Określanie składu odsetkowego leukocytów
Komórki układu immunologicznego (informacje ogólne)
Odporność organizmu uwarunkowana jest istnieniem układu immunologicznego, zwanego też limfoidalnym ze względu na charakter tworzących go komórek i tkanek. Poza funkcja obronne w stosunku do drobnoustrojów spełnia on również funkcję homeostatyczną, polegającą między innymi na usuwaniu obumarłych komórek organizmu i funkcję nadzorczą w stosunku do zmutowanych komórek organizmu. Wyróżnia się układ limfoidalny centralny (pierwotny, ośrodkowy) obwodowy (wtórny). Do centralnego układu limfoidalnego zalicza się torebkę Fabrycjusza (u ptaków), oraz grasicę (u ptaków i ssaków)i szpik kostny (bone marrow). Do obwodowego- śledzionę, węzły chłonne, rozsianą tkankę limfatyczną i grudki limfatyczne. Przyjmuje się, że hemopoetycznymi komórkami macierzystymi wszystkich komórek układu są tzw. komórki pnia (stem cells). Cechy morfologiczne tych komórek nie są znane. Przypuszcza się, że dojrzałe formy są podobne do małych limfocytów. W okresie rozwoju embrionalnego miejscem powstawania komórek pnia jest woreczek żółtkowy. Następnie zasiedlają one wątrobę płodową i szpik kostny. U dorosłych osobników jedynym ich źródłem jest szpik kostny. Hemopoetyczne komórki macierzyste cechują się zdolnością do samoodtwarzania i różnicowania się pod wpływem pewnych bodźców humoralnych (np. erytropoetyny, granulopoetyny) w kierunku określonych linii komórkowych. W odpowiedzi immunologicznej najważniejsza rolę odgrywają limfocyty, monocyty i granulocyty. Limfocyty powstałe w wyniku różnicowania się komórek pnia są immunologicznie niekompetentne. Nabywanie kompetencji, czyli różnicowanie funkcjonalne, odbywa się w narządach centralnego układu immunologicznego (grasica, torebka Fabrycjusza, szpik kostny), w środowisku nie zawierającym egzogennego antygenu. W zależności od narządów w których zachodzi proces różnicowania wyróżnia się dwie podstawowe linie limfocytów: limfocyty T i B. Wykazano, iż część niedojrzałych limfocytów osiedla się w zewnętrznej części kory grasicy, gdzie następuje seria podziałów, podczas których dochodzi do zmniejszania się wielkości komórek i różnicowania się w tymocyty, czyli niedojrzałe limfocyty grasicy. Tymocyty przechodzą dalszy proces dojrzewania w wewnętrznej części kory i w części rdzeniowej grasicy „korowe” i „rdzeniowe” tymocyty różnią się alloantygenami powierzchniowymi i wrażliwością na działanie hydrokortyzonu in vivo. Dojrzałe limfocyty poprzez naczynia krwionośne i limfatyczne wydostają się z grasicy do krwioobiegu jako tzw. limfocyty T, czyli grasico zależne (thymus dependent) lub grasicopochodne mające określone markery powierzchniowe. W procesie dojrzewania limfocytów podkreśla się obecnie wybitne znaczenie hormonów wytwarzanych przez grasicę (tymopoetyn). Inne części limfocytów przechodzą proces dojrzewania w torebce Fabrycjusza pod wpływem bursopoetyny i uzyskują swoiste markery powierzchniowe, dając początek populacji limfocytów B czyli burso zależnych lub bursopochodnych. U ssaków limfocyty B dojrzewają w szpiku kostnym.
Limfocyty T i B mają inne markery powierzchniowe i występują w różnych miejscach organizmu.
Limfocyty mające zdolność swoistego rozpoznawania antygenu i odpowiadania na ten antygen noszą nazwę immunocytów, czyli limfocytów immunologicznie kompetentnych. Komórki pozostałych linii przechodzą cały cykl różnicowania w szpiku kostnym i jako dojrzałe komórki przedostają się do krwioobiegu. W warunkach fizjologicznych formy przejściowe zazwyczaj nie przekraczają bariery szpiku kostnego.
Leukocyty krwi obwodowej.
Komórki pniastadia rozwojowe, szpiklimfoblastszpikprolimfocytszpik limfocyt
Skład odsetkowy leukocytów (krwinek białych) u osób dorosłych (krew obwodowa):
Granulocyty pałeczkowate- 3-5%
Granulocyty podzielone obojętnochłonne-54-62%
Granulocyty podzielone kwasochłonne- 1-4%
Granulocyty podzielone zasadochłonne- 0-0,5%
Limfocyty- 20-45%
Monocyty- 3-8%
Ilość leukocytów waha się w granicach 3,5-4 tys. w 1 mm3 u osób źle odżywionych, do 10 tys., u ludzi dobrze odżywionych. Wzrost ich ilości następuje podczas:
- podniecenia / zdenerwowania,
- wysokiej temperatury,
- po wysiłku fizycznym,
- po spożyciu pokarmu wysoko białkowego,
- w czasie ciąży i porodu.
Komórki plazmatyczne (plazmocyty)
Komórki plazmatyczne (plazmocyty) zostały odkryte w 1875 roku przez Wilhelma Waldeyera, ale dopiero w 1937 roku Bing i Plum powiązali je z wytwarzaniem przeciwciał. Jeszcze później, bo w 1962 roku Nassal skojarzył plazmocyty z linią limfocytów B. Określenia plazmocyt i komórka plazmatyczna są określeniami histologicznymi, natomiast z punktu widzenia immunologii bardziej prawidłowa wydaje się być nazwa komórki wytwarzające przeciwciała (AFC - ang. Antibody Forming Cells). Ze względu na słabe rozpowszechnienie tego terminu, w artykule będą używane nazwy tradycyjne. Komórki plazmatyczne powstają w wyniku pobudzenia limfocytów B i są jedynymi komórkami zdolnymi do produkcji przeciwciał, dzięki czemu odgrywają poważną rolę w odpowiedzi odpornościowej i usuwaniu antygenu. Po zakończeniu odpowiedzi odpornościowej komórki te ulegają apoptozie. Plazmocyty, będące komórkami o średnicy 8-20 μm, mają kształt owalny i umieszczone ekscentrycznie jądro, także kształtu owalnego. Stosunek objętości jądra do objętości cytoplazmy wynosi od 1:1 do 2:1. Charakterystyczną cechą jest silnie zasadochłonna cytoplazma tych komórek. Zjawisko to wynika z faktu nastawienia komórki na produkcję dużych ilości przeciwciał, czemu towarzyszy silna rozbudowa szorstkiego retikulum endoplazmatycznego. To właśnie rybosomy retikularne wiążą zasadowe barwniki, nadające cytoplazmie kolor od błękitnego do szaroniebieskiego. W związku z produkcją immunoglobulin i wydzielniczą funkcją plazmocytów silnie rozbudowany jest także aparat Golgiego. W przeciwieństwie do limfocytów B nie mają na powierzchni receptorów immunoglobulinowych. Plazmocyty są komórkami efektorowymi odpowiedzi humoralnej o okresie życia od kilku dni do kilku tygodni. Jest to aktywna komórka sekrecyjna, wytwarzająca przeciwciała o pojedynczej swoistości i jednym izotypie, allotypie i idiotypie. Komórki,plazmatyczne oprócz narządów limiatycznycn znajdują się np. w lamina propna- blaszka właściwa przewodu pokarmowego i podśluzówkowo, gdzie miejscowo wytwarzają IgAi IgE. Limfocyty B ulegają pod wpływem antygenu końcowemu różnicowaniu w komórki plazmatyczne wytwarzające przeciwciała poprzez stadia pośrednie plazmoblastu i niedojrzałego plazmocytu.
Charakterystyczny jest obraz jądra komórkowego. W środku umieszczone są zwykle jąderka, zaś chromatyna układa się promieniście, rozchodząc się od jąderek ku brzegom jądra. Powstałe w ten sposób "szprychy" mają kolor niebieski (oczywiście po wybarwieniu), zaś "wolne" przestrzenie pomiędzy nimi barwią się zwykle na kolor purpurowy lub różowy. Takie rozmieszczenie chromatyny świadczy o wysokiej aktywności transkrypcyjnej plazmocytów. Plazmocyty u zdrowego człowieka występują jedynie w węzłach chłonnych, śledzionie oraz szpiku kostnym, nie powinny natomiast występować we krwi i chłonce, gdzie pojawiają się dopiero po stymulacji antygenem. Rozwój komórek plazmatycznych zachodzi praktycznie w całości we wtórnych narządach limfatycznych, głównie węzłach chłonnych. W szpiku kostnym stanowią one od 0,2 do 2% wszystkich komórek.
Powstawanie plazmocytów
Różnicowanie limfocytów B do plazmocytów zachodzi w węzłach chłonnych, do których limfocyty B napływają z krwią. Po przejściu do wnętrza węzła dochodzi do kontaktu limfocytów B z limfocytami Th, czego następstwem jest formowanie ośrodka rozmnażania grudki limfatycznej. Po kilku-kilkunastu podziałach komórkowych powstają tam komórki plazmatyczne lub limfocyty pamięci. Poszczególne etapy tych przekształceń są opisane poniżej.
Powstawanie ośrodka rozmnażania
Gdy limfocyty B dostaną się do węzła, podążają za sygnałami chemicznymi do grudek limfatycznych. Takie limfocyty B, pobudzone wcześniej przez związanie antygenu, nazywamy limfoblastami pierwotnymi. Z reguły do pojedynczej grudki wnika 1-5 limfoblastów, które dzielą się co 6-8 godzin, dając po kilku dniach znaczną liczbę komórek zwanych centroblastami. Ich charakterystyczną cechą jest brak powierzchniowych immunoglobulin i obecność cząsteczki CD77. Centroblasty tworzą tzw. strefę ciemną centroblastów nazywaną także strefą ciemną ośrodków rozmnażania. W komórkach tych zachodzą mutacje, odpowiedzialne za tzw. dojrzewanie powinowactwa.
Rozpoznawanie antygenu
Centroblasty w wyniku podziałów tworzą komórki, które przestają się dzielić i przechodzą do tzw. strefy jasnej centroblastów, czyli strefy jasnej ośrodków rozmnażania. Tam mogą rozpoznawać antygeny prezentowane przez komórki dendrytyczne grudek (FDC), gdyż są zdolne do wytwarzania immunoglobulin powierzchniowych. Jeśli komórka nie rozpozna antygenu - ulega apoptozie. W przeciwnym przypadku antygen jest pobierany przez plamocyt i przetwarzany w cytoplazmie, po czym trafia na powierzchnię w postaci kompleksu z białkiem MHC klasy II, co umożliwia prezentację antygenu limfocytom Th.
Prezentacja antygenu limfocytom Th
W obrębie strefy jasnej pobudzone antygenem związanym z FDC centrocyty kontaktują się z limfocytami Th. Celem tego kontaktu jest wyeliminowanie centrocytów, które nie rozpoznały właściwego antygenu i mogłyby zapoczątkować chorobę autoimmunizacyjną. Taka kontrola jest niezbędna, gdyż w wyniku dojrzewania powinowactwa rzeczywiście mogą powstawać centrocyty rozpoznające autoantygeny. Jeżeli zatem w strefie jasnej występuje centrocyt, który rozpoznał jakiś antygen, ale jednocześnie nie ma tam limfocytów Th, które także mogą rozpoznać ten antygen, świadczy to prawdopodobnie o tym, że zaszła mutacja w obrębie centrocytu, która może doprowadzić do autoagresji. Dlatego te centrocyty, które nie odnajdą w ciągu określonego czasu limfocytu Th mogącego rozpoznać antygen związany z MHC klasy II na powierzchni centrocytu, ulegają apoptozie.
Powstanie plazmoblastu i plazmocytu
W wyniku opisanych powyżej przemian limfocytu B w centroblasty i centrocyty oraz selekcji centrocytów powstają plazmoblasty, czyli komórki mogące wytwarzać niewielkie ilości immunoglobulin. Plazmoblasty wydostają się do krążenia i migrują do śledziony lub szpiku kostnego. Jeżeli w tych narządach będzie wystarczająco wysokie stężenie interleukiny 6 (IL-6) oraz interleukiny 10 (IL-10), plazmoblast ostatecznie zróżnicuje się do plazmocytu. Za wytwarzanie przeciwciał odpowiada jednak głównie IL-6. Każdy plazmocyt ulega apoptozie po kilku dniach od wydostania się z węzła chłonnego, dzięki czemu odpowiedź odpornościowa może się zakończyć.
Transformacja nowotworowa
Jeśli plazmocyt ulegnie transformacji nowotworowej powstaje klon komórek plazmatycznych (rozrost monoklonalny) produkujących jeden rodzaj (klasa i specyficzność) immunoglobulin (białko monoklonalne). W zależności od umiejscowienia pierwotnego ogniska oraz rozprzestrzenienia choroby można wyróżnić różne jednostki chorobowe:
szpiczak mnogi (łac. Myeloma multiplex lub Plasmocytoma)
białaczka plazmatycznokomórkowa
odosobniony szpiczak kości
postać pozaszpikowa szpiczaka
szpiczak rozsiany
Komórki zerowe (null cells, natural killers - NK)
Nieznaczny procent limfocytów (ok. 1-3%) nie posiada na powierzchni markerów limfocytów T i B ani receptorów antygenowych charakterystycznych dla tych komórek i określa się je jako „komórki zerowe". Jest to główna grupa komórek układu odpornościowego odpowiedzialna za zjawisko naturalnej cytotoksyczności. Komórki NK zostały odkryte w latach 70. XX w. u osób zdrowych, wśród których nie spodziewano się odpowiedzi przeciwnowotworowej. Okazało się, że taka odpowiedź jednak występuje i jest silniejsza niż u osób chorych. Obok komórek NK za taki efekt odpowiadają hipotetyczne komórki NC. Ze względu na swoje właściwości komórki NK są zaliczane do komórek K. Efekt cytotoksyczny jest widoczny już po 4 godz. od kontaktu z antygenem i standardowo testuje się go na linii białaczkowej K562. Komórki NK pochodzą od wspólnej komórki progenitorowej limfocytów. Wydaje się, że podlegają selekcji (świadczy o tym zjawisko oporności hybrydy), jednakże mechanizm tej selekcji nie jest znany. Głównymi zadaniami komórek NK jest uczestnictwo we wczesnych fazach odpowiedzi nieswoistej oraz nadzorze immunologicznym. Dzieje się tak ze względu na to, że komórki NK te podlegają aktywacji, gdy sprawdzana przez nie komórka organizmu nie posiada na swojej powierzchni białek MHC klasy I, bądź gdy ich stężenie jest obniżone. Taka sytuacja jest powszechna przy zakażeniach wirusowych oraz w przypadku komórek nowotworowych. Komórki NK charakteryzują się morfologią LGL i jądrem w kształcie nerki. Na powierzchni można stwierdzić markery białkowe w postaci białka CD16 i czasami CD56, przy jednoczesnym braku CD3.Komórki NK silnie reagują na niektóre cytokiny: IL-2, IL-4, IFN-α i IFN-β. Hamująco działają: prostaglandyny E2 oraz TGF-β. Receptory odpowiedzialne za sprawdzenie obecności białek MHC klasy I to cząsteczki immunoglobulinopodobne (KIR, NCR, ILT, LAIR), receptory lektynowe (mysie Ly-49) oraz receptory z rodziny CD94/NKG2.Cytotoksyczność komórek NK wynika głównie z wyrzucenia zawartości ziaren cytoplazmatycznych, zawierających substancje wywołujące śmierć komórki docelowej. Mają one receptor Fc dla IgG, a niektóre również dla fragmentu C3 dopełniacza. Są to duże, krótko żyjące (ok. 1 tygodnia) komórki, mające liczne ziarnistości cytoplazmatyczne, zawierające m.in. perforynę. W zależności od sposobu ich badania in vitro określa się je jako komórki K lub NK. Komórki K, których nazwa pochodzi od killer (zabójca), istnieją w ustroju naturalnie, bez uprzedniej immunizacji, i mają zdolność zabijania innych komórek, które są opłaszczone przeciwciałami IgG skierowanymi przeciw ich antygenom powierzchniowym. Proces zabijania określa się jako „cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał" (ADCC - antibody dependent cell-mediated cytotoxicity). Komórki pełniące tę funkcję stanowią populację heterogenną, gdyż oprócz komórek K aktywność ADCC wykazują inne komórki mające receptor Fc, np. monocyty, limfocyty B oraz niektóre limfocyty T. Niektórzy uważają je za filogenetycznie prymitywne prekursory limfocytów Tc. Komórki NK (natural killer - wrodzony zabójca) mają zdolność cytotoksycznego uszkadzania bez uprzedniej immunizacji niektórych komórek nowotworowych, a także słabo zróżnicowanych komórek nienowotworowych. Wykazują one względną swoistość gatunkową. U ludzi i naczelnych ich aktywność cytotoksyczna, odmiennie niż jest to w przypadku T, jest związana z rozpoznaniem obniżonej ilości antygenów transplantacyjnych MHC na komórkach celowych. Dokonują tego przez dwa typy nieswoistych receptorów o różnych funkcjach. Jeden z nich należy do nadrodziny immunoglobulin (hamuje aktywność NK), drugi ma charakter lektynowy. Podobne typy receptorów znaleziono również na niektórych limfocytach T, gdzie być może mają one działanie regulujące funkcję tych komórek. NK mogą uszkadzać komórki nowotworowe nie posiadające antygenów MHC (np. niektóre raki o pochodzeniu embrionalnym) poprzez mechanizm podobny jak limfocyty Tc, tzn. przez wydzielaną perforynę, TNF-β i granzymy. Interferon y zwiększa aktywność komórek NK (wytwarzają go również same NK), natomiast prostaglandyny PGE1 i PGE2 hamują ją. W chorobach, w których upośledzeniu ulega funkcja szpiku (białaczka, szpiczak, policytemia), obserwuje się obniżoną aktywność NK.
Komórki dendrytyczne
Jest to zbiorcza i myląca nazwa dwóch rodzajów komórek o odmiennym pochodzeniu, lecz o podobnej morfologii, które charakteryzują się licznymi wypustkami cytoplazmatycznymi. Komórki pochodzenia szpikowego znajdują się w skórze (jako tzw. komórki Langerhansa) oraz w znacznej ilości w strefach T-zależnych węzłów chłonnych i śledziony jako komórki splatające się. Należą one do wspólnej linii z makrofagami i są szczególnie efektywne w prezentacji antygenów limfocytom T. Mogą pojawiać się we krwi jako tzw. komórki welonowate, transportujące antygen ze skóry do węzłów chłonnych. Drugi typ określany jako pęcherzykowe komórki dendrytyczne znajduje się w grudkach rozrodczych tkanek limfatycznych. Nie pochodzą z prekursorów ze szpiku. Mają zdolność długotrwałego zatrzymywania na swojej powierzchni antygenów w postaci kompleksów z przeciwciałami. W przeciwieństwie do komórek z linii makrofagów nie posiadają na powierzchni antygenów MHC klasy II. Komórki dendrytyczne (ang. dendritic cell, DC) są jedynymi, uznawanymi powszechnie za profesjonalne, komórkami prezentującymi antygen. Odgrywają one zatem podstawową rolę w pobudzaniu limfocytów, zwłaszcza dziewiczych. Cechą charakterystyczną jest wygląd komórki dendrytycznej, podobny do ciała komórki nerwowej, które posiada liczne, rozgałęziające się wypustki (dendryty) - stąd nazwa. Komórki dendrytyczne mogą być dwojakiego pochodzenia:
DC1 - pochodzenie mieloidalne, tutaj zwłaszcza istotne są komórki dendrytyczne wywodzące się z linii monocytarno-makrofagowej; komórki te powodują polaryzację odpowiedzi odpornościowej w kierunku limfocytów Th1
DC2 - pochodzenie limfoidalne; wywołują one polaryzację odpowiedzi odpornościowej w kierunku Th2
Główne funkcje komórek dendrytycznych to pochwycenie, przeniesienie do węzłów chłonnych i prezentacja antygenu limfocytom Th oraz udział w polaryzacji immunologicznej. Ze względu na występowanie DC w różnych tkankach i krwi, są one rozproszonymi detektorami układu odpornościowego, za pomocą których patogen może być wykryty szybko, a odpowiednie komórki efektorowe pobudzone skutecznie i w jak najkrótszym czasie. Wcześniejsze przypuszczenia, jakoby pełniły funkcje nerwowe (ze względu na wygląd) nie znalazły żadnego potwierdzenia w późniejszych badaniach. Komórki dendrytyczne cechują się silnym powiązaniem funkcji z rozwojem. Jest to bardzo istotne, gdyż po pobudzeniu DC antygenem zachodzi wiele zmian strukturalnych i funkcjonalnych, które pozwalają na lepsze odgrywanie roli komórki prezentującej antygen. Rozwój komórki dendrytycznej przedstawia się następująco: Po opuszczeniu szpiku kostnego DC mogą krążyć we krwi, po czym przechodzą do tkanek i tam osiadają, przyjmując charakterystyczny dla siebie, "drzewiasty" wygląd. Komórki dendrytyczne w niektórych narządach pełnią szczególnie istotną funkcję i doczekały się własnych nazw, np. DC skóry noszą miano komórek Langerhansa i są najbardziej znaną subpopulacją komórek dendrytycznych. Bytując w tkance, komórka dendrytyczna stale i z dużą wydajnością pochłania substancje z otoczenia na drodze fagocytozy lub/i pinocytozy. Pochłonięte substancje są obrabiane do postaci mogącej się wiązać z białkami MHC klasy II i ewentualnie klasy I. Takie bytujące w tkankach DC nazywamy niedojrzałymi Niektóre substancje mogą zadziałać silnie pobudzająco na komórkę (zobacz też: teoria niebezpieczeństwa), w wyniku czego właściwości komórki dendrytycznej zmieniają się w sposób zasadniczy:
Zanikają receptory dla chemokin obecnych w tkance, a pojawiają się receptory dla chemokin wytwarzanych w węźle chłonnym
Zatrzymana zostaje ekspresja MHC klasy II - powoduje to, że sygnał niebezpieczeństwa będzie skojarzony z aktualnie występującymi w otoczeniu komórki dendrytycznej antygenami, a nie np. antygenami z węzła chłonnego. W przeciwnym wypadku komórka prezentowałaby wszystkie antygeny, na które się natknie, choć większość z nich nie ma nic wspólnego z patogenem
Z tych samych, co wyżej, powodów, zahamowana zostaje fagocytoza i pinocytoza DC
Pod wpływem sygnału niebezpieczeństwa dochodzi do ekspresji cząsteczek drugiego sygnału (patrz: prezentacja antygenu)
Pobudzona i zmieniona komórka dendrytyczna rozpoczyna teraz migrację do węzła chłonnego. Najpierw przechodzi do naczynia limfatycznego i przybiera morfologię komórki welonowatej, którą to nazwę zawdzięcza ruchliwym, szerokim wypustkom otaczającym ją ze wszystkich stron
Komórki welonowate, po dotarciu do węzła chłonnego, przekształcają się w splatające się komórki dendrytyczne, które mogą już pełnić funkcję komórek prezentujących antygen
Powyższy schemat jest prawdziwy dla procesów zapalnych. DC mogą jednak przemieszczać się do węzła chłonnego z antygenami tkankowymi (czyli typowymi dla danej tkanki) i tam dokonywać ich prezentacji. Efektem nie jest jednak odpowiedź odpornościowa, ale wytworzenie tolerancji na dany antygen. Zostało to przedstawione w dalszej części artykułu.
Podstawowe subpopulacje komórek dendrytycznych
Komórki Langerhansa (nazwa pochodzi od nazwiska niemieckiego patologa, Paula Langerhansa, nie mylić z komórkami wysepek trzustkowych) są jednymi z najlepiej zbadanych komórek dendrytycznych. Zostały opisane po raz pierwszy w 1868 roku. Należą do komórek dendrytycznych wywodzących się z linii monocytarno-makrofagowej, występują w skórze (warstwa podstawna), błonach śluzowych oraz narządach limfatycznych i biorą udział w procesach odpornościowych związanych z tymi narządami. Prawidłowo pełnią funkcję obronną, jednak mogą też brać udział w tworzeniu zmian patologicznych (np. odgrywają kluczową rolę w nadwrażliwości kontaktowej). Mają one typowy dla komórek dendrytycznych kształt, ale wyróżniają się morfologicznie obecnością ziarnistości Birbecka, zwanych też ziarnistościami Langerhansa lub ciałkami X.Z medycznego punktu widzenia, komórki Langerhansa są istotne w procesach alergicznych, odrzucaniu przeszczepu oraz chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi. Są też niezwykle istotne w patologii histiocytozy X.
Splatające się komórki dendrytyczne
Ten rodzaj komórek dendrytycznych jest obecny w narządach limfatycznych. Ich cechą charakterystyczną jest wysoki poziom ekspresji białka HLA-DR (MHC klasy II) oraz antygenu RFD1. W niektórych chorobach skóry stwierdza się obecność dużych ilości komórek posiadających na powierzchni antygen RFD1, co sugeruje ich udział w prezentacji antygenu bezpośrednio w skórze. Splatające się komórki dendrytyczne (ang. interdigitating dendritic cells, IDC) bezpośrednio prezentują antygen limfocytom T i powstają z komórek welonowatych, gdy te dotrą do danego narządu limfatycznego. Komórki dendrytyczne grudki (ang. follicular dendritic cells, FDC) znajdują się, jak sama nazwa wskazuje, w ośrodkach namnażania grudek chłonnych. Zostały odkryte w latach 60. i od tamtej pory są dosyć intensywnie badane, zwłaszcza w kontekście ich udziału w procesach patologicznych, takich jak infekcja HIV, choroby prionowe i nowotworzenie. Ich pochodzenie nie jest znane i w odróżnieniu od innych DC nie przywędrują one do węzła chłonnego z antygenem, lecz pozyskują go od innych komórek (tzw. komórek transportujących antygen, prawdopodobnie będących odmianą FDC). Charakterystyczną cechą FDC jest wytwarzanie kieszonek, w których znajdują się limfocyty B i limfocyty Th, oraz to, że na ich powierzchni zgromadzone są charakterystyczne ciałka, zwane iccosomami, które stanowią kompleksy natywnych antygenów. Iccosomy mogą przetrwać na powierzchni komórki dendrytycznej grudki przez wiele miesięcy, stąd istnieje hipoteza, że mogą one brać istotny udział w przetrwaniu pamięci immunologicznej. Obecnie jeszcze nie wiadomo, dlaczego antygen nie ulega inetranlizacji, lecz pozostaje na powierzchni komórki. Komórki dendrytyczne krwi obwodowej (ang. peripheral blood dendritic cells, PBDC) zostały odkryte na początku lat 80., są one jednak mało poznane, ze względu na brak charakterystycznych dla nich markerów powierzchniowych i związane z tym trudności w izolacji. Informacje dotyczące dalszego ich podziału na subpopulacje także są dosyć skąpe, gdyż w zależności od użytych metod rozdziału, uzyskuje się różne wyniki. Przyjmuje się obecnie, że PBDC dzielą się na 2 subpopulacje, opisywane za pomocą kilku białek markerowych, zaś najbardziej charakterystycznymi białkami dla wszystkich PBDC są CD83 i p55.
Udział DC w tworzeniu tolerancji immunologicznej
Podobnie, jak inne zagadnienia związane z komórkami dendrytycznymi, także tolerancja immunologiczna jest ściśle związana z rozwojem tych komórek. Generalnie, podstawowym założeniem jest tutaj udział niedojrzałych DC, które nie wykazują ekspresji cząsteczek drugiego sygnału. W ten sposób, komórki dendrytyczne, zamiast indukowania odpowiedzi odpornościowej, wywołują stan anergii limfocytów Th lub wręcz doprowadzają do ich apoptozy. Kluczowe znaczenie mają tutaj również cytokiny wydzielane przez niedojrzałe komórki dendrytyczne. Jedną z nich jest Interleukina 10, która umożliwia aktywację limfocytów Th do podtypu Th2. Jest to istotne, gdyż często te właśnie komórki są związane z tolerancją immunologiczną, podczas gdy antagonistycznie działające limfocyty Th1 doprowadzają do silnej odpowiedzi odpornościowej na dany antygen. Zjawisko to ma szczególnie duże znaczenie w kontekście immunologicznej aktywności błon śluzowych, które stykają się z dużą ilością antygenów nie zagrażających organizmowi, a wręcz pełniących istotną dla jego prawidłowego funkcjonowania rolę (np. tolerancja na antygeny bakterii wchodzących w skład mikroflory jelitowej).Ponadto interleukina 10 może stymulować powstawanie limfocytów T regulatorowych, które hamują odpowiedź odpornościową na konkretne antygeny. IL-10, wraz z inną cytokiną, TGF-β, może także pobudzać limfocyty Th3, które w znacznych ilościach wydzielają TGF-β, która to cytokina także wykazuje silne działanie immunosupresyjne.Obecnie próbuje się także wykorzystywać tolerogenne właściwości DC do zapobiegania odrzuceniom przeszczepów.
Komórki dendrytyczne w immunoterapii nowotworów
Komórki dendrytyczne mogą być używane nie tylko do indukowania tolerancji immunologicznej, ale także do zgoła przeciwnego zadania, jakim jest zapoczątkowanie odpowiedzi immunologicznej na dany antygen. Szczególnie duże zasługi mogą oddać DC na polu immunoterapii nowotworów. Głównym założeniem w tym przypadku jest "zaprzęgnięcie" komórek dendrytycznych do wywołania odpowiedzi na antygeny nowotworowe. Gdyby udało się osiągnąć taki cel, możliwe stałoby się niejako naturalne usuniecie komórek nowotworowych z organizmu, poprzez wykorzystanie normalnie działających mechanizmów immunologicznych. Pomysł na wykorzystanie DC w taki sposób polega na wyodrębnieniu komórek dendrytycznych od chorej na nowotwór osoby, "nakarmieniu" in vitro tych komórek odpowiednim antygenem i powtórnym podaniu takich komórek choremu. W rezultacie można by otrzymać specyficzną, względem antygenów nowotworowych, odpowiedź odpornościową. Taki sposób postępowania pozwala na ominięcie pewnych problemów, które powodują, że odpowiedź przeciwnowotworowa nie jest możliwa, bez dodatkowej pomocy, w organizmie pacjenta. Najważniejszymi wśród tych problemów są:
Brak pobudzenia DC przez antygeny nowotworowe. W tym przypadku, zgodnie z teorią niebezpieczeństwa, nowotwór nie jest rozpoznawany jako zagrażający ustrojowi twór, przez co komórki dendrytyczne nie docierają do guza i nie prezentują jego antygenów, albo też doprowadzają do tolerancji na białka nowotworowe.
Sygnał niebezpieczeństwa jest rozpoznawany, ale DC nie mogą dotrzeć do guza. Dzieje się to na skutek wydzielania substancji hamującej migrację do guza przez same komórki nowotworowe.
Komórki dendrytyczne wnikają do guza i pobierają antygeny, ale nie mogą wydostać się z niego do węzłów chłonnych. W ten sposób antygen nie jest prezentowany przez komórki DC limfocytom Th.
Nowotwory wydzielają substancje o działaniu immunosupresyjnym, przez co nie dochodzi do aktywacji komórek dendrytycznych.
Jak widać, pobudzenie DC in vitro, określonym z góry antygenem, jest po pierwsze bardziej precyzyjne, a po drugie, umożliwia ominięcie powyższych problemów. Zaletą immunoterapii z udziałem DC jest możliwość precyzyjnego zwalczania nie tylko guzów, ale także indukcja odpowiedzi odpornościowej na pojedyncze komórki nowotworowe (np. przerzuty). Na obecnym etapie badań próbuje się już stosować ten rodzaj terapii w próbach klinicznych, jednakże niezbędne jest rozwiązanie także innych, pobocznych problemów, związanych z tym rodzajem leczenia.
Monocyty (makrofagi)
Posiadają jasną cytoplazmę, obfitą, fioletowo-szarą, zawierają delikatną ziarnistość azurochłonną, są to duże komórki (12/15-20 µm), nerkowate jadro (fioletowe), umieszczone peryferycznie. APC- ANTIGEN PRESENTING CELLS- prezentują antygen.
Jednojądrzaste komórki fagocytujące stanowią układ monocytarno-makrofagowy (3-8% leukocytów krwi obwodowej). Są największymi krwinkami białymi, o średnicy 12-20µm. Ilość cytoplazmy jest w nich o wiele większa niż u limfocytów. Jądro jest stosunkowo nieduże, o charakterystycznym nerkowatym lub podkowiastym kształcie, z 2 lub więcej jąderkami. Charakteryzują się zdolnościami do poruszania się, przylegania do powierzchni szklanych i plastikowych oraz do fagocytozy. Zarówno monocyty jak i makrofagi są bardzo aktywne pod względem metabolicznym. Materiałem tym mogą być bakterie, drożdże, zmienione lub uszkodzone komórki własnego organizmu, cząsteczki lub substancje chemiczne. Biorą udział w fazie indukcyjnej, jak i wykonawczej odpowiedzi immunologicznej. Stadia rozwojowe komórek: Komórki pnia szpik monoblasty szpik promonocyty szpik krew monocyty tkanki makrofagi
Makrofagi są komórkami pochodzącymi ze szpiku, które poprzez stadium monocytu we krwi migrują przez śródbłonek naczyń do tkanek. Charakteryzują się one znaczną ruchliwością i dużą zdolnością do fagocytozy. Ich wielkość waha się od 15 do 20 µm. Występują jako tzw. makrofagi wolne, migrujące, oraz makrofagi osiadłe, ale osiadły makrofag może stać się wędrującym i vice versa. Makrofagi o odmiennej lokalizacji mogą różnić się morfologicznie i funkcjonalnie. Makrofagi śledziony, wątroby (komórki Browicza-Kupffera), skóry (komórki Langerhansa), pęcherzyków płucnych (makrofagi alweolarne) szpiku, tkanki łącznej (histiocyty), jam ciała (np. makrofagi otrzewnej), mikroglej mózgu, osteoklasty kości tworzą system nazywany układem makrofagów lub układem fagocytów jednojądrowych. Makrofag może różnicować się w komórkę epitelioidalną (nabłonkowatą) o słabo wyrażonych właściwościach żernych, ale silnie sekrecyjnych. Pod wpływem wielu różnych bodźców (np. nadmierna fagocytoza) makrofagi mogą ulegać fuzji, tworząc wielojądrowe komórki olbrzymie (polikariony) o średnicy do 300 µm i zawierające kilkadziesiąt jąder. Komórki epitelioidalne i olbrzymie występują szczególnie często w schorzeniach, w których dochodzi do powstania nadwrażliwości typu późnego (np. w zapaleniach przewlekłych, w gruźlicy). Makrofagi mają liczne lizosomy, zawierające enzymy hydrolityczne (kwaśna fosfataza, katepsyna, β-glukuronidaza, RNA-aza i DNA-aza, arylosulfataza, lipaza, lizozym i in.), dzięki którym trawią sfagocytowany materiał. Makrofagi odgrywają ważną rolę w obronie immunologicznej zarówno nieswoistej, jak i swoistej. Dzięki silnie wyrażonym własnościom fagocytarnym usuwają one z organizmu zużyte lub martwe komórki; niszczą również sfagocytowane drobnoustroje. Wydzielają także wiele biologicznie czynnych związków (opisano ich ponad 100, m.in. niektóre składniki dopełniacza, interferon, prostaglandyny, kilka interleukin, rodniki tlenu i azotu) stymulujących nieswoiście limfocyty (IL-1, IL-6, IL-12) lub hamujących ich funkcje (prostaglandyny), a także bezpośrednio odpowiedzialnych za wiele objawów zapalenia. Humoralne czynniki wydzielane przez makrofagi, wpływające na zachowanie innych komórek, nazywane są monokinami. Z kolei produkty limfocytów mogą stymulować makrofagi (np. IFN-y). Makrofagi mają na powierzchni 3 typy receptorów Fc oraz receptory dla składników dopełniacza. Zdolność makrofagów do pozytywnych interakcji z limfocytami stanowi system amplifikujący odpowiedź immunologiczną. Jednym z głównych zadań makrofagów w swoistej odpowiedzi immunologicznej jest prezentacja antygenu limfocytom T. Biorą one również udział w fazie efektorowej odpowiedzi typu komórkowego.
Funkcje makrofagów jako komórek wspomagających w odpowiedzi immunologicznej
Makrofagi są głównymi komórkami prezentującymi antygen w organizmie, które reagują z antygenem i stanowią pierwszy etap w indukcji odpowiedzi immunologicznej.
Komórki Langerhansa skóry, komórki dendrytyczne i limfocyty B również mogą prezentować antygen.
Oprócz prezentowania antygenu komórkom T i B makrofagi uwalniają rozpuszczalne mediatory, takie jak monokina (mediator makrofagopochodny o działaniu hormonopodobnym) interleukina 1 (IL-1), która stymuluje limfocyty T do dojrzewania i wydzielania limfokin (mediatory limfocytopochodne o działaniu hormonopodobnym).
Granulocyty
Granulocyty oprócz limfocytów i makrofagów biorą udział w fazie efektorowej odpowiedzi immunologicznej. Granulocyty i makrofagi powstają ze wspólnych komórek prekursorowych w szpiku, różnią się jednak morfologią, a częściowo i funkcją. U człowieka granulocyty różnicują się w trzy rodzaje komórek, które spełniają odmienne role w reakcjach immunologicznych: granulocyty obojętnochłonne (neutrofile), granulocyty kwasochłonne (eozynofile) i granulocyty zasadochłonne (bazofile). Jedynie neutrofile i w mniejszym stopniu eozynofile mają zdolność do fagocytozy. W przeciwieństwie do limfocytów i monocytów granulocyty maja jądro wielopłatowe i zawierają zawsze charakterystyczne ziarnistości o określonej wielkości i kształcie. Sekwencja rozwoju komórkowego jest następująca: pula proliferacyjna, mogą rozmnażać się przez podział-(mieloblast promielocyt mielocyt) (metamielocyt pałeczka granulocyt podzielony)- pula nieproliferacyjna, pozbawiona zdolności do rozmnażania się przez podział komórkowy. We krwi zdrowego osobnika występują tylko dojrzałe granulocyty podzielone i pałeczki. Przekształcenie mieloblastów w dojrzały granulocyt trwa 10-15 dni. Na podstawie kształtu jądra, oraz morfologii i barwliwości cytoplazmatycznych ziarnistości wyróżnia się granulocyty obojętnochłonne, kwasochłonne, oraz zasadochłonne (neutrofile, eozynofile, bazofile), spełniają one odmienne role w reakcjach immunologicznych.
Granulocyty pałeczkowate- jest to najmłodsza postać spotykana we krwi obwodowej.
Granulocyty podzielone obojętnochłonne- neutrofile, neutrocyty cytoplazma jest różowa, ziarnistości drobne, różowe, jądro segmentowane, złożone z 2 lub więcej płatów. 9-12 μm, płatów może być 2-5; 50% komórek ma 3 płaty, a 5% komórek ma 5 płatów- starsze komórki. Granulocyty obojętnochłonne (neutrofile) stanowią 54-62% ogólnej liczby leukocytów we krwi obwodowej. Dostające się ze szpiku do krwi neutrofile opuszczają ją po 6-24 godz., a następnie migrują poprzez śródbłonek naczyniowy do tkanek, gdzie giną w ciągu 1-3 dni. Są to komórki o kształcie kulistym o średnicy 10-15 µm. Ich jądra są tworami wydłużonymi, o nieregularnym kształcie, podzielone przewężeniami chromatyny na owalne lub wieloboczne płaty liczba płatów wynosi od 3 do 5 i wzrasta z wiekiem komórki. W płatach jądra widoczna jest gęsta sieć chromatynowa. Jąderko nie występuje. Jądro składające się 3-5 segmentów połączonych wąskimi mostkami chromatyny łatwo ulega odkształceniom, co ułatwia neutrofilom migrację przez tkanki. Dojrzały neutrofil ma w cytoplazmie 2 typy ziarnistości 1) pierwotne lub azurofilne, odpowiadające lizosomom, (20%), zawierające mieloperoksydazę, kwaśną fosfatazę, β-glukuronidazę, sulfatazę arylową, bakteriobójcze białka kationowe- defensyny- krótkie peptydy, aktywność antybiotyków; 2) wtórne- swoiste, zawierające alkaliczna fosfatazę, laktoferrynę, aminopeptydazę i lizozym. W przeciwieństwie do monocytów (makrofagów) neutrofile nie wydzielają lizozymu na zewnątrz. Ponadto zawierają DNazę, RNazę, lipazy, esterazy, katepsyny, hialuronidazę, kolagenozę i elastazę. Oba typy ziarnistości biorą udział w trawieniu sfagocytowanych substancji i wewnątrzkomórkowym zabijaniu drobnoustrojów. Neutrofile stanowią ok. 60% wszystkich leukocytów krwi. We krwi dorosłego osobnika znajduje się ok. 3 x 1010 neutrofilów, a ponadto drugie tyle przylega do śródbłonka naczyń, tworząc tzw. pulę zapasową, z której mogą być uwolnione przez fragment C3e dopełniacza. Codziennie powstaje ich w szpiku ok. 5 x 1010 i tyle samo opuszcza krwiobieg, ale w razie potrzeby, np. w zakażeniach, dojrzewają w dużych ilościach z komórek prekursorowych w szpiku. Szpik zawiera niezwykle wysoką rezerwę tych komórek, około 5 x 1012 . Neutrofile reprezentują pierwszą linię obrony i pierwsze pojawiają się w miejscu uszkodzenia tkanek, niezależnie od tego, czy było ono spowodowane inwazją drobnoustrojów, czy innymi czynnikami. Giną najczęściej w kilka godzin po fagocytozie. Granulocyty obojętnochłonne, podobnie jak monocyty i makrofagi wykazują zdolność do przylegania do powierzchni szklanych i plastikowych, do poruszania się i fagocytozy.
Granulocyty podzielone kwasochłonne- eozynofile, ezynocyty, cytoplazma jest różowa, ziarnistości czerwone, jądro „okularowe” (dwupłatowe).Duże ziarnistości (pomarańczowe, czerwone).Są komórkami o kształcie kulistym o średnicy 9-12µm. Jądro mają zazwyczaj dwupłatowe, połączone wąskim paskiem chromatyny, tzw. jądro okularowe. Płaty jądra wykazują zbite utkanie chromatyny (bardzo dużo ziarnistości), brak natomiast jest jąderka. Stanowią 1-4% leukocytów krwi. Po wydostaniu się ze szpiku przebywają we krwi 30-60 min, po czym migrują do tkanek, gdzie giną po kilkunastu dniach. Ich charakterystyczne ziarnistości, barwiące się eozyną na czerwono, zawierają liczne enzymy, np. kwaśną fosfatazę, arylosulfatazę, katepsyny, β-glukuronidazę, główne białko zasadowe (major basic protein), RNazę, DNazę, nie zawieraja natomiast lizozymu. Ich liczba zwiększa się w zapaleniach przewlekłych, szczególnie w miejscu depozycji kompleksów immunologicznych i w zmianach wczesnej alergii. Ich główną rolą jest neutralizacja mediatorów wytwarzanych przez bazofile i komórki tuczne. Odgrywają rolę obronną w niektórych infekcjach (np.w robaczycach), w których jest zwiększona synteza IgE (posiadają receptor dla tej Ig). Eozynofile są przyciągane przez produkty takie jak: czynnik chemotaktyczny dla eozynofili, uwalniany z komórek T, komórek tucznych i bazofilów. Odpowiedzialne są za zewnątrz-tkankowe zabijanie dużych pasożytów. Powinowactwo ezynocytów do barwników (eozyny) kwaśnych przypisuje się zawartości w nich białek zasadowych bogatych w argininę. Eozynocyty wykazują słabsze właściwości fagocytarne niż neutrocyty. Pełnią ważną rolę w neutralizacji mediatorów reakcji alergicznych, wytwarzanych przez bazocyty i komórki tuczne. Ich liczba zwiększa się w zapaleniach przewlekłych, szczególnie w miejscu depozycji kompleksów immunologicznych i w zmianach wczesnej alergii. Wiążą one larwy robaków opłaszczone IgG lub IgE i ulegają de granulacji uwalniając toksynę zwaną jako główne białko zasadowe. Eozynofile uwalniają również histaminazę i sulfatazę arylową, które inaktywują produkty bazofili histaminę i SRS-A (slow reacting substances of anaphylaksis).
Granulocyty podzielone zasadochłonne- bazofile, bazocyty, cytoplazma jest różowa, ziarnistości granatowe (powinowactw do barwników zasadowych), przykrywające nerkowate jądro, umiejscowione peryferycznie. Granulocyty zasadochłonne stanowią 0-0,5% ogólnej liczby leukocytów krwi. Są to komórki okrągłe o średnicy 10-14µm. Charakteryzują je intensywnie zabarwione fioletowo-niebieskie ziarenka. Mają wydłużone jądro, często wygięte w kształcie litery „s”, dwupłatowe, zazwyczaj z dwoma przewężeniami. Utkanie chromatyny jest wyraźniejsze niż w jądrach granulocytów kwasochłonnych. Brak jest jąderek. Wykazują słabe zdolności do poruszania się i do fagocytozy (zawierają dehydrogenazy: mleczanową glukozo-6-fosforanową, izocytrynianową, β-hydroksymasłową, glutaminową). Wykryto w nich również NADPH, NADH i peroksydazę. Brak natomiast jest u nich kwaśnych hydrolaz. Liczne ziarnistości cytoplazmatyczne (metachromatyczne) zawierają heparynę, histaminę, chemotaktyczny czynnik anafilaktyczny dla eozynocytów (ECF-A eosinophil chmotactic factor of anaphylaxis) i czynnik aktywujący płytki krwi (PAF platelet activating factor). SRS-A wolno reagujący czynnik anafilaksji- skurcz oskrzeli w astmie-Na skutek interakcji swoistego antygenu, który często jest alergenem z przeciwciałami klasy E, połączonymi z komórką, następuje degranulacja bazocytów i uwalnianie ziarnistości zawierających mediatory reakcji alergicznych. Komórki odgrywają zasadnicza rolę w reakcjach alergicznych typu I i III oraz w zapaleniu. Mediatory przez nie wydzielane wywołują miedzy innymi skurcz naczyń i oskrzeli, powodują aktywację płytek, stymulują fibrynolizę oraz chemicznie przyciągają eozynofile. Leukocyty zasadochłonne są komórkami końcowymi. Granulocyty zasadochłonne (bazofile) i komórki tuczne (mastocyty), choć należą do różnych linii, pełnią identyczną funkcję. U człowieka bazofile mają receptory powierzchniowe typu I dla fragmentu Fc IgE oraz IgG4.
Komórki tuczne (mastocyty)- znajdują się w tkankach, głównie łącznej i tłuszczowej, w pobliżu naczyń krwionośnych, w skórze, pod błonami śluzowymi dróg oddechowych, pokarmowych, moczowo-płciowych. Istnieją 2 ich subpopulacje, różniące się zawartością enzymów oraz kinetyką degranulacji. Komórki tuczne maja średnicę 10-30µm i niesegmentowane jadro. Zawierają takie same ziarnistości jak bazofile. Mastocyty mogą się dzielić. W stanach prawidłowych 50% granulocytów ma 3 płatowe jądro, poniżej 3% granulocytów 5 płatowe jądro. Tak zwane przesunięcie w prawo w rozmazie granulocytów to obecność we krwi obwodowej granulocytów o jądrze wielopłatowym (zwiększenie liczby komórek 5 płatowych) (niedokrwistość megablastyczna- Addisona, Biermera, mocznica) wzoru Arnetha. Przesunięcie w lewo(odmłodzenie układu granulocytów) charakteryzuje się obecnością we krwi obwodowej zwiększonej liczby granulocytów o jądrze pałeczkowatym, metamielocytów, ewentualnie form młodszych, nawet mieloblastów. Przesunięcie w lewo występuje w zakażeniach bakteryjnych, ziarnicy złośliwej, przewlekłej białaczce szpikowej. Ich cytoplazma zawiera liczne metachromatyczne ziarnistości, w skład których wchodzą m.in. heparyna i histamina oraz enzymy, np. peroksydaza. Następstwem degranulacji stymulowanych komórek tucznych (np. przez anafilatoksyny C3a C5a) wiązanie ich receptorów przez przeciwciała IgE i alergeny mogą być groźne reakcje anafilaktyczne, które dają początek objawom alergii charakterystycznym dla nadwrażliwości typu I. U człowieka mastocyty mają receptory powierzchniowe typu I dla fragmentu Fc IgE oraz IgG4. Komórki te odgrywają zasadniczą rolę w reakcjach alergicznych typu I i III oraz w zapaleniu. Mediatory przez nie wydzielane wywołują m.in. skurcz naczyń i oskrzeli, powodują aktywację płytek i stymulują fibrynolizę oraz chemicznie przyciągają eozynofile.
Rola grasicy jako centralnego narządu limfatycznego:
Powstawanie „milionów” limfocytów o odmiennej swoistości antygenowej,
Tymocyty podlegają selekcji.
Przeżywanie limfocytów których receptory słabo wiążą własne Ag MHC selekcja pozytywna.
Apoptozie (zaprogramowanej śmierci komórki) ulegają limfocyty, które silnie reagują z własnymi Ag MHC selekcja negatywna.
Kodowanie hiperzmiennych:
Geny V- variable, D- diversity, J- joining, C-constant występują w licznych nieidentycznych kopiach. Są 3 regiony hiperzmienne - CDR α - TCR- β
9