wpływać na syntezę poszczególnych cytokin i mediatorów oraz kierować uruchamianiem mechanizmów genetycznych. Czynniki te nazywamy czynnikami transkrypcyjnymi. Pierwszym opisanym takim czynnikiem jest czynnik NF-kappa b.

Występuje on w cytozolu. Może on translokować się do jądra komórkowego i łączyć się ze specyficznymi miejscami na chromosomie zwykle w regionie 5' genów. Połączenie tego czynnika z określonym regionem na chromosomach doprowadza do zwiększenia produkcji przekaźnika RNA oraz do produkcji protein i innych zapalnych mediatorów. Niektóre czynniki transkrypcyjne są swoiste. Niektóre zaś są powszechnie występujące i nie są charakterystyczne dla poszczególnych gatunków. Aktywność tych czynników może być modulowana przez zmianę w środowisku naturalnym, poprzez np. stymulację antygenami, poprzez wpływ zatrucia naturalnego środowiska człowieka, jak tlenek azotu, dwutlenek węgla, siarki czy też ozon. Najlepiej opisane są NF-kappa b i tzw. proteina aktywująca AP-1. Z innych opisanych czynników transkrypcyjnych można wymienić IL-6, NFAT, GR, oraz CRED.

W tym rozumieniu funkcja oraz regulacja poszczególnych czynników transkrypcyjnych są podstawą dla rozpoczęcia prawidłowej diagnostyki i terapii całego szeregu schorzeń zapalnych układu oddechowego, skóry a także błon śluzowych przewodu pokarmowego. Czynniki te odgrywają kolosalną rolę w wywoływaniu czy też przekazywaniu bodźców ze środowiska naturalnego do wnętrza komórki.

NF-kappa b jest członkiem rodziny REL. Są to proteiny występujące dość powszechnie w przyrodzie oraz posiadające wspólne elementy strukturalne z DNA. Te proteiny należące do rodziny NF-kappa b REL mogą występować zarówno w formie homodimerów jak i heterodimerów. Każda z tych podgrup ma specyficzną budowę. W cytozolu, protoplazmie komórkowej NF-kappa b jest inaktywowany poprzez łączenie z inhibitorem czyli czynnikiem hamującym kappa b zwanym I kappa b. Połączenie NF-kappa b z I kappa b jest nieaktywne i nie mające żadnego wpływu na stymulację komórki. Jednak pod wpływem niektórych czynników dochodzi do dysocjacji czyli rozbicia tego związku i uaktywnienia się. Dochodzi do odłączenia się NF-kappa b od I kappa b i powstaje w ten sposób aktywny związek NF-kappa b, który wykazuje silne działanie na poszczególne geny. W czynniku jądrowym NF-kappa b występują dwie proteiny, jedna o ciężarze cząsteczkowym 65 kilodaltonów, zwana P-65 oraz druga o ciężarze 105 kilodaltonów zwana P-105. Taka jednostka P-105 na drodze przemian metabolicznych ulega przemianie w jednostkę P-50. Bardzo dużo czynników pozakomórkowych aktywuje NF-kappa b. Zaliczamy do nich antygeny bakteryjne i wirusowe, ozon, geny roztoczy, niektóre leki, promienie ultrafioletowe, Metindol, niektóre metale np. żelazo.

Do czynników hamujących aktywność nuklear faktor kappa b, NF-kappa b zaliczamy przede wszystkim leki immunosupresyjne i przeciwzapalne, a w szczególności glukokortykoidy, Texopalinę, interleukinę 10 oraz Gliotoksynę, którą otrzymujemy z grzyba Aspergillus fungatus. Przeciwutleniacze mają także działanie hamujące NF-kappa b. Należy pamiętać, że NF-kappa b reguluje ekspresję wielu genów odpowiedzialnych za syntezę cytokin zapalnych w płucach oraz na błonie śluzowej nosa, w przewodzie pokarmowym. Cytokiny odpowiedzialne za napływ neutrofili, eozynofili oraz limfocytów T do miejsca zapalenia alergicznego, są syntetyzowane pod wpływem NF-kappa b, całego szeregu cząsteczek adhezywnych, a w szczególności ICAM-1, VCAM-1 oraz E-selektyny są także pod wpływem tego czynnika.

ALERGENY

Większość alergenów stanowią białka lub hapteny, które nie posiadają szczególnej budowy fizykochemicznej, odróżniającej je od innych alergenów czy antygenów. Alergen musi dotrzeć do miejsca, w którym odbywa się produkcja IgE. Większość alergenów ma zdolność do przekraczania błony śluzowej układu oddechowego i pokarmowego. Są to alergeny wziewne i pokarmowe. Nos, spojówki i płuca są najważniejszymi narządami, gdzie odbywa się reakcja alergiczna wywołana alergenami wziewnymi. Aby dotrzeć do komórek immunologicznych, alergeny muszą być rozpuszczalne i stabilne w płynach ustrojowych. Wielkość cząsteczki alergenu także odgrywa dużą rolę. Im większa jest ta cząsteczka tym większe prawdopodobieństwo, że zawiera ona epitopy zdolne do rozpoznawania przez układ immunologiczny jako obce. Duże znaczenie ma monitorowanie ekspozycji na alergeny np. monitorowanie stężenia pyłków roślin i pleśni w atmosferze może ostrzec alergików przed zbliżającym się napadem pyłkowicy i astmy siennej. Podobne badania stężenia alergenów roztoczy kurzu domowego Der.p1, Der.p.2 umożliwiają ocenę ryzyka uczulenia na roztocza. Najważniejszym alergenem, który atakuje człowieka przez całe życie jest alergen pyłków roślin. W polskich warunkach będą to przede wszystkim alergeny drzew liściastych, a w szczególności leszczyny, olchy, brzozy, buku, grabu oraz jesionu. Topola, która przez laików a także przez lekarzy niespecjalistów jest uważana za jeden z najważniejszych alergenów wziewnych wczesnej wiosny, nie odgrywa dużej roli. Na przełomie maja i czerwca na osobnikach żeńskich dojrzewają charakterystyczne owoce zawierające nasiona, które opatrzone są miękkim, śnieżnobiałym puchem. Puch ten roznoszony jest przez wiatr i często w czasie jazdy samochodem widzimy na obrzeżach jezdni leżące pokłady puchu topoli. Rozpoznawalne jest to czasami jako okres wzmożonej intensywności czy zachorowań na choroby alergiczne układu oddechowego. Jednak okres występowania tego puchu zbiega się w czasie z początkiem pylenia traw i w zasadzie objawy kliniczne pod postacią zwiększonego świądu nosa czy też napadów kichania, wodnistej wydzieliny są wywołane uczuleniem na pyłki traw. Wielu jednak chorych uczulonych na pyłki sądzi, że przyczyną dolegliwości występujących w tym okresie jest biały puch topoli, powszechnie uważany przez laików za pyłek topoli. Tym niemniej pojawiający się masowo w dużych ilościach puch topoli może działać drażniąco i niektórzy twierdzą, że poszczególne elementy białka roślinnego zawarte w tym puchu mogą działać uczulająco. Alergeny pyłków traw są częstą przyczyną sezonowego, alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek w Europie i Ameryce Płd. Uczulenie to jest znacznie częściej rozpoznawalne niż uczulenie na pyłki drzew czy też chwastów. W Polsce występuje około 200 gatunków traw.

Alergenowość pyłków traw została dokładnie przebadana, praktycznie jest to największy wróg wziewny atakujący człowieka obdarzonego skazą atopową. Duża liczba gatunków traw oraz długi okres pylenia poszczególnych gatunków sprawiają, że okres w którym pacjenci cierpią na pyłkowicę traw przeciąga się czasami do dwóch, trzech miesięcy. Głównie w południowej Europie, na terenie Austrii czy w południowej Francji może nawet sięgać sześciu miesięcy. Główny okres pylenia traw w Europie Płn. i w Ameryce Płn. przypada na koniec maja, początek czerwca i kończy się pod koniec lipca. Pyłki zbóż, które właściwie w klasyfikacji zaliczamy do traw są relatywnie duże, czasami sięgają 150 milimikronów, szczególnie dużą wielkość ma pyłek kukurydzy. Trzecim klinicznie ważnym okresem, w którym występuje pylenie roślin jest okres jesienny (sierpień i wrzesień). Wówczas pylą rośliny złożone (chwasty). W naszej części Europy będą to bylice, babka lancetowata, szczaw, komosa i pokrzywa. Natomiast w Stanach Zjednoczonych ambrozja jest powszechnie uważana za najbardziej aktywną roślinę uczulającą człowieka. Przez wiele lat uważano, że pyłki ambrozji nie występują w Europie, niemniej ostatnio okazuje się, że w północnych Włoszech oraz na Ukrainie i w Austrii, a także na niektórych terenach Polski południowej można chwytać na pułapki pyłki ambrozji. Jest to roślina bardzo silnie uczulająca. Drugą dość dużą grupą alergenów odpowiedzialnych za sezonowe nieżyty górnych dróg oddechowych są alergeny grzybów, głównie grzybów niedoskonałych. U większości pacjentów uczulenie na grzyby takie jak Alternaria i Cladosporium ma charakter sezonowy. Pacjenci ci zwykle chorują późną wiosną i w pełni lata.

Ocenia się, że uczulenie na alergeny grzybów dotyczy 30% osób z atopią, szczególnie często uczulenia te występują u dzieci cierpiących na astmę atopową. Liczbę gatunków grzybów ocenia się na 150 tys. spośród których kilkadziesiąt należy do bardzo silnie alergizujących. Jest ciekawe, że przez wiele lat zwracano uwagę głównie na grzyby należące do klasy workowców, takie jak Aspergillus, Penicillium czy Sacharomyces. Tym niemniej najważniejsza z punktu widzenia alergologicznego jest klasa grzybów niedoskonałych, do których należą: Alternaria, Botritis, Cladosporium, Candida, Fusarium oraz Helmindosporium. Istnieje kliniczny podział grzybów na grzyby wewnątrzdomowe i zewnątrz domowe. Te grzyby, które bytują w kurzu domowym czy też leżą w naszych resztkach pokarmowych będą głównie odpowiedzialne za nieżyty całoroczne, natomiast grzyby zewnątrzdomowe będą odpowiedzialne za nieżyty sezonowe. Grzyby bytujące wewnątrz domu to te, które stanowią skład kurzu domowego. Są to głównie rodzaje Penicyllium notatum, Aspergillus i Rizopus. Ciekawe jest, że występuje ścisła korelacja pomiędzy ilością grzybów znajdowanych w kurzu domowym oraz ilością roztoczy. Natomiast grzyby, które występują na zewnątrz domów, głównie zaliczane są do klasy podstawczaków (Bazidiomicetes) oraz grzybów niedoskonałych takich jak Alternaria, Cladosporium i Helmindosporium. Trzecią, dużą grupę alergenów wziewnych stanowią alergeny roztoczy.

Od 1964 r. przeprowadzono kompleksowe badania nad współzależnością pomiędzy nadwrażliwością oskrzeli na alergeny kurzu domowego oraz ilością roztoczy.

Największe z punktu widzenia alergologii znaczenie ma roztocze Dermatofagoides pteroryssinus i Dermatofagoides farine. Ten pierwszy jest typowy dla domów europejskich, drugi dla domów amerykańskich. Badania nad roztoczami wykazały, że odżywiają się one głównie naskórkami, łupieżem lub włosami ludzkimi oraz drożdżami. Ilość roztoczy maleje wraz ze wzrostem wysokości nad poziomem morza. Jednak współczesne badania wykazują, że spadek liczebności roztoczy związany jest nie ze wzrostem wysokości nad poziomem morza ale z obniżeniem temperatury i obniżeniem wilgotności względnej powietrza, bowiem roztocza potrzebują do swojego wzrostu charakterystycznych przedziałów temperatury i wilgotności. Z innych alergenów należy wymienić naskórki zwierzęce, do których zaliczamy naskórki kotów, psów, chomików, szczurów i myszy. Dobrze poznane są także alergeny jadu owadów, odpowiedzialne za wstrząsy anafilaktyczne zarówno w czasie ekspozycji naturalnej jak i w czasie immunoterapii. Ostatnio dużą rolę przypisuje się także alergenom pokarmowym i są nawet tacy badacze, którzy uważają, że ich udział w patogenezie alergicznych zapaleń błony śluzowej nosa oraz astmy jest dość znaczący i przekracza 10%. Udowodnione jest, że w atopowym zapaleniu skóry prawie 20% pacjentów jako czynnik wywołujący schorzenie rozpoznaje alergen pokarmowy. Tutaj duże znaczenie mają alergeny mleka, jaj, czekolady, orzechów oraz ostatnio często rozpoznawane alergeny mąki pszennej, żytniej czy też nawet kukurydzy.

OBRAZY KLINICZNE

Zapalenie alergiczne błony śluzowej nosa dzielimy na sezonowe i całoroczne. Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa charakteryzuje się takimi objawami jak: świąd śluzowy nosa, napady kichania, zwiększenie wydzieliny wodnistej oraz blokada nosa utrudniająca oddychanie. U niektórych pacjentów dochodzi także do upośledzenia węchu. Często przez lekarzy klinicystów zapalenie sezonowe czy całoroczne alergiczne błony śluzowej nosa jest bagatelizowane, ponieważ choroba ta bardzo rzadko lub prawie wcale nie doprowadza do śmierci. Niemniej ma ona bardzo duży wpływ na samopoczucie i na jakość życia pacjentów. W przebiegu tych schorzeń często mamy do czynienia z silnymi bólami głowy. Pojawia się wtórne zapalenie zatok obocznych nosa, zaburzenia snu oraz zmniejszona koncentracja. Są utrudnione kontakty międzyludzkie. Pacjenci ci zaniechują poważniejszych prac oraz muszą zaniechać uprawiania sportów. Należy pamiętać, że szczyt pylenia traw występuje wtedy, kiedy przystępujemy do egzaminów na wyższe uczelnie, kiedy odbywają się najrozmaitsze imprezy takie jak śluby, chrzty czy też inne uroczystości, bo jest to właściwie pełnia lata. Badania epidemiologiczne wykazały dramatyczny wzrost zachorowań na sezonowe i całoroczne nieżyty alergiczne górnych dróg oddechowych i ilość pacjentów podwaja się w przeciągu dziesięciolecia. W latach 20-tych i 30-tych naszego stulecia w Szwajcarii ilość pacjentów, którzy cierpieli na to schorzenie nie przekraczała 1%. W tej chwili obejmuje ona ponad 21%. Występuje silna, genetyczna predyspozycja do produkcji swoistych przeciwciał klasy IgE na poszczególne gatunki roślin. Pozytywne testy skórne czy też podwyższone poziomy totalnych i swoistych przeciwciał klasy IgE ułatwiają nam rozpoznanie. Często też sięgamy po badania dodatkowe, do których zaliczamy badania cytologiczne.

Tutaj bardzo często znajdujemy zwiększoną ilość eozynofili. W okresie aktywnym choroby, czasami ilość eozynofili w wymazie z nosa przekracza 30% wszystkich komórek. Badania w mikroskopie elektronowym wykazały, że u pacjentów po ekspozycji na pyłek roślin, zachodzą charakterystyczne zmiany w ziarnistościach eozynofili. W ziarnistościach tych występują takie białka jak: MBP, ECP, EDN, EPX. Są to silnie, zasadochłonne białka, które mają działanie cytotoksyczne, zmieniające całkowicie strukturę błony śluzowej nosa. Eozynofile, które znajdujemy w wymazach z błony śluzowej nosa w przebiegu pyłkowicy zawierają też duże ilości interleukiny 5. Należy pamiętać, że LTC-4 powstaje w przemianach ciągu kwasu arachidonowego i jest silnym czynnikiem chemotaktycznym dla komórek takich jak bazofile, limfocyty, i że lTC-4 jest produkowany przez eozynofile, które zostały poddane gruntowaniu przy pomocy IL-3 i IL-5. Przez pewien czas uznawano, że ECP może być markerem aktywacji eozynofilów i stężenie tego białka zarówno w surowicy krwi jak i w popłuczynach z błony śluzowej nosa oceniano dla określenia czy mamy do czynienia z aktywną czy też bierną postacią pyłkowicy.

Astma oskrzelowa, zarówno endogenna jak też atopowa, jest to jednostka chorobowa, w której mamy do czynienia z procesem zapalnym śluzówek układu oddechowego. Niektórzy nawet rozpatrują, że eozynofilowe zapalenie błony śluzowej dolnych dróg oddechowych uwarunkowane jest obecnością interleukiny 5.

Inhalacja alergenów oraz ekspozycja na wirusy doprowadza do produkcji przeciwciał oraz cytokin, w których najważniejszą rolę odgrywa interleukina 5. Interleukina 5 wraz z obiegiem krwi jest przenoszona do szpiku kostnego, gdzie stymuluje produkcję i aktywację eozynofili. Eozynofile następnie emigrują do płuc i są odpowiedzialne za uszkodzenie nabłonka.

Opierając się na tej hipotezie możemy przypuszczać, że specyficzne przeciwciała skierowane przeciwko interleukinie 5 mogą być dobrym lekiem leczącym astmę. W patogenezie astmy oskrzelowej dużą rolę odgrywają też włókna czuciowe, a w szczególności włókna, które zawierają neuropeptydy. Do nich zaliczamy substancję P, NKA oraz CGRT. Badania laboratoryjne wykazały, że aktywacja neuropeptydów doprowadza do skurczu drzewa oskrzelowego, poszerzenia naczyń krwionośnych, zwiększonej przepuszczalności naczyń dla plazmy oraz zwiększonej produkcji śluzu. Dochodzi także do napływu komórek zapalnych.

Atopowe zapalenie skóry

Pojęcie atopii zostało wprowadzone w 1923 r. przez Cooka dla opisu wrodzonej predyspozycji na reagowanie w sposób odmienny na wiele czynników środowiskowych. W 1923 r. stworzono pojęcie atopowego zapalenia skóry. Ponad 85% pacjentów z atopowym zapaleniem skóry ma objawy kliniczne około 5-tego roku życia. Ocenia się, że z kolei 15% populacji dziecięcej cierpi na to schorzenie. Należy też pamiętać, że wraz z wiekiem dochodzi do zmniejszenia populacji ludzi cierpiących na atopowe zapalenie skóry i może to odzwierciedlać albo spontaniczne remisje albo leczenie czy też wyleczenie wraz ze starzeniem się ustroju. Badania wykazują, że istnieje bardzo wiele czynników zapalnych odpowiedzialnych za atopowe zapalenie skóry, a w szczególności aktywacja limfocytów, monocytów, makrofagów, eozynofili i komórek tucznych. Wiele czynników patogenetycznych zostało opisanych, a w szczególności pisano o nadmiernej aktywacji limfocytów T, nadmiernej stymulacji komórek prezentujących antygen, a w szczególności komórek dendrytycznych.

Immunoglobulina IgE odgrywa zasadniczą rolę w patogenezie tej choroby. Nie istnieje jednak związek bezpośredni. U większości dzieci z atopowym zapaleniem skóry udaje się prześledzić podwyższony poziom IgE, zarówno totalny jak i swoisty. Ostatnie badania wykazują, że dużą rolę będą odgrywały receptory o dużej aktywności tzw. FCR-1, które znajdujemy na komórkach tucznych, komórkach Largerhansa i eozynofilach. Niezwykle charakterystyczną cechą atopowego zapalenia skóry jest silny świąd, który w wielu przypadkach dominuje albo wyprzedza pojawienie się zmian na skórze. Zmiany te uzależnione są od wieku. Twarz i ręce są zajęte u bardzo małych dzieci. Natomiast części zgięcia łokciowego i okolice podkolanowe a także szyja zajęte są u dzieci starszych i osób dorosłych. Wiele czynników może nasilać lub wyzwalać atopowe zapalenie skóry. Zaliczamy do nich infekcje, czynniki drażniące, zbyt częste kąpiele, zwiększoną temperaturę i poty, stres emocjonalny oraz alergeny. Alergeny pokarmowe, które są rozpatrywane czy też przedstawiane przez alergologów jako czynnik etiopatogenetyczny w atopowym zapaleniu skóry, nie stanowią więcej niż 10%. Oznacza to, że u 10% dzieci cierpiących na AZS można udowodnić udział alergenów pokarmowych. Tym niemniej jeżeli mamy do czynienia z ciężkim przebiegiem choroby, często takim, które musi być leczone szpitalnie, procent ten wzrasta do 20. Najczęstszym alergenem pokarmowym są jaja, mleko, owoce morza takie jak krewetki, ryby, orzechy, pszenica oraz soja. Bardzo często też testy in vitro takie jak ELIZA czy Rast pozwalają nam zidentyfikować potencjalny alergen. Negatywne testy skórne mogą wykluczyć ten czynnik. Jednak pozytywne testy skórne nie świadczą o tym, że ten antygen jest czynnikiem wywołującym. W niektórych ośrodkach podnosi się rolę roztoczy kurzu domowego, pleśni i naskórków zwierząt a nawet pyłków roślin, jako czynników wywołujących AZS.

Próbuje się także immunoterapii tymi preparatami. Skóra pacjentów z AZS wydaje się szczególnie wrażliwa na infekcje gronkowców złocistych. Kolonizacja gronkowcem złocistym została udowodniona w większości przypadków AZS. Stosowanie maści sterydowych szczególnie w połączeniu z antybiotykami redukuje tę kolonizację, zmniejsza też ilość bakterii na skórze. Nagłe pogorszenie się atopowego zapalenia skóry lub też brak odpowiedzi na dotychczasowe leczenie może być sygnałem, że infekcje bakteryjne są czynnikiem zaostrzającym i że należy zastosować odpowiednią antybiotykoterapię. U pacjentów z AZS mamy czasami do czynienia z infekcją Herpex simplex. W tych przypadkach pacjenci mają podwyższoną temperaturę oraz pojawiają się pęcherzykowate zmiany na skórze, które często zajmują duże powierzchnie. Obraz ten jest wiązany z infekcją. Najczęściej mamy tu do czynienia z pierwotną infekcją i nawroty są bardzo częste. W tych przypadkach podawanie Acyceloviru czy też innych czynników antywirusowych jest szczególnie pomocne. Pierwszym krokiem w odpowiednim leczeniu oraz opiece dzieci z atopowym zapaleniem skóry jest identyfikacja alergenu, jego eliminacja a następnie rozpoczęcie terapii miejscowej, w której dużą rolę odgrywają czynniki nawilżające. Nawilżenie skóry jest podstawowym czynnikiem umożliwiającym dzieciom złagodzenie cierpienia. Zwyczajne Petrolatum jest idealnym czynnikiem nawilżającym. Kamieniem węgielnym w dobrej terapii atopowego zapalenia skóry jest stosowanie miejscowych kortykosteroidów pod postacią kremów lub maści. Odpowiednia selekcja tych leków oraz stosowanie ich w odpowiedni sposób wymagają dużego doświadczenia i leżą w rękach dermatologów czy też alergologów-dermatologów.

STERYDOTERAPIA MIEJSCOWA

Podawanie miejscowe preparatów kortykoidowych zostało wprowadzone w 1950 r. i od tego czasu obserwuje się gwałtowny wzrost podaży tych preparatów na rynku. Preparaty te są uporządkowane zgodnie z ich siłą działania oraz aktywnością, którą ocenia się na podstawie testów naczynio-skórczowych. Cykl leczenia zaczynamy od 1% maści hydrokortisonowych, które podajemy dwa, trzy razy dziennie. Jeżeli maści te nie pomagają, możemy przejść do wyższych klas steroidów, szczególnie z grupy fluorowanych kortykosteroidów. Żele i roztwory, które mają właściwości wysuszające nie są wskazane w leczeniu atopowego zapalenia skóry. Kiedy maści i kremy kortykosteroidowe używane są przez ograniczony czas i na ograniczonej powierzchni, są one bardzo wysoko skuteczne i relatywnie wolne od objawów ubocznych. Jeżeli podaje się zbyt wysokie stężenie kortykosteroidów, mogą występować zaniki skóry, pojawia się zapalenie skóry dookoła ust, na wargach, nawet hirsutyzm oraz fitopigmentacja (zmniejszenie barwnika skóry). Kontrolę świądu czy też jego ustępowanie można uzyskać po zastosowaniu antyhistaminików, szczególnie tych starej generacji, które mają działanie nasenne (np. Hydroksyzyny, Difenhydraminy). Z ogólnych wskazań należy podkreślić nawilżacze powietrza, które zwiększają wilgotność w pomieszczeniach, gdzie śpią dzieci. Należy zmniejszyć ekspozycję na alergeny a więc należy używać delikatnych środków piorących, delikatnych detergentów. Ponieważ włókna syntetyczne oraz wełna mają tendencje do działania drażniącego, najlepszym ubraniem są koszulki ze 100% bawełny. U wielu pacjentów następuje poprawa skóry pod wpływem promieni słonecznych ale silne napromienianie może zaostrzyć świąd.

Podawanie antybiotyków, wilgotnych okładów, czasami kortykosteroidów doustnych w zmniejszających się dawkach, stosowanie promieni ultrafioletowych, włączając w to puwa a czasami hospitalizacja mogą być konieczne w terapii atopowego zapalenia skóry. Należy pamiętać, że opieka nad pacjentem z AZS wymaga kooperacji pacjenta i lekarza, rodziców, lekarzy rodzinnych oraz dermatologów.

Lekarz rodzinny odgrywa decydującą rolę w leczeniu i w odpowiedniej opiece pacjentów z AZS szczególnie w przypadkach powikłań. Wskazana jest konsultacja alergologa oraz immunologa u pacjentów ze szczególnie ciężkim przebiegiem atopowym. Tam, gdzie konieczne jest zastosowanie kortykosteroidów doustnych, Cyklosporyny, Metotreksatu czy interferonu-g należy zasięgnąć konsultacji alergologa i immunologa. Z nowych leków, obecnie w badaniach klinicznych wymienia się szereg niesteroidowych immunomobilatorów takich jak: FK-506 i inhibitory fosfodiesterazy.

LECZENIE

Leczenie chorób alergicznych jest procesem niezwykle złożonym i powinno być przeprowadzone przez alergologa-immunologa. Leki stosowane w chorobach alergicznych możemy podzielić na pięć dużych grup:

1. leki blokujące receptory H₁,

2. leki hamujące reakcję alergiczną i zapalną,

3. leki wpływające na autonomiczny układ nerwowy,

4. immunoterapia,

5. leki nowej generacji wprowadzane ostatnio do lecznictwa takie jak np. inhibitory pięciolipoksygenazy.

Leki blokujące receptory H₁ są to leki antyhistaminowe, które mogą być podawane ogólnie i miejscowo.

Stanowią olbrzymią, niezwykle dynamicznie rozwijającą się grupę leków. Dzielimy je na leki starej generacji, do których zaliczamy Chlorferenaminę, Tripelenaminę czy Hydroksyzynę. Są to leki, które oprócz silnego działania przeciwhistaminowego mają cały szereg objawów ubocznych, takich jak: zwiększona senność, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaparcia, czasami też objawy utrudnionego oddawania moczu.

Druga grupa to leki nowej generacji, do których zaliczamy: Zyrtec, Loratatynę, Ebastynę i Astemizol. Wiążą się one ze strukturą receptora H₁, nie dając prawie żadnych objawów ubocznych. Obydwie te grupy leków znajdują zastosowanie w szeroko rozumianych chorobach alergicznych, takich jak: sezonowe i całoroczne nieżyty górnych dróg oddechowych, astmy sienne, atopowe zapalenie skóry, obrzęki i pokrzywki. Leki hamujące reakcję alergiczną i zapalną możemy podzielić na kromony, do których zaliczamy Intal, Kromogen i Tilade oraz glikokortykosteroidy, które możemy podzielić na stosowane ogólnie, stosowane wziewnie i stosowane miejscowo pod postacią maści oraz tzw. leki przeciwleukotrienowe, które blokują receptory leukotrienowe typu CYSL-T1 lub też hamują syntezę leukotrienów cysteinowych LTC-4, LTD-4 i LTE-4. Obecnie trwają intensywne badania kliniczne nad ich skutecznością w chorobach alergicznych dróg oddechowych. Specyfiki oddziaływujące na autonomiczny układ nerwowy to głównie leki sympatykomimetyczne i b-adrenomimetyczne, które są głównie stosowane w postaci aerozoli w łagodnych i średnio ciężkich napadach astmy oskrzelowej.

Zaliczamy do nich Salbutamol, Berotec, Serevent oraz Atrovent, który początkowo wprowadzony do leczenia astmy oskrzelowej, znalazł też zastosowanie w zwalczaniu wodnistej wydzieliny błony śluzowej nosa pod postacią tzw. Atrovent-Nasal.

IMMUNOTERAPIA

Immunoterapię możemy podzielić na swoistą i nieswoistą. Zajmuje ona specjalne miejsce w lecznictwie chorób alergicznych. Została wprowadzona ponad 100 lat temu dla leczenia pyłkowic w Stanach Zjednoczonych, a wodne wyciągi z ambrozji są tam do tej pory jeszcze stosowane. Należy pamiętać, że immunoterapię swoistą można stosować wyłącznie w mediowanych przez IgE chorobach, głównie w pyłkowicach ale także w astmach siennych. Niektórzy dermatolodzy stosują ją także w atopowym zapaleniu skóry wywołanym uczuleniem na roztocza kurzu domowego.

Immunoterapia nieswoista jest to stosowanie całego szeregu szczepionek bakteryjnych czy też immunostymulantów takich jak Dekaris czy też Luivac i Bronchovaxon, które mają na celu stymulację nieswoistą układu odpornościowego, wykorzystując antygeny bakteryjne.

Piąta grupa leków, która jest ostatnio przedmiotem rozległych badań naukowych, są to właściwie leki przyszłości.

Do nich będziemy zaliczali antagonistów mediatorów zapalenia alergicznego, inhibitory interleukin, inhibitory pięciolipoksygenazy tak jak Zileuton, antagonistów receptorów leukotrienowych takich jak Accolate, Singular, antagonistów receptorów TXA, leukotrienów oraz PAF, następnie blokery molekuł adhezyjnych oraz leki cytoprotekcyjne, do których zaliczamy Rozaproxon.

Prawidłowe prowadzenie leczenia farmakologicznego chorób alergicznych prowadzi do ustąpienia objawów choroby prawie u 100% pacjentów. Jednak należy pamiętać, że jest to choroba na całe życie i pacjent musi zaakceptować konieczność stosowania leku przez bardzo długi okres, czasami kilka lub kilkanaście lat. Istnieje też pewna odmienność stosowania leku w astmie oskrzelowej, która nie zawsze ma podłoże atopowe i udział alergii nie zawsze jest tak wyraźny. W leczeniu astmy oskrzelowej stosujemy generalnie trzy grupy leków:

1. Leki przeciwzapalne, do których zaliczamy kortykosteroidy, które mogą być stosowane ogólnie i miejscowo. Należy pamiętać, że zdecydowanie preferowane są steroidy wziewne czyli miejscowo działające, następnie kromoglikany takie jak Intal, Cromosol, Tilade, Metyloksantyny oraz Ketokifen i inne leki przeciwhistaminowe. Należy pamiętać, że Ketotifen oraz leki przeciwhistaminowe nie znalazły powszechnego zastosowania w leczeniu astmy oskrzelowej.

2. Leki b-adrenomimetyczne takie jak Salbutamol, Berotec, Salmeterol, są podstawą leczenia astmy oskrzelowej, szczególnie napadów o charakterze łagodnym lub średnio ciężkim.

3. Ostatnio wprowadzane są leki antyleukotrienowe, do których zaliczamy Singular i Accolate.

CZYNNIKI TRANSKRYPCYJNE

Są one przekaźnikiem sygnałów z powierzchni komórki do jądra komórkowego. Działają na geny produkujące prozapalne cytokiny i chemokiny tzn. na te geny, które odpowiedzialne są za pojawienie się reakcji alergicznej, czy też tzw. reakcji zwanej alergicznym zapaleniem, a także te geny, które są odpowiedzialne za ekspresję cząsteczek adhezywnych takich jak ICAM-1, VCAM-1. Do czynników stymulujących czynność i nasilających działanie czynnika jądrowego kappa b zaliczamy interleukinę 1, Tumor Nekrosis Faktor, infekcje wirusowe, promienie ultrafioletowe oraz niektóre antygeny np. antygeny roztocza kurzu domowego. Tak szybko jak pojawiły się prace dotyczące czynnika jądrowego kappa b w inicjacji procesów alergicznych, wiązano nadzieję z odkryciem czynników inhibujących, a więc hamujących jego rozwój. Do tych czynników zaliczamy Aspirynę, kortykosteroidy, czynniki tzw. antyutleniające, antyoksydanty, do których zaliczamy witaminę C, witaminę E oraz Acetylocysteinę.

Dalsze, lepsze zrozumienie udziału czynników transkrypcyjnych, do których zaliczamy czynnik jądrowy kappa b, nie tylko umożliwi nam zrozumienie mechanizmów reakcji alergicznych, ale także daje szansę na rozwój nowych leków mogących służyć opanowaniu astmy oskrzelowej czy kataru siennego. Stara klasyczna metoda leczenia chorób atopowych, do której zaliczamy immunoterapię, zarówno lokalną, miejscową tzn. doustną czy też donosową oraz podskórną, nadal zajmuje kluczową pozycję w leczeniu tych chorób. Tym niemniej należy pamiętać, że jest to metoda bardzo kosztowna oraz zabierająca wiele czasu. Czasami pacjenci muszą być leczeni 5 lub 7 lat. Nowe, ekscytujące metody stosowania immunoterapii są w tej chwili opracowywane w szeregu laboratoriów naukowych.

Stwierdzono bowiem, że jeżeli poda się pacjentowi chorującemu na choroby alergiczne, alergen, który będzie zdolny do łączenia się z receptorem na komórce T, będzie to miało lepszy skutek w opanowaniu objawów chorobowych niż np. stosowanie klasycznej immunoterapii. Udowodniono tą metodą, że podawanie alergenu naskórka kotów Fel.d.1 doprowadza do połączenia tego antygenu z receptorami dla antygenów wziewnych na limfocycieT. Tłumi to czy też uniemożliwia inicjację choroby alergicznej. Drugą, bardzo ważną metodą jest stworzenie rekombinowanych przeciwciał anty IgE, które będą łączyły się z przeciwciałami IgE krążącymi w surowicy krwi a także być może z przeciwciałami IgE umocowanymi na limfocytach B, zmniejszając w ten sposób poziom immunoglobuliny IgE w surowicy krwi i w tkankach, uniemożliwiając pojawienie się reakcji alergicznej. Jak wiemy leukotrieny należą do jednych z najsilniejszych czynników bronchospastycznych oraz czynników nasilających zapalenia alergiczne. Zahamowanie produkcji leukotrienów lub też blokada receptorów leukotrienowych w tkankach może doprowadzić do zmniejszenia reakcji skurczowej oskrzeli czy też reakcji alergicznej górnych dróg oddechowych. W tym aspekcie wynaleziono dwa rodzaje leków. Pierwszy lek, który jest typowym blokerem receptorów leukotrienowych LT-4. Lek ten nazywany jest Zafirlukast oraz inhibitor pięciolipoksygenazy - Zileuton. Obydwa leki są już osiągalne na rynku i wydaje się, że mają bardzo podobne działanie farmakologiczne. A co ciekawsze, podawanie ich w cięższych przypadkach astmy oskrzelowej umożliwia zmniejszenie dawek sterydów.

Ostatnio rozwija się także terapia chorób alergicznych oparta na tworzeniu przeciwciał monoklonalnych, szczególnie przeciwciał monoklonalnych tzw. humanizowanych.

Przeciwciała te są tworzone przeciwko cytokinom oraz całemu szeregowi cząsteczek adhezywnych, uniemożliwiając w ten sposób napływ komórek zapalnych do miejsca reakcji alergicznej. Szczególnie duże znaczenie będą miały przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko cząsteczkom adhezywnym takim jak ICAM-1 oraz integrinom takim jak VLA-4 czy też VCAM-1. Jest to cząsteczka adhezywna obecna na śródbłonku naczyń krwionośnych. Wszystkie te przeciwciała monoklonalne, które będą tłumiły czy też chowały receptory dla poszczególnych cząsteczek adhezywnych i chemokin, będą uniemożliwiały napływ eozynofili i neutrofili do miejsca reakcji alergicznej, w ten sposób modulując czy też likwidując przebieg astmy oskrzelowej oraz kataru siennego. Podobną rolę będą też odgrywali antagoniści interleukiny 4, 6 i 8. Wszystkie te substancje czy też przeciwciała, które będą nam likwidowały funkcje czy też ilość tych cytokin w surowicy krwi są obecnie badane i w przeciągu kilku najbliższych lat znajdą się na rynku leków antyalergicznych.

---