Dlaczego warto stosować hormonalną terapię zastępczą?

Is it worth to use hormone replacement therapy?

Alina Warenik-Szymankiewicz

Katedra i Klinika: Endokrynologii Ginekologicznej Akademii Medycznej w Poznaniu
Kierownik Katedry i Kliniki: Prof. dr hab. Alina Warenik-Szymankiewicz

Summary
Hormone replacement therapy (HTR) has been widely use during the last few decades. HRT presents a lot of actions. In this article the influence of estrogen on central nervous system, bone mass, cardiovascular system and urogenital system has been presented. Basic information about the risk of HRT use has also been discussed. Very important is also knowledge about the selective estrogen receptor modulators (SERM), phytoestrogens and homeopathic preparations.

Okres menopauzy ma szczególne znaczenie w życiu kobiety. Wiąże się z występowaniem szeregu wczesnych objawów jak i pojawieniem się poważnych zagrożeń dotyczących zmian w układzie sercowo-naczyniowym, kostnym i centralnym układzie nerwowym. Ma to tym większe znaczenie, że jeszcze około 100 lat temu przeciętna długość życia kobiety nie przekraczała wieku menopauzy. W obecnych czasach około 1/3 życia kobiety przypada na okres po zaprzestaniu miesiączkowania. W okresie premenopauzy objawy wypadowe występują u około 40% kobiet, natomiast po zaprzestaniu miesiączkowania u około 85% kobiet, z czego 30% ma charakter bardzo ciężki. To głównie chęć zmniejszenia i złagodzenia tych objawów skłania kobiety w okresie menopauzy do szukania pomocy u lekarza poprzez stosowanie odpowiedniej terapii. W istocie cel stosowania hormonalnej terapii zastępczej jest o wiele głębszy. Ma ona za zadanie zapobieganie i leczenie niekorzystnych zmian w układzie sercowo-naczyniowym, osteoporozy, choroby Alzheimera. Procentowy podział przyczyn zgonów kobiet po menopauzie przedstawia się w sposób następujący: 54% zawał mięśnia sercowego, 15% wylew krwi do mózgu, 11% rak sutka, 10% osteoporoza, 0,1% rak błony śluzowej macicy.

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) została wprowadzona po raz pierwszy kilkadziesiąt lat temu i jest nadal stosowana w różnych formach i postaciach coraz doskonalszych preparatów farmakologicznych. Poszczególne lata stanowiły cezury w rozwoju hormonalnej terapii zastępczej. W 1934 roku Geist i Spielmna po raz pierwszy wysunęli sugestię o podawaniu estrogenów w celu zapobiegania występowania objawów klimakterycznych. W 1942 roku w Stanach Zjednoczonych Food and Drug Administration (FDA) zaaprobowało stosowanie skoniugowanych estrogenów. Rok 1960 przyniósł syntezę zmikronizowanego estradiolu i walerianu estradiolu. Natomiast wraz z rokiem 1970 wprowadzono estrogenną terapię przezskórną. Na uwagę zasługuje również fakt, że dynamiczny rozwój badań naukowych potwierdza coraz to większe korzyści ze stosowania hormonalnej terapii u kobiet po okresie pre- i pomenopauzalnym. W produkcję leku jak i wprowadzenie nowych jego form włączone są obecnie najbardziej zaawansowane technologie. Sprzyja to równocześnie prowadzeniu i monitorowaniu HTZ w sposób maksymalnie bezpieczny dla zdrowia pacjentki. Jak wiadomo HTZ posiada nieocenione właściwości w znoszeniu i niwelowaniu objawów menopauzalnych mających charakter neurowegetatywny (uderzenia gorąca, pocenie, chwiejność emocjonalna, zaburzenie snu). Ma to związek przede wszystkim z niewątpliwym wpływem estrogenów na centralny układ nerwowy, głównie w zakresie podwzgórza i układu limbicznego. Dotyczy to również wpływu na funkcje poznawcze, pamięć a także zmniejszenie ryzyka występowania choroby Alzheimera.

Jak wcześniej zaznaczono główna korzyść stosowania HTZ wiąże się z jej działaniem odległym w zakresie układu sercowo-naczyniowego oraz układu kostnego. Wiadomo, że częstość występowania choroby wieńcowej i zawałów serca u kobiet przed menopauzą jest znamiennie mniejsza niż u mężczyzn. Relacja ta zmienia się po menopauzie. Wyniki badań wskazują, że HTZ zmniejsza możliwość wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej u około 50%. To działanie kardioprotekcyjne HTZ wiąże się z korzystnym wpływem na profil lipidowy, działaniem bezpośrednim i pośrednim na naczynia krwionośne oraz w z wpływem na układ krzepnięcia.

Korzystny wpływ estrogenów na metabolizm tkanki kostnej jest od dawna udowodniony. Uważa się, że minimalne stężenie estradiolu działające stabilizująco na tkankę kostną wynosi średnio 50-60 pg/ml. Dlatego też celem HTZ w prewencji i leczeniu osteoporozy jest utrzymanie stężenia estradiolu na wymienionym wyżej poziomie.

HTZ wywiera również korzystny wpływ na inne tkanki docelowe takie jak skóra, śluzówki oka, układ moczowo-płciowy. W obrębie tych tkanek preparaty estrogenno-progestagenne przywracają prawidłowy stan fizjologiczny i zapobiegają stanom chorobowym. Jednak naczelne znaczenie ma fakt, że u każdej pacjentki decyzja o rozpoczęciu HTZ, sposób jej prowadzenia powinien być indywidualnie rozważany.

DZIAŁANIE ESTROGENÓW W OBRĘBIE CENTRALNEGO UKŁADU NERWOWEGO

Wpływ estrogenów na funkcje centralnego układu nerwowego jest trudny do przecenienia. Szczególnie w ostatnim czasie wiele badań eksperymentalnych jak i klinicznych jest skoncentrowanych na poznaniu roli estrogenów i progestagenów w centralnym układzie nerwowym. Znaczące ilości receptorów dla estrogenów zostały wykazane w obrębie kory mózgu, obszaru przedwzrokowego, podwzgórza, oraz układu limbicznego, to znaczy zarówno w obszarze ciał migdałowatych jak i hipokampa a także w obrębie innych struktur centralnego układu nerwowego. Biorą również udział w stymulowaniu wzrostu komórek nerwowych, różnicowaniu nerwowym i formowaniu połączeń synaptycznych. Estrogeny wpływają na wzrost transportu serotoniny. W istotny sposób zwiększają również aktywność acetylotransferazy cholinowej. Wydaje się również, że estrogeny wywierają działanie ochronne przed mikrouszkodzeniami oksydacyjnymi i mogą działać jako antyoksydanty. Nie bez znaczenia jest również fakt, że estrogeny poprawiają przepływ naczyniowy w obrębie mózgu. Wszystkie te czynniki wydają się mieć kluczowe znaczenie dla wyjaśnienia wpływu estradiolu (a raczej jego braku w okresie menopauzy) na powstawanie zaburzeń nastroju; w głównej mierze depresji. Jak wiadomo stany te mają swoje źródło w deficycie serotoniny.

Okres menopauzy charakteryzuje się występowaniem szeregu objawów uwarunkowanych zmianami neuroendokrynnymi. Źródła tych objawów należy doszukiwać się przede wszystkim w zmienionej aktywności neurotransmiterów i neuropeptydów, zmienionej plastyczności neuronów i integracji synaptycznej. W okresie menopauzy za wszystkie te zmiany odpowiedzialny jest deficyt w zakresie sterydów płciowych - głównie w zakresie estrogenów.

W głównej mierze wszystkie endokrynne objawy menopauzalne są uwarunkowane zmianami występującymi na poziomie układu limbicznego oraz zmianami na poziomie podwzgórza. Dysfunkcja w obrębie układu limbicznego ujawnia się w postaci zaburzeń nastroju, niepokoju, depresji, bólu głowy, bezsenności oraz zmian w zakresie funkcji poznawczych. Natomiast takie objawy jak uderzenia gorąca, nadciśnienie oraz otyłość mają swoje źródło w dysregulacji neurohormonalnej w obrębie podwzgórza. Jak wyżej opisano mieszczą się tam ośrodki odpowiedzialne za termoregulację, za przyjmowanie pokarmów oraz za regulację ciśnienia krwi.

Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej w istotny sposób przyczynia się do złagodzenia lub zniesienia neurowegetatywnych objawów menopauzalnych takich jak uderzenia gorąca, nadmierne pocenie, zwiększona pobudliwość nerwowa i chwiejność emocjonalna. Działanie to odbywa się prawdopodobnie poprzez modulacyjny wpływ estrogenów na aktywność noradrenergiczną, dopaminergiczną i serotoninergiczną w obrębie centralnego układu nerwowego. Stosowanie HTZ w istotny sposób odwraca zmiany w stężeniach poszczególnych neurotransmiterów występujące w okresie menopauzy. HTZ powoduje wzrost stężenia serotoniny, peptydów opioidowych, dopaminy, natomiast wpływa na obniżenie stężenia noradrenaliny.

Również niewątpliwy jest wpływ estrogenów na funkcje poznawcze. Estrogeny zwiększają aktywność acetylotransferazy cholinowej - enzymu, który potrzebny jest do syntezy acetylocholiny. Sugeruje to, że estrogeny wzmacniają funkcje cholinergiczne, których upośledzenie występuje w chorobie Alzheimera, gdzie głównym objawem są ubytki pamięci. Ponadto estrogeny nasilają proces tworzenia synaps w obszarach mózgu, które są istotne dla procesów pamięciowych. Sherwin i Phillips próbując ocenić wpływ estrogenów na funkcje poznawcze objęli badaniem kobiety przed menopauzą. Badanie przeprowadzono przed wykonaniem hiserektomii brzusznej i obustronnej salpingo owariektomii oraz po wykonaniu tych zabiegów. U kobiet tych przeprowadzono test na ocenę pamięci werbalnej oraz wzrokowej przed zabiegiem oraz po zabiegu, to znaczy po stosowaniu 2-miesięcznej hormonalnej terapii zastępczej. U kobiet stosujących estrogeny występowała znacznie wyższa punktacja testu pamięci werbalnej w stosunku do okresu przedoperacyjnego, podczas gdy nie występowała różnica u kobiet stosujących placebo. W żadnej z grup nie występowała różnica w zakresie testu oceniającego pamięć wzrokową. Ci sami badacze w późniejszym badaniu na większej grupie pacjentów uzyskali podobne rezultaty.

Choroba Alzheimera jest najczęstszą formą przewlekłej i postępującej choroby otępiennej. Należy do głównych przyczyn inwalidztwa i utraty samodzielności. W Stanach Zjednoczonych dotyczy 6-10% osób powyżej 65 roku życia. Ważne znaczenie ma również fakt, że liczba chorych ulega podwojeniu w kolejnych okresach pięcioletnich. W etiopatogenezie choroby Alzheimera obok innych czynników również rozważa się rolę estrogenów. Najistotniejsze wydaje się obniżenie stężenia acetylocholiny wynikające z upośledzenia aktywności tranferazy acetylocholinowej. Jak wiadomo estrogeny wpływają na syntezę acetylocholiny poprzez stymulację aktywności transferazy acetylocholinowej. Kobiety chorują na chorobę Alzheimera 2-3 razy częściej niż mężczyźni. W badaniach rezonansu magnetycznego wykazano, że u kobiet po menopauzie dochodzi do bardziej nasilonego zaniku i zmniejszenia hipokampa jak i płata ciemieniowego, niż u mężczyzn w tej samej grupie wiekowej. Bardzo istotne działanie HTZ (głównie estrogenów) wiąże się ze zwiększeniem przepływu przez naczynia tętnicze, w tym tętnicę szyjną wewnętrzną oraz naczynia mózgowe, co w znacznym stopniu przyczynia się do poprawy ukrwienia mózgu. W chorobie Alzheimera występuje znaczne upośledzenie przepływu krwi. Estrogeny są odpowiedzialne za stymulację czynników neurotropowych NGF (nerve growth factor) i BDNF (brain derived neurothropic factor) w obrębie hipokampa.

Badania epidemiologiczne wskazują na obniżoną częstość występowania choroby Alzheimera u kobiet po menopauzie, które stosują hormonalną terapię zastępczą. W badaniu Paganini-Hill obejmującym 138osobową grupę badaną wykazano, że ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera było niższe o około 35% u kobiet stosujących estrogeny w stosunku do nie stosujących estrogenów. Efekt ochronny zwiększał się wraz ze zwiększoną dawką estrogenów i wydłużonym czasem trwania terapii hormonalnej. Z kolei badanie Brennera z 1994 roku nie ujawniło wpływu hormonalnej terapii zastępczej na zmianę ryzyka występowania choroby Alzheimera. Jedno z ostatnich badań kohortowych wykazało, że estrogeny mogą opóźniać rozpoczęcie i obniżać ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera. Morrison i wsp. wykazali, że względne ryzyko dla wystąpienia choroby Alzheimera u stosujących hormonalną terapię zastępczą w stosunku do nie stosujących wynosi około 0,44.

Niewiele jest wiadomości na temat ewentualnego niekorzystnego wpływu dołączania progestagenu. U kobiet z zachowaną macicą należy stosować najmniejszą skuteczną ich dawkę. Wydaje się, że można rozważać zastosowanie HTZ u kobiet z rozpoznaną chorobą Alzheimera w celu spowolnienia narastania zaburzeń procesów poznawczych oraz u kobiet zdrowych obarczonych genetycznymi czynnikami ryzyka wystąpienia choroby Alzheimera.

OCHRONNY WPŁYW ESTROGENÓW NA TKANKĘ KOSTNĄ

Osteoporoza w sposób szczególny dotyczy kobiet w okresie menopauzy. Jak wiadomo narażone są głównie kobiety rasy kaukaskiej. Dane statystyczne wykazują, że u kobiet tej rasy nie stosujących leczenia co 2 kobieta doświadczy co najmniej jednego złamania osteoporotycznego w swoim życiu. Procentowy rozkład ryzyka dla poszczególnych typów złamań wynosi odpowiednio: 16% ryzyko co najmniej jednego bolesnego złamania trzonu kręgowego, 15% ryzyko co najmniej jednego złamania nadgarstka typu Colles'a i 16% ryzyko złamania szyjki kości udowej. Zagrożenie to w postaci wymienionego ryzyka złamań jest w dużym stopniu związane z fizjologicznie występującym w okresie menopauzy hipoestrogenizmem. Średni wiek występowania typowych złamań osteoporotycznych wynosi: nadgarstka około 55 roku życia, trzonów kręgów około 65 roku życia, szyjki kości udowej około 75 roku życia. Prawdopodobnie podstawowy efekt działania estrogenów na tkankę kostną polega na hamowaniu sekrecji cytokin (interleukina IL-1a, IL-1b, IL-6 oraz TNF alfa) co doprowadza pośrednio do zahamowania działania osteoklastów. Główne działanie estrogenów na poziomie tkankowym to zwolnienie (o około 50%) obrotu kostnego w wyniku osłabienia procesów resorbcyjnych.

Zwiększona utrata masy kostnej rozpoczyna się już w okresie perimenopauzy (ubytek około 1% rocznie). W okresie menopauzy utrata ta sięga 8% rocznie w obrębie kości beleczkowej i 2% rocznie w obrębie kości korowej. Należy stwierdzić, że kliniczny wpływ działania estrogenów na tkankę kostną u kobiet po menopauzie jest znacznie lepiej poznany niż efekt komórkowy. Uważa się, że minimalne dzienne dawki estrogenów działające ochronnie na tkankę kostną to 1-2 mg 17 beta-estradiolu lub 0,625 mg estrogenów skoniugowanych. Zapewniają one stężenie 17 beta-estradiolu w surowicy krwi rzędu 50-60 pg/ml, które stanowi minimalne stężenie tego hormonu działające stabilizująco na tkankę kostną. Jednak w każdym przypadku dobór dawki u pacjentki powinien być zindywidualizowany. Hormonalna terapia zastępcza w prewencji osteoporozy powinna być wprowadzona jak najwcześniej. Takie postępowanie w znacznym stopniu prowadzi do redukcji złamań kości szyjki udowej. Cauley i wsp. wykazali, że hormonalna terapia zastępcza prowadzona przez okres 10 lat jest w stanie obniżyć częstość złamań kości szyjki udowej o blisko 75%. Przeglądając wiele badań retrospektywnych i prospektywnych dotyczących tego zagadnienia należy stwierdzić, że przy wprowadzeniu HTZ bezpośrednio po menopauzie powoduje ona obniżenie częstości występowania złamań od 30 do 60%. Rozpoczęcie HTZ bezpośrednio po usunięciu macicy z przydatkami jest w stanie zapobiec utracie tkanki kostnej. Stosowanie HTZ u kobiet po usunięciu macicy z przydatkami przez okres większy niż 10 lat spowodowało, że gęstość tkanki kostnej w obrębie kręgosłupa lędźwiowego była o 30%, a gęstość tkanki kostnej szyjki kości udowej o 10% wyższa niż u kobiet nieleczonych. Ważne znaczenie w skuteczności doustnej terapii zastępczej w prewencji osteoporozy ma również dobór odpowiedniego progestagenu. Szczególnie korzystne działanie wykazują pochodne 19-nortestosteronu. Ich efekt ujawnia się nie tylko w postaci działania stabilizującego na tkankę kostną, ale także w działaniu stymulującym kościotworzenie. Stosowanie estrogenów wydaje się również korzystne w przypadku rozpoznawanej osteoporozy. Ostatnio przeprowadzane badania wskazują, że niskie dawki estrogenów stosowane w terapii ciągłej mogą być również skuteczne w prewencji osteoporozy u kobiet po menopauzie. Procent wzrostu gęstości tkanki kostnej u kobiet z osteoporozą i osteopenią był wyższy niż u kobiet z prawidłową zawartością gęstości tkanki kostnej.

Z przeprowadzonych do tej pory wielu badań można wysnuć wniosek, że w odpowiednich dawkach estrogeny powodują utrzymanie lub nawet wzrost masy kostnej, w tym 2 do 8% wzrost BMD mierzonej dla kości kręgosłupa i szyjki kości udowej. Należy zwrócić jednak uwagę na fakt, że u kobiet, które stosują estrogeny mają mniej złamań niż kobiety nie stosujące tego leczenia. Jednak nie ma różnicy w ryzyku złamań kości pomiędzy kobietami, które stosowały wcześniej estrogeny a kobietami, które nigdy nie stosowały estrogenów po menopauzie.

Rola progestagenów jako składnika HTZ w oddziaływaniu na tkankę kostną jest słabo poznana. Stwierdzono synergistyczny efekt podawania estrogenów i progestagenów pochodnych 19-nortestosteronu (octan noretisteronu). Działanie androgenów na tkankę kostną jest pozytywne. W przeciwieństwie do estrogenów, które działają głównie antyresorbcyjnie i stabilizują masę kostną, androgeny promują syntezę nowej kości.

HTZ A UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY

Częstość zachorowań na chorobę wieńcową zwiększa się wraz z wiekiem. U kobiet gwałtowny wzrost zachorowań na chorobę wieńcową obserwuje się po 55 roku życia, co uważane jest za wynik niekorzystnych zmian metabolicznych wywołanych w dużej mierze przez niedobór estrogenów w następstwie menopauzy. Choroba układu sercowo-naczyniowego stanowi wiodącą przyczynę zgonów zarówno w Europie jak i Stanach Zjednoczonych Ameryki. Kardioprotekcyjny efekt 17-beta estradiolu nie jest ograniczony tylko do zmian w profilu lipidowym. Estrogeny w istotny sposób modulują działanie chemicznych mediatorów oddziałujących na funkcje układu krążenia. Generalnie uważa się, że HTZ powoduje minimum 35% redukcję ryzyka wystąpienia choroby układu sercowo-naczyniowego. Ten efekt jest bardziej wyrażony u kobiet obecnie stosujących estrogeny niż u kobiet stosujących estrogeny w przeszłości. Doustna hormonalna terapia zastępcza oparta na estrogenach powoduje znaczący wzrost HDL (głównie przez hamowanie aktywności lipazy wątrobowej). Zmniejsza poziom LDL głównie przez wzrost liczby i aktywności receptorów wątrobowych. Estrogeny podawane doustnie powodują wzrost stężenia tróglicerydów poprzez wzrost produkcji VLDL. Zmniejszają z kolei poziom apolipoproteiny E i Lp(a). Wyniki prospektywnych badań 121 700 kobiet ukazują niezwykle istotną rolę ETZ w zmniejszeniu ryzyka wystąpienia choroby naczyń wieńcowych u kobiet po menopauzie. Kobiety po operacji usunięcia macicy z przydatkami, które nie stosowały ETZ wystawione były na ponad dwukrotnie większe ryzyko zachorowania na chorobę wieńcową (RR 2,2) w porównaniu z kobietami, które nie podjęły ETZ po skorygowaniu dodatkowego ryzyka związanego z wiekiem i paleniem papierosów.

W ostatnim czasie coraz większe znaczenie estrogenów w odniesieniu do choroby układu sercowo-naczyniowego przypisuje się ich działaniu na naczynia krwionośne. W endotelium i komórkach mięśni gładkich zostały wyizolowane receptory dla estrogenów. Sugeruje się również, że receptor estrogenowy odgrywa rolę w modulacji indukowanej estrogenami produkcji tlenku azotu działającego wazodylatacyjnie. Dlatego też gęstość receptorów estrogenowych i/lub ich wrażliwość może być uważana za czynnik ryzyka związany z chorobą wieńcową serca. Poprzednio podawano, że estrogeny powodują wzrost uwalniania śródbłonkowego czynnika relaksacji (endothelim derived relaxing factor - EDRF) a dzisiaj wiadomo, że jest nim tlenek azotu (NO). Przyczyniają się również do zwiększenia stężenia prostaglandyny I2. Z drugiej strony estrogeny stosowane w hormonalnej terapii zastępczej u kobiet po menopauzie obniżają stężenie tromboksanu i endoteliny-1 wydzielanej przez śródbłonek naczyń, która ma działanie obkurczające naczynia.

Estrogeny wywierają działanie wazodylatacyjne poprzez inne alternatywne mechanizmy. Chodzi tu głównie o ich wpływ na unerwienie kontrolujące mięśnie gładkie naczyń. Działają promująco na aktywność parasympatykomimetyczną, a obniżają aktywność współczulną. Stwierdzono, że estrogen działa jako antagonista kanału wapniowego w tętnicy macicznej. Estradiol zmniejsza wejście wapnia do komórek mięśni gładkich ściany naczyń. Uważa się, że długotrwałe działanie estradiolu jako antagonisty wapniowego może odgrywać rolę w antymiażdżycorodnym efekcie, hamując progresję zmian.

Estrogeny działają również na układ krążenia poprzez wpływ na produkcję reniny i angiotenzyny II. Regulują ekspresję genu angiotenzynogenu i jego stężenie w surowicy krwi. Wpływ na wydzielanie reniny jest mniej jasny. Estrogeny mogą zwiększać stężenie angioenzynogenu i konkurencyjnie obniżać stężenie reniny. U kobiet po menopauzie wykazują właściwości inhibitora konwertującego anigotenzynę II. Jeszcze jednym z mechanizmów działania estrogenów związanych z regulacją na ciśnienie krwi jest ich wpływ na komórkowe kanały jonowe. Na podstawie dotychczasowych doniesień uważa się, że HRT nie wpływa na ciśnienie tętnicze krwi.

Na podstawie wyników badań Nurse's Health Study z 1997 roku stwierdzono, że kobiety stosujące HRG mają w stosunku do kobiet nie leczonych zmniejszone ryzyko śmiertelności o 37%, ryzyko choroby wieńcowej o 53%, a udaru mózgu o 32%.

Najnowsze badania epidemiologiczne poświęcają wiele uwagi wpływowi wstawki gestagennej na chorobowość i umieralność z powodu choroby wieńcowej. Prospektywne badania populacyjne w Szwecji opublikowane przez Falkeborna i wsp. podają, że stosowanie HTZ zmniejsza względne ryzyko wystąpienia pierwszego zawału mięśnia sercowego o 50%. W badaniu populacyjnym Psaty i wsp. stwierdzono również spadek względnego ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego u kobiet stosujących ETZ do 0,69, a u kobiet stosujących HTZ do 0,68.

Interesującą i mało poznaną do tej pory kwestią jest problem czy HTZ może prowadzić do regresji zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych. Na podstawie badań oceniono, że w czasie obserwacji kobiet po menopauzie, które przebyły zawał mięśnia sercowego wskaźnik zgonów w grupie kobiet stosujących ETZ wyniósł 27,5/1000 wobec 41,7/1000 w grupie kobiet, które nie otrzymywały estrogenów. Newton i wsp. przebadali 726 kobiet, które przeżyły zawał mięśnia sercowego. W grupie kobiet stosujących ETZ ryzyko wystąpienia drugiego zawału wyniosło 0,64, a ryzyko zgonu 0,5 w porównaniu z kobietami nie stosującymi ETZ.

WPŁYW ESTROGENÓW NA SKÓRĘ I UKŁAD MOCZOWO-PŁCIOWY

Skóra jak i jej przydatki podlegają działaniu ze strony estrogenów. Działanie to odbywa się poprzez receptory estrogenowe zlokalizowane w tych tkankach (van Gallen). Niedobór estrogenów prowadzi do istotnego zmniejszenia grubości warstw skóry, utraty jej elastyczności. Powoduje również wysychanie śluzówki jamy ustnej, powiek i gałki ocznej. Zmiany te w obrębie spojówek oka określa się jako keratoconjunctivitis sicca. Hormonalna terapia zastępcza w istotny sposób poprawia stan skóry i jej przydatków w okresie menopauzy. Dochodzi do przywrócenia prawidłowej wilgotności w obrębie jamy ustnej, także powiek i gałki ocznej.

Podobne zmiany atroficzne mają miejsce również w obrębie skóry i błony śluzowej układu moczowo-płciowego. Następuje zanik tkanki podskórnej warg sromowych oraz zblednięcie ich skóry, co jest spowodowane zmniejszeniem zawartości kolagenu. Istotne znaczenie w zachodzących zmianach ma atrofia nabłonka pokrywającego błonę śluzową pochwy powstawanie w nim szczelin. W związku z ubytkiem estrogenów w wyniku zmniejszonej produkcji śluzu dochodzi do utraty wilgotności pochwy, co ma swoje konsekwencje w występującej często dyspareunii. Na objaw ten skarży się około 25% kobiet po menopauzie, które są aktywne seksualnie. Następstwem zaburzeń w wydzielaniu śluzu jest podwyższenie pH pochwy, czemu towarzyszy zwiększona częstość występowania stanów zapalnych. Bardzo często z wymienionymi zmianami współistnieją również stany zapalne cewki moczowej i pęcherza moczowego.

Wykazano, że stosowanie preparatów estrogenowych w znaczący sposób poprawia lub niweluje wyżej wymienione objawy. Odnosi się to zarówno do ogólnego jak i miejscowego stosowania preparatów estrogenowych. W przypadku terapii doustnej korzystne działanie wykazuje każda standardowa terapia doustna z zawartością estradiolu czy skoniugowanych estrogenów. Wydaje się jednak, że bardziej specyficzne działanie mogą wywierać doustne preparaty estriolu. Nie należy zapominać o bardzo korzystnym wpływie preparatów estriolu w postaci kremu lub globulek dopochwowych.

RYZYKO STOSOWANIA HORMONALNEJ TERAPII ZASTĘPCZEJ

Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej należy uznać za bezpieczne, jeśli kwalifikacja pacjentki do HTZ jest zindywidualizowana (dokładna diagnostyka w zakresie wyznaczonych badań), jeśli dobór leku jest prawidłowy i jeśli leczenie pacjentki jest ścisłe monitorowane. Głównym ryzykiem, które niesie ze sobą HTZ są zaburzenia w zakresie układu krzepnięcia krwi. Uważa się, że kobiety stosujące HTZ są 2 do 4 razy bardziej narażone na wystąpienie tych zmian w stosunku do nie stosujących. Ponadto według współczesnych badań HTZ zwiększa się również ryzyko wystąpienia raka sutka. Ryzyko to jest w głównej mierze uzależnione od czasu stosowania HTZ (powyżej 10 lat). Uważa się, że gestageny nie działają ochronnie na ryzyko rozwoju raka sutka.

W oparciu o wiele badań naukowych i klinicznych podaje się tylko kilka sytuacji klinicznych stanowiących bezwzględnie przeciwwskazania do stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Należą do nich:

- Aktywny rak gruczołu piersiowego;

- Aktywny rak błony śluzowej macicy;

- Meningoma - w przypadku stosowania gestagenów;

- Ostra faza zakrzepicy głębokich naczyń krwionośnych;

- Ostra niewydolność wątroby.

Problem stosowania HTZ u kobiet, które były leczone z powodu raków estrogenozależnych jest problemem kontrowersyjnym. We współczesnym piśmiennictwie panuje pogląd, że rozpoznany i leczony wcześniej rak sutka nie stanowi bezwzględnego przeciwwskazania do stosowania HTZ. Breckwoldt zaleca następujący algorytm prowadzenia HTZ u pacjentek operowanych uprzednio z powodu raka sutka:

- o ile guz był ER (-) oraz PR (-) nie ma przeciwwskazań do ciągłej HTZ dwuskładnikowej,

- o ile guz był ER (+) oraz PR (+) lub też nie badano w tkance guza obecności receptorów, pacjentka powinna otrzymywać tamokifen z wstawką progestagenną co 3 miesiące. Jeśli nie ma nawrotu klinicznego choroby w ciągu 3 lat, nie ma przeciwwskazań do rozpoczęcia ciągłej HTZ dwuskładnikowej.

Jeśli chodzi o raka endometrium to Breckwoldt sugeruje, że wszystkie pacjentki z rozpoznanym wcześniej tego typu rakiem mogą otrzymywać kombinowaną HTZ z uwzględnieniem 12-14-dniowej wstawki gestagennej. Nieco ostrożniejsi są Fournet i Judd, którzy sugerują, że stosowanie HTZ u pacjentek po chirurgicznym leczeniu raka endometrium powinno być zarezerwowane jedynie dla uważnie wyselekcjonowanej grupy pacjentek po uwzględnieniu aspektu histopatologicznego oraz po zasięgnięciu opinii onkologa.

SELEKTYWNE MODULATORY RECEPTORÓW ESTROGENOWYCH (SERM)

Głęboki hipoestrogenizm występujący w okresie postmenopauzalnym powoduje znaczącą utratę tkanki kostnej, co prowadzi do osteoporozy i zwiększonego ryzyka złamań. W okresie postmenopauzalnym wzrasta także ryzyko choroby sercowo-naczyniowej do poziomu wyrównywalnego z mężczyznami w tej grupie wiekowej. Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej opóźnia utratę tkanki kostnej oraz zmniejsza ryzyko występowania złamań kostnych i choroby sercowo-naczyniowej u kobiet po menopauzie. Jednak stosowanie hormonalnej terapii zastępczej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka sutka i raka błony śluzowej macicy.

Dlatego też w ostatnim czasie próbuje się opracować takie preparaty farmakologiczne, aby wykorzystać ich działanie hormonalne tylko w takim zakresie jak to jest pożądane. Podstawowe znaczenie ma wyeliminowanie działania stymulującego na gruczoł sutkowy i błonę śluzową macicy, które występuje przy stosowaniu preparatów estrogenowych. Z drugiej strony dąży się do zachowania czy wręcz wzmocnienia korzystnego działania estrogennego na układ sercowo-naczyniowy, kostny czy centralny układ nerwowy. Grupę preparatów, która opiera się na tej zasadzie wykazując działanie agonistyczne w stosunku do pewnych tkanek organizmu a antagonistyczne w stosunku do innych określa się mianem selektywne modulatory receptorów estrogenowych (selective estrogen receptor modulators; SERM).

W ostatnich latach największy postęp w farmakologii dokonał się dzięki zastosowaniu preparatów, które wykazywały bądź nie wykazywały działania na odpowiednie receptory w organizmie. Zróżnicowane wykorzystanie receptorów adrenergicznych beta w układzie oddechowym w leczeniu astmy oraz receptorów H2 w układzie żołądkowo-jelitowym w leczeniu choroby wrzodowej jest jednym z pierwszym przykładów tego typu leków. Później próbowano wykorzystać te zasady właśnie w odniesieniu do tkanek estrogeno-zależnych czego przykładem jest SERM. Do głównych przedstawicieli SERM należą tamoksifen i raloksifen, a także droloksifen, toremifen i inne.

Do tej pory nie został opracowany idealny selektywny modulator receptorów estrogenowych, ale druga generacja SERM (przykładem jest raloksifen), która jest obecnie w trakcie badań klinicznych jest bliska idealnemu SERM. Idealny SERM powinien wywierać działanie agonistyczne w stosunku do centralnego układu nerwowego, układu sercowo-naczyniowego, tkanki kostnej, pochwy a działanie antagonistyczne w stosunku do gruczołu sutkowego i macicy. Kilka naturalnych produktów dietetycznych (fitoestrogeny) działa jak SERM.

RALOKSIFEN

Raloksifen pod względem budowy chemicznej jest pochodną benzotiofenu podobnie jak inne antyestrogeny. Jest jednocześnie jednym z głównych reprezentantów SERM. Wpływa on w sposób agonistyczny na receptor estrogenowy w obrębie tkanki kostnej oraz układu sercowo-naczyniowego wykazując jednocześnie działanie antagonistyczne do tego receptora w obrębie gruczołu sutkowego i macicy. Istotne znaczenie ma fakt, że w przeciwieństwie do tamoksifenu raloksifen nie wykazuje działania stymulującego na błonę śluzową macicy.

Raloksifen posiada unikalne właściwości farmakologiczne, które odróżniają go od estrogenów i tamoksifenu. Niewątpliwie modulacja receptorów estrogenowych odgrywa kluczową rolę w mechanizmie działania raloksifenu. Raloksifen posiada wysokie powinowactwo do receptora estrogenowego zarówno w komórkach raka sutka u ludzi i w cytozolu tkanki macicy. Po związaniu się estrogenów z receptorem estrogenowym tworzy się homodimer i wiąże ze specyficzną palindromiczną sekwencją DNA zwaną elementem odpowiedzi estrogenów (estrogen response element; ERE), która reguluje transkrypcje genu.

Antagonizm raloksifenu dotyczący wiązania z receptorem estrogenowym zapobiega aktywacji transkrypcyjnej genów zawierających ERE. Mniej wyjaśniony jest mechanizm działania raloksifenu jako agonisty w odniesieniu do tkanki kostnej oraz układu sercowo-naczyniowego. Yang i wsp. opisali w odniesieniu do raloksifenu nowy mechanizm dla transkrypcyjnej aktywacji genu TGF-beta2 nie zawierającego ERE. TGF-beta3 jest białkiem występującym obficie w macierzy kostnej o właściwościach antyosteoklastycznych. Raloksifen w znaczący sposób stymuluje ekspresję genu dla TGF-beta3 i ten nowy genomowy element odpowiedzi został nazwany elementem indukowanym przez raloksifen („raloksifen inducible element; RIE). Sugeruje to, że raloksifen w odniesieniu do złożonego receptora estrogenowego rekrutuje inne transkrypcyjne czynniki dla DNA - wiązania RIE specyficzne. Właśnie w ten sposób to znaczy aktywacji transkrypcyjnej genów zawierających RIE w kościach i tkankach sercowo-naczyniowych tłumaczy się mechanizm działania raloksifenu w obrębie tych dwóch układów.

Poza rolą TGF-beta3 poszukuje się również innych potencjalnych mechanizmów biorących udział w działaniu raloksifenu na tkankę kostną. W odniesieniu do działania estrogenów na tkankę kostną oczywisty jest udział IL-6. Wstępne badania nad raloksifenem również potwierdzają udział tej cytokiny w oddziaływaniu raloksifenu na tkankę kostną. Wykazano, że IL-6 stymulująca resorpcję tkanki kostnej jest hamowana in vitro przez raloksifen.

W badaniach dotyczących mechanizmu działania wykazano, że względne powinowactwo raloksifenu w stosunku do cytozolu macicy u szczura przewyższa to, które wykazuje estradiol. Natomiast w stosunku do rekombinowanego receptora estrogenowego ludzkiego raloksifen i estradiol posiadały podobną zdolność wiązania.

WPŁYW NA STĘŻENIE HORMONÓW

Wśród badań dotyczących oceny działania raloksifenu są również takie, które próbowały określić jego wpływ na stężenie hormonów. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że raloksifen powoduje zahamowanie stymulacyjnego działania estrogenów na indukowane przez GnRH wydzielanie LH przez przedni płat przysadki. Z kolei podskórne podanie szczurom po owariektomii 10-20 mg/kg raloksifenu obniża stężenie prolaktyny. Raloksifen wpływa również na wydzielanie wzrostu. Chociaż komórki somatotropowe znajdują się pierwotnie pod kontrolą czynnika uwalniającego hormon wzrostu i somatostatyny to estrogeny stymulują również wydzielanie hormonu wzrostu. Raloksifen antagonizując działanie estrogenów hamuje wydzielanie hormonu wzrostu.

WPŁYW RALOKSIFENU NA TKANKĘ KOSTNĄ

Ocena działania raloksifenu na tkankę kostną opiera się na bardzo dużej liczbie badań eksperymentalnych na zwierzętach, a także na wielu badaniach klinicznych. Dotychczasowe badania eksperymentalne i kliniczne dają podstawę do zastosowania raloksifenu jako leku w zapobieganiu osteoporozie pomenopauzalnej, który może być alternatywą dla terapii estrogennej.

Przeprowadzono bardzo dużo badań na modelu zwierzęcym, głównie na szczurach w celu oceny wpływu raloksifenu na metabolizm tkanki kostnej. Wykazano między innymi, że dawka 0,1 do dawki 10 mg/kg/dzień zapobiega utracie tkanki kostnej u samic szczurzych wywoływanej przez owariektomię bądź poprzez podawanie analogów GnRH. W innym badaniu stwierdzono, że raloksifen w dawce 3 mg/kg/dzień wywołał podobne działanie do etynyloestradiolu w dawce 0,1 mg/kg/dzień w zapobieganiu utracie tkanki kostnej w obrębie kręgosłupa lędźwiowego, szyjki kości udowej u samic szczurzych.

Raloksifen był i jest również przedmiotem wielu badań klicznicznych. Obecnie w Europie prowadzone są badania wieloośrodkowe w ramach badań III fazy. W badaniu Delmas i wsp. wykazali, że u kobiet po menopauzie (n = 601) leczonych z użyciem raloksifenu bądź placebo przez 2 lata w grupie stosujących raloksifen doszło do znaczącego obniżenia markerów obrotu kostnego (alkaliczna fosfataza specyficzna dla kości, stężenie osteokalcyny, stężenie w moczu C-telopeptydu) w stosunku do grupy placebo. Przy zastosowaniu dawki 60 mg/dzień raloksifen okazał się mniej skuteczny niż skoniugowane estrogeny (0,625 md/dzień) w obniżaniu parametrów resorpcji tkanki kostnej. Jednak przy użyciu dawki 200 mg efekt działania raloksifenu był podobny do działania skoniugowanych estrogenów.

W innym badaniu obejmującym 544 pacjentki po menopauzie naturalnej i chirurgicznej oceniano wpływ raloksifenu w dawce 60 mg na tkankę kostną. Po 2 latach terapii zaobserwowano wzrost gęstości tkanki kostnej w zakresie 2,0-2,3% u kobiet po menopauzie i 1,3-1,8% u kobiet po histerektomii (9). W badaniu Gunness i wsp. wykazali, że raloksifen w dawce 60 mg/dzień stosowany przez 6 miesięcy był mniej efektywny niż skoniugowane estrogeny (0,625 mg/dzień) w zwiększaniu gęstości tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (1,3% w stosunku do 3,2%). Natomiast raloksifen okazał się być bardziej efektywny niż skoniugowane estrogeny w obrębie szyjki kości udowej (2,8% w stosunku do 1,6%). Wzrost gęstości tkanki kostnej był tylko istotnie statystyczny w grupie stosujących raloksifen. Wykonywano również badania nad wpływem raloksifenu na gęstość tkanki kostnej u kobiet po menopauzie z występującymi złamaniami kości. Pacjentki te stosowały raloksifen w dawce 60-120 mg/dzień łącznie z wapniem (750 mg/dzień) i witaminą D (400 IU/dzień) przez okres roku. Drugą grupę stanowiły pacjentki stosujące placebo. Wyniki badań wykazały wzrost gęstości tkanki kostnej w stosunku do grupy placebo. Zmiany te jednak były umiarkowane i miały charakter istotny tylko w obrębie pewnych regionów ciała.

Większość badań klinicznych wykazała, że raloksifen w dawce 60 mg dziennie stosowany przez 2 lata znacząco zwiększa gęstość tkanki kostnej w porównaniu z efektem placebo.

WPŁYW RALOKSIFENU NA GRUCZOŁ SUTKOWY

Podstawowe zastosowanie raloksifenu wiąże się również z jego oddziaływaniem na gruczoł sutkowy. Wykazano, że raloksifen przedstawia silną inhibicję zarówno w stosunku do wiązania estradiolu z receptorem estrogenowym oraz w stosunku do indukowanej estrogenami proliferacji komórek MCF-7 pochodzących z ludzkich guzów sutka. Raloksifen wykazuje silniejsze działanie jako inhibitor proliferacji komórek MCV-7 in vitro niż tamoksifen, a ta aktywność jest podobna do 4-hydroksytamoksifenu. W badaniach in vitro aktywność antagonistyczna raloksifenu została także potwierdzona na modelu indukowanej karcynogenezy guzów sutka u szczurów. W większości badań stwierdzono, że raloksifen wykazuje silniejsze działanie w obrębie gruczołu sutkowego niż tamoksifen.

WPŁYW RALOKSIFENU NA BŁONĘ ŚLUZOWĄ MACICY

W przeciwieństwie do tamoksifenu raloksifen wykazuje działanie antagonistyczne w stosunku do receptora estrogenowego w obrębie błony śluzowej macicy. Najpierw w badaniach eksperymentalnych na szczurach stwierdzono, że efekt ten wywiera raloksifen w dawce 10-20 mg/kg. Stwierdzono również, że raloksifen blokuje stymulujący efekt tamoksifenu na macicę u szczurów po owariektomii.

W 2 badaniach klinicznych obejmujących grupę około 1000 kobiet po menopauzie stwierdzono, że nie występowała różnica w grubości błony śluzowej macicy mierzonej za pomocą ultrasonografii dopochowowej w odstępach 6-miesięcznych pomiędzy grupą stosującą raloksifen (dawka od 30 do 150 mg/dzień) a grupą stosującą placebo. Nie stwierdzono również proliferacji błony śluzowej macicy przy zastosowaniu raloksifenu w dawce od 200 mg/dzień do 600 mg/dzień przez okres 8 tygodni. Podobne wyniki uzyskano przy rocznej terapii raloksifenem w dawce 150 mg/dzień.

Raloksifen wywiera również wpływ na profil lipidowy. Generalnie podobnie do estrogenów obniża stężenie całkowitego cholesterolu oraz LDL cholesterolu z brakiem efektu bądź niewielkim wpływem na HDL cholesterol i trójglicerydy.

Do innych nowoczesnych SERM należą obok raloksifenu teremifen i droloksifen.

FITOESTROGENY

Fitoestrogeny to związki chemiczne pochodzenia roślinnego (głównie soja, a także rośliny strączkowe), które posiadają działanie estrogenne i mają zdolność wiązania się z receptorem estrogenowym. Trzy główne fitoestrogeny to: flawony, izoflawony i kumestany.

Uważa się, że zastosowanie fitoestrogenów może być jednym z alternatywnych sposobów leczenia objawów menopauzalnych, a także mogą być użyteczne w leczeniu osteoporozy. W badaniach in vitro oraz in vivo wykazano, że ipriflawon (syntetyczna pochodna naturalnie występującej klasy izoflawonów):

a) hamuje aktywność osteoklastów,

b) stymuluje aktywność osteoblastów.

Mechanizm działania jest bezpośredni, a nie poprzez receptor estrogenowy. Obecnie preparat ten jest zarejestrowany do leczenia osteoporozy w 4 państwach: Japonia, Włochy, Węgry, Argentyna. W trakcie rejestracji między innymi w USA, Wielkiej Brytanii. Stosuje się 600 mg/dz. ipriflawonu w trzech podzielonych dawkach. Obecnie prowadzone są w Europie badania wieloośrodkowe nad oceną przydatności stosowania iproflawonu w zapobieganiu częstości występowania złamań u pacjentów z osteoporozą. Zastosowanie tego środka wydaje się szczególnie korzystne u kobiet, które z różnych względów nie mogą stosować leczenia hormonalnego.

PREPARATY HORMONALNE

Obok substancji hormonalnych w leczeniu objawów klimakterycznych stosuje się również preparaty oparte na substancjach roślinnych, część z tych preparatów należy do środków homeopatycznych. Preparaty te mają działanie łagodzące objawy przekwitania takie jak stany lękowe, apatia, bóle i zwroty głowy, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, uderzenia gorąca. Związki zawarte w składnikach tych preparatów wykazują działanie zbliżone do estrogennego, luteinizującego i folikulinowego. Działają rozkurczowo na mięśnie gładkie narządów płciowych. Filtotetrapeutyki nadają się do długotrwałego stosowania. Nie ma przeciwwskazań do ich używania. Szczególnie zalecane są w sytuacji, gdy pacjentka odmawia stosowania preparatów hormonalnych.

Piśmiennictwo

1. Genazzani A.R. et al.: Neurosteroids and neuroendocrine function. In: Genazzani A.R., Petraglia F., Purdy R.H.: The brain: source and target for sex steroid hormones. The Parthenon Publishing Group, 1996, 83-92.
2. Tatemoto K. et al.: Neuropeptide Y - a novel brain peptide with structural similarities to peptide YY and pancreatic polypeptide, Nature, 1982, 296:659-660.
3. Brenner D.E. et al.: Postmenopausal estrogen replacement therapy and the risk of Alzheimer's disease: a population-based case-control study. Am. J. Epidemiol., 1994, 140:262.
4. Ohkura T. et al.: Estrogen increases cerebral and cerebellar blood flows in postmenopausal women. Menopause, 1995, 2:13.
5. Sherwin B.B.: Estrone and/or androgen replecement therapy and cognitive functioning in surgically menopausal women. Psychoneuroendocrinology, 1988, 13:345.
6. Lindsay R.: Prevention and treatment osteoporosis. Lancet, 1993, 341, 801.
7. Gallagher J.C. et al.: Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen. Am. J. Med., 1991, 90:171.
8. Fuleihan G.E. et al.: Effect of sequential and daily continuous hormone replecement therapy on inexes of mineral metabolism. Arch. Intern. Med., 1992, 152:1904.
9. Reid I.R. et al.: Effect of calcium supplementation on bone lose in postmenopausal women. New Eng. J. Med., 1993, 328:460.
10. Lindsay R. et al.: The minimum effective dose of estrogen for postmenopausal bone loss. Obstet. Gynecol., 1984, 63:759.
11. Nabulsi A.A. et al.: Association of HRT with various cardiovascular risk factors in postmenopausal women. New Engl. J. Med,. 1993, 328:1069.
12. Stampfer M.J., Coldtiz G.A.: Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitative assessement of the epidemiologic evidence. Prev. Med., 1991, 20:47.
13. Stampfer M.J. et al.: Postmenopausal estrogen therapy and cardiovascular disease. Ten years follow-up from te Nurses' Health Study. New Engl. J. Med., 1991, 325:756.
14. Hunt K. et al.: Mortality in a cohort of long-term users of hormone replacement therapy: an update analysis. Br. J. Obstet. Gynecol., 1990, 97:1080.
15. Denke M.A.: Effects of continous combined hormone replacement therapy on lipid levels in hypercholesterolemic postmenopausal women. Am. J. Med., 1995, 99:29.
16. Mettler L., Olsen P.G.: Long term treatment of atrophic vaginitis withlow dose estradiol vaginal tablets. Maturitas, 1991, 13:23.
17. Fantl J.A. et al.: Estrogen therapy in the management of urinary incontinence in postmenopausal women: a meta-analysis. First report of the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Obstet. Gynecol., 1994, 83:12.
18. Daiber W.: Klimakterische Beschwerden: ohne Hormone zum Erfolg. Ein Phytotherapeutikum mindert Hitzewallunggen, Schweissaubruche und Schlafstorungen. Arztl. Praxis., 1983, 35, 1946.
19. Duker E. et al.: Effects of extracts from Cimicifuga racemosa on gonadotropin release in menopausal women and ovariectomized rats. Planta Medica, 1991, 57:420.
20. Stoll W.: Phytotherapeutikum beeinflusst atrophisches Vaginalpithel: Doppelblindversuch Cimicifuha vs Ostrogenpreparat. Therapeutikum, 1987, 1:23.
21. Di Saia P.J. et al.: Replacement therapy for breast cancer survisors, a pilot study. Cancer, 1995, 476:10-3.
22. Stoll B.A.: Hormone replacement therapy in women trated for breast cancer. Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1989, 25:1909-12.
23. Mack T.M.: Hormone replacement therapy and cancer. Bailieres Clin., Endocrinol. Metabol., 1993, 7:113-49.
24. Brzezinski A.: Management of menopause in women with breast cancer. Isr. J. Med. Sci., 1995, 31:163-168.
25. Lobo R.A.: Designer estrogens: clinical aspects. In: Fertility and Reproductive Medicine. Elsevier, 1998.
26. Balfour J.A., Goa K.L.: Raloxifene. Drugs and Aging, 1998, 12:335.
27. Yang N.N. et al.: Raloxifene and antiestrogen, stimulates the effects of estrogen on inhibiting bone resorption through regulating TGF beta 3 expression in bone. J. Bone Miner. Res., 1993, 8, Suppl. 1, 118.
28. Black L.J. et al.: Raloxifene prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hyperttophy in ovariectomized rats. J. Clin. Invest., 1994, 93:63.
29. Draper M.W. et al.: Antiestrogenic properties of raloxifene. Pharmacology, 1995, 50:209.
30. Glasebrook A.L. et al.: Multiple binding sites for the antiestrogen raloxifene. J. Bone Miner. Res., 1993, 8 Suppl. 1, 268.
31. Yang N.N. et al.: Estrogen and raloxifene stimulate transforming growth factor-beta 3 gene expression in rat bone: a potential mechanism for estrogen- or raloksifene-mediated bone mainenance. Endocrinology, 1996, 137:2075.
32. Delmas P.D. et al.: Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations and uteineendometrium in postmenopausal women. N. Engl. J. Med., 1997, 337:1641.
33. Compston J.E. et al.: Prevention and management of osteoporosis: current trends and future prospects. Drugs, 1997, 53:727.

Postępy Nauk Medycznych - (2/2000)

---