Molekularne podstawy determinacji płci męskiej

Geny zaangażowane w determinację rozwoju płci męskiej:

1. TDF (testis determining factor)-230 kb:

• ZFY (zinc finger gene)- reg kwaśny, reg zasadowy, 13 palców cynkowych (domena wiąznia DNA, rola w aktywacji transkrypcji)

• SRY

• PY 53,3- powoduje że XX są samicami

• Inne: - SOX9- chr17 3 eksony, brak intronów, 509 aa, czynnik transkrypcyjny, zawiera domenę HMG, mutacjadysplazja kampomeliczna, ovotestis

• WT1- 10 eksonów, czynnik transkrypcyjny, mutacjaZespół Denys-Drasha

• SF1- koduje receptor jądrowy (regulacja hydroksylacji steroidów, mutacjaagenezja nadnerczy i gonad

• DAX1- 2 eksony, 470aa, podwyższona ekspresja hamuje rozwój jąder

Ptaki: te same (brak SRY) + geny steroidogenezy (głównie aromatazy P450)+ Dmrf1(chromosom Z) rozwój jąder + Wpkci (chromosom W)formowanie jajnika

1. SRY jako czynnik determinujący rozwój jądra:

1. struktura- 669 pz204aa-(23,9kD); ATG...HMG-Box...___

• brak intronów

• HMG (high mobility group)- 80aa, najbardziej konserwatywna część białka SRY, wiąże się z sekwencją DNA A/TAACAAT/A

produkt- czynnik transkrypcyjny mimo braku charakterystycznych domen; uruchamia kaskadę różnicowania gonady; ekspresja związana z aktywnością komórek Sertolego

właściwości- konserwatywna struktura

• na krótkim ramieniu Y

• obecny u większości samców XX

• u kobiet XY- mutacja w SRY

• cechy genu regulatorowego

• ekspresja w zrębie gonady myszy w ściśle określonym czasie organogenezy jądra

• jego transkrypcja zostaje zachamowana bezpośrednio po uformowaniu kanalików krętych jądra

• ekspresja związana z rozwojem tkanki somatycznej jądra a nie komórek rozrodczych

• wbudowanie fragmentu 14 kb z genem SRY rozwój jąder u zarodków XX

• produkt HMG wiąże się z genem AMH (antymiller hormone) aktywując jego transkrypcję i hamowanie rozwoju przewodów Mullera.

2, 3. Podstawy hormonalnego różnicowania płciowego i czynnik AMH

AMH, MIS, testosteron (T), dihydrotestosteron (DHT)

AMH- 560aa, 5 eksonów, 145 kDa, dominują aa hydrofobowe, 13,5% węglowodanów

- wrażliwość: człowiek 8 tyg, szczur 15 dni, królik 17 dni

rysunek z hormonów

4. dziedziczne zaburzenia różnicowania płci

1. mutacja syntazy 5-alfa-reduktazybrak DHTpseudohermafrodytyzm (wewnętzrne męskie, zewnętrzne żeńskie)

2. mutacja receptora androgenowegozespół niewrażliwości na androgeny lub zespół feminizujących jąderosobniki genetycznie męskie, fenotypowo żeńskie

3. oporność receptorowa- różny stopień męskiego pseudohermafrodytyzmu, interseksy- ovotestis, hermafrodyta)

Skutki u zwierząt gospodarskich:

• aplasia i hypoplasia

• ovotestis

• freemartinizm (hipoplasia bisexualis)

Inne zaburzenia płodności męskiej:

• wnętrostwo (kryptorchizm)

• hipogonadyzm pierwotny- wadliwa funkcja komórek Leydiga i kanalika plemnikotwórczego

• hipogonadyzm wtórny- dysfunkcja przysadki i podwzgórza

• wiek osobnika- niedobór testosteronu i zwłóknienie okołokanalikowe

Przyczyny niepłodnościi męskiej:

• zakażenia bakteryjne i wirusowe

• reakcje autoimmunologiczne

• żylaki powrózka nasiennego

• leki- anaboliki

• zaburzenia hormonalne

• czynniki środowiskowe

Niepłodność idiopatyczna (hormonalna):

AZF- azospermia factor mapowanie delecyjne (hybrydyzacja DNA)

RBM- binding motif

DAZ- deleted in azospermia (STS)

5. Metody kontroli płci

Różnicowanie plemników na podstawie:

• różnic ich masy i wielkości

• ładunku elektrycznego

• różnej szybkości

• właściwości powierzchni

• immunologiczne

• cytometria podziałowa

• identyfikacja SRY metodą PCR

Zjawiska immunologiczne w procesach reprodukcyjnych

- transport plemników do miejsca zapłodnienia:

1. Ig produkowane przez męski i żeński układ rozrodczy hamują transport plemników przez szyjkę macicy

2. Immobilizacje plemników przez Ig wydzieliny szyjkowej

- kapacytacja i reakcja akrosomowa

- interakcja plemnik-komórka jajowa

1. wiązanie z zona pellucida

2. penetracja zona

3. fuzja z błoną żółtkową

- bruzdkowanie i rozwój płodu

1. wpływ Ig plemnikowych

1. Antygeny plemników

1. Antygeny własne- powstałe w kanalikach plemnikotwórczych i najądrzach

2. Nabyte (zmodyfikowane)- powstałe po opłaszczaniu się plemników antygenami wydzielin dodatkowych gruczołów płciowych (SCA- sperm coating antigens)

a) Antygeny powierzchniowe (błonowe)

• części przedniej główki plemnika- AH1 (anterior head)

• części tylnej główki- PH1 (posterior head)

• antygen główki- WH1 (whole head)

• antygen witki plemnika- PT1 (posterior tail)

• antygen regionu postakrosomowego- FA1

• antygeny zgodności tkankowej- MHC (HLA)

• antygeny wewnętrzne

• antygeny wczesnych stadiów różnicowania

• pojawiające się w stadium spermatocytu I rzędu i są obecne we wszystkich stadiach rozwoju aż do dojrzałości

• antygeny pojawiające się w późnym etapie różnicowania (w spermatydach)

2. Autotolerancja immunologiczna wobec antygenów plemnikowych u samca

Autoantygen- antygen wzbudzający odpowiedź immunologiczną u osobnika danego gatunku

Alloantygen (izoantygen)- antygen wzbudzający odpowiedź immunologiczną u innych osobników tego samego gatunku ale różnych genetycznie

Autoantygeny S,P,T:

• in vitro - S- rola w kapacytacji i reakcji akrosomowej

- P- rola w reakcji akrosomowej i penetracji oocytu (osłonki przejrzystej naturalnej i wolnej)

- T- rola w ruchliwości plemników, kapacytacji, wiązaniu z oocytem i penetracji oocytu

• in vivo - po kryciu i immunizacji samic wobec autoantygenu zmniejsza się odsetek rozwijających się jaj, końcowy odsetek ciąży, powoduje opóźnienie ciąży i poronienia (S i P)

Wpływ surowicy antyhialuronidazowej- uszkodzenia strukturalne akrosomu plemnikowego.

Przeciwciała antyakrosynowe- zmniejszenie zdolności hydrolitycznej akrozyny.

Wpływ antysurowic wobec LDH plemników- zmniejszenie przeżywalności zarodków i ilości implantowanych zarodków.

Autoimmunizacja samców plazmą nasienia powoduje zmniejszenie liczby plemników w ejakulacie i zmniejszenie ich zdolności zapładniającej

3. Znaczenie bariery krew- jądro i inne bariery

Co chroni przed reakcjami autoimmunologicznymi

Bariery:

• krew-jądro

• błona podstawna kanalika

• połączenia kompleksowe komórek Setrolego

• tkanka śródmiąższowa

• nabłonek naczyń krwionośnych i limfatycznych

• błona graniczna

Składniki chemiczne sieci jądra:

• kwas glutaminowy, glicyna, inozytol (ciśnienie osmotyczne)

• jony Na, K, Ca, Mg, Cl

5. Czynniki naruszające barierę krew-jądro

1. mechaniczne

2. termiczne

3. chemiczne (środowisko)- np. Cd konkuruje z Ca i Zn, powoduje nekrozę, obrzęk śródmiąższowy, zwolnienie przepływu krwi, niedotlenienie jąder

4. Infekcje

5. Urazowe- niedrożność nasieniowodów

6. Wazektomia- odwracalna (przewiązka)- wzrost ilości IgA i IgM i nieodwracalna. Wzrost liczbu przeciwciał IgG i IgMaglutynacja head-head; IgA, IgG i IgM tail to tail i head to tail

Skutki naruszenia szczelności bariery krew- jądro (EAO-experimental alergie orchitis):

• monocytowe zapalenie jądra

• zapalenie a nawet zamknięcie światła kanalików prostych

• odkładanie się kompleksów immunologicznych antygen plemnikowy:Ig wokół kanalików plemnikotwórczych

• zapalenie ogona najądrzy

• zapelenie nasieniowodów

6. Testy wykrywania obecności przeciwciał.

a) metody aglutynacyjne -żelowy test aglutynacyjny

• próbkowo-szkiełkowy test aglutynacyjny

• mikropłytkowy

• kapilarny

b) metody immobilizacyjne- sperm immobility test

c) nowe metody:

• pośrednia mieszana reakcja antyglobulin (MAR)

• pośredni test immunobead

• ELISA

• Cytometria przepływowa

• Test cytotoksyczny

7. Wpływ przeciwciał antyplemnkowych samicy na procesy reprodukcji

1. aglutynacja lub immobilizacja

2. plemnikowa cytotoksyczność

3. przeciwdziałanie penetracji śluzu szyjkowego

4. ingerencja w reakcję kapacytacji i reakcję akrosomową

5. hamowanie wiązania plemników lub przeciwdziałanie penetracji osłon jajowych

6. ingerencja w implantację zarodka

7. Wzmożenie fagocytozy plemników w drogach rodnych samicy przez makrofagi

Testy:

1. test kontaktu plemników ze śluzem szyjkowym (S-CMCT)

2. test penetracji śluzu szyjkowego przez plemniki (S-CMPT)

Immunologiczne uwarunkowania niepłodności u ludzi i zwierząt

• spermoprzeciwciała u samców lub samic

• Ig jajnikow u samic

• Ig samic w śluzówce macicy

• Ig w orchitis i epididymis

• Alergia kobiet na plazmę nasienia

• Antyfosfolipidowe Ig

Molekularne podstawy konserwacji gamet

1. Czynniki fizykochemiczne naruszające stabilność struktur plemnikowych podczas kriokonserwacji

3. Przebieg zamrażania gamet

1. Oziębienie- naruszenie regulacji, zmiana struktury fosfolipidów transportujących substancje przez błonę, napęcznienie, liza, udar chłodowy, zmniejszenie intensywności przemian; procesy adaptacyjne

2. Przechłodzenie

3. Zamrożenie- dehydratacja, naruszenie wiązań H, zmiany konformacyjne, inaktywacja enzymów, aktywacja fosfolipaz; przemiany substancji w komórce, kontaktowanie się struktur i molekuł w wyniku dehydratacji i krystalizacji

4. Przechowywanie- chemiczne, fizykochemiczne i biochemiczne procesy niskotemperaturowe; inaktywacja niektórych enzymów

5. Ogrzewanie- rekrysalizacja, powstanie pęcherzyków gazu, rozerwanie błon komórkowych

6. Tajanie- uwodnienie komórki, zmiana równowagi osmotycznej, udar osmotyczny, napęcznienie, liza

4,5. Krioprotektory

1. FRS

2. Glicerol- niskocząsteczkowy związek (m.cz. 92,1Da);

• rozprasza asocjaty wody

• zwiększa ciśnienie osmotyczne (wada)

• duża lepkość- zmniejsza ruchy kinetyczne jonów i cząsteczek

• wydajny- 1 cząsteczka glicerolu wiąże 7 cząsteczek wody

• zmniejsza temperaturę witryfikacji

• zapobiega tworzeniu hiperstężeń soli

• zmniejsza szybkość rozprzestrzeniania się procesu krystalizacji i sprzyja tworzeniu drobnoziarnistej struktury roztworu

• zdolny do przechładzania środowiska i zmniejszenia temperatury krystalizacji

• tworzy kompleksy z jonami metali chroniąc je dla funkcji komórkowych

• zmniejsza ilość wody wolnej (wiąże ją) i stabilizuje strukturę hydratacyjną białek zapobiegając ich denaturacji

• „pseudotoksyczny” efekt działania glicerolu polegający na ochronie struktur enzymatycznych komórki przez jej wstępne odwodnienie

• toksyczny efekt działania glicerolu- zmniana przepuszczalności błon wskutek destrukcji kompleksów gliko i lipoproteinowych; sprzyja ruchowi wody przez błonę wskutek wewnątrz i zewnątrzkomórkowego działania glicerolu

• DMSO- dimetylosulfotlenek

• wiąże wodę jak glicerol ale proces egzotermiczny

• ze wzrostem stężenia DMSO rozmiary kryształów lodu maleją

• do kriokonserwacji komórek krwi i szpiku a nie plemników (ryb można)

• PEO- polietylenotlenki

• te o niskiej masie cząst dobrze rozpuszczają się w wodzie

• optimum 3-5% Cp

• działanie zewnątrzkomórkowe bo duże cząsteczki

6. Etapy witryfikacji i przykłady zastosowania

1. kolekcja i określenie jakości materiału biologicznego

2. ekwilibracja i dehydratacja komórek w skoncentrowanych ale nie toksycznych stężeniach krioprotektora (mieszanina witryfikacyjna)

3. zeszklenie zawiesiny przez oziębianie do temperatury poniżej -120C

4. niska temperatura przechowywania (-150C lub -196C)

5. podgrzanie i zmiękczenie szklistej zawiesiny

6. usunięcie rozpuszczonych substancji krioprotekcyjnych

7. powrót do normalnego stanu fizjologicznego

• zapobiega tworzeniu kryształów lodu (struktura amorficzna)

• może być wykorzystana w kriokonserwacji narządów ssaków

Cechy mieszaniny witryfikacyjnej:

• wysokie stężenie krioprotektantów

• obecność soli fizjologicznych utrzymujących normalne zewnątrzkomórkowe stężenie elektrolitów

• wysoka masa cząst polimerów współdziałających z błoną komórkową

• odpowiednie stężenie substancji witryfikujących minimalizujących dewitryfikację (krystalizację) podczas rozmrażania

Czynniki ograniczające witryfikację:

• wysoka specjalizacja struktur komórkowych (skondensowanie chromatyny, mikrotubule, witka, akrosom, mitochondria) o różnych właściwościach biofizycznych i osmotycznych

• szybka penetracja glicerolu (szybsza niż wody) i możliwość jego fosforylacji

• konieczność witryfikacji dużej liczby plemników wystarczającej do inseminacji

7. Zmiany kriogeniczne plemników

a) zmiany biochemiczne

• obniżenie selektywności przepuszczalności błon dla Na, Ca, K, Mg, wyciek enzymów, uwolnienie fosfolipidów

• naruszenie aktywności oddychania i glikolizy (redukcja poziomu ATP, zmniejszenie ruchliwości)

• zmiany w DNA i DNP- fragmentacja DNAapoptoza

b) uszkodzenia błon- plazmolemy, akrosomu i mitochondriów

c) ograniczenie żywotności plemników przez:

• tempo oziębiania

• długość inkubacji w temperaturach redukowanych

• osiągnięta temperatura końcowa

• dojrzałość plemników (niedojrzałe mniej wrażliwe na udar chłodowy)

Wybrane substancje męskiego układu rozrodczego i ich znaczenie w procesach rozrodu

Plazma nasienia- mieszanina płynów pochodząca z kanalików plemnikotwórczych, najądrzy oraz dodatkowych gruczołów płciowych. Jej skład jest specyficzny gatunkowo, a zawartość poszczególnych składników zależy od objętości ejakulatu.

1. Inhibitory proteinaz plazmy nasienia

• chronią białka plazmy nasienia i tkanki układu rozrodczego przed proteolitycznym i zapalnym działaniem akrosyny

• regulują aktywność plemników

• stanowią bardzo heterogenną grupę białek o różnych właściwościach fizykochemicznych i biochemicznych

2. Białka plazmy nasienia i ich funkcje

• białka wiążące androgeny (ABPs)- 90% syntetyzowane tylko w układzie rozrodczym

• enzymy glikolityczne

• enzymy proteolityczne i inhibitory proteinaz

• białka wydzielin poszczególnych odcinków układu rozrodczego

• enzymy nukleolityczne

• hormony i czynniki wzrostu

Funkcje:

• modulacja funkcji plemników podczas transportu w żeńskim układzie rozrodczym oraz podczas zapłodnienia

• inhibitorowe lub stabilizujące działanie wobec enzymów i chromatyny

• właściwości immunosupresorowe i immunomodulujące

• udział w mechanizmach chroniących plemniki przed uszkodzeniami oksydacyjnymi

• białka enzymatyczne zaangażowane są w metabolizm plemników

Białka najądrzowe:

• opłaszczają plemniki w najądrzach

• uczestniczą w dojrzewaniu plemników

• udział w reorganizacji plazmolemy

• czynniki dekapacytacyjne

• zapobiegają przedwczesnej reakcji akrosomowej

• glikoproteiny najądrzowe warunkują nabycie zdolności zapładniającej

• wiązanie androgenów (ABP)

• immobilizacja plemników w ogonie najądrzy

• właściwości antyaglutynacyjne (tryk)

• regulacja wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP

Białka pęcherzykowe:

• formowanie czopu kopulacyjnego w szyjce macicy (gryzonie)

• koagulacja i upłynnianie nasienia

• właściwości hemaglutynacyjne i precypitujące

• aktywność antyfertylizacyjna (buhaj)- aspermatogeneza i antyembriogeneza

• niskocząsteczkowe inhibitory akrosyny

• wiązanie się z powierzchnią plemników, zmiana struktury antygenowej plemników najądrzowych

• regulacja kapacytacji

Białka prostaty:

• wiązanie hormonów steroidowych (PBP)

• wiązanie poliamin (np. sperminy)

• aktywność inhibinopodobna

3. Rola Zn w plazmie nasienia.

• stabilizacja chromatyny i plazmolemy plemników (utrwalenie struktury III-rzędowej, odłączenie- dekondensacja chromatyny po zapłodnieniu))

• składnik struktury glikoprotein i wpływ na ich funkcje

• wpływ na kapacytację i dekondensację chromatyny

• ochrona plazmolemy plemników w żeńskim układzie rozrodczym (hamowanie UJ)

• hamowanie aktywacji proakrosyny i aktywności akrosyny

4. Białka wiążące androogeny (ABP):

• odmienna budowa niż wewkk receptorów androgenów

• u wielu gatunków ssaków

• wpływają na działanie i metabolizm androgenów

• wysoka koncentracja ABPs w głowie najądrzy- może być niezbędna do utrzymania wysokiego stężenia androgenów dla plemników i otaczających je komórek nabłonkowych

• androgeny związane z ABPs nie podlegają degradacji i są dłużej dostępne dla receptorów

• pula ABPs jest markerem funkcjonowania komórek Sertolego oraz jąder w warunkach fizjologicznych i patologicznych

Czynniki immunosupresyjne:

• redukują immunogenność plemników

• PGE2 i PGD2 plazmy osłabiają odpowiedź limfocytów T wobec fitohemaglutyniny in vitro i in vivo

• Plazma myszy hamuje reakcję immunologiczną wobec BSA

• Plazma człowieka może hamować aktywność Limfocytów T, B, NK i makrofagów

• Hamowanie aktywności komponentów C1 i C2 układu dopełniacza

• Osłabienie proliferacji komórek B i T wywołanej przez mitogeny

• Hamowanie zdolności makrofagów i leukocytów do wiązania antygenów

• Supresja fagocytozy przez makrofagi i leukocyty

• Redukowanie procesów lizy komórek docelowych

Mechanizmy kontroli ruchliwości plemników oraz metody jej oceny

1. Budowa aparatu ruchu plemników

Witka (aksonema)-aparat koordynacji ruchu plemników

• zbudowana z 2 włókien (mikrotubuli)centralnych i 9 par rozmieszczonych peryferyjnie mikrotubul obwodowych

• każda z mikrotubul obwodowych zbudowana jest z cylindra mikrotubuli A zbudowanego z 13 profilamentów i z cylindra B (11 profilamentów)

• układ ten otoczony jest spiralą mitochondrialną i połączony specyficznymi wypustkami międzywłókienkowymi oraz ramionami wew i zewnętrznymi

Aksonema jest kompozycją 2 podstawowych białek:

• tubuliny- 110 kDa, 2 podjednostki (alfa i beta), każda podjednostka związana z GDP lub GTP; wchodzi w skład

• Dyneiny- 500 kDa, aktywność ATP-azy zależnej od Mg. Udział w skurczu włókien aksonemy

2. Udział cAMP w regulacji ruchliwości plemników

3. Mechanizmy inicjacji ruchliwości plemników ssaków

• Ruch plemnika polega na tworzeniu przegięć na przebiegu witki z powodu ślizgania się peryferyjnych mikrotubul jedna o drugą.

• Dochodzi wtedy do zamykania(udział jonów Mg) i rowierania (wiązanie i hydroliza ATP) mostków dyneinowych

Rola cAMP:

• poziom cAMP zależy głównie od aktywności cyklazy adenylanowej i dostępności ATP jako substratu

• inhibitor cyklazy adenylanowej- fosfodiesteraza (ATP5`AMP hamowanie sygnału)

• inhibitory fosfodiesterazy (kofeina, teofilina, pentoksyfilina) używa się do konserwacji, dochodzi do syntezy dużej ilości cAMPinicjacja ruchliwości

receptor dla substancji regulujących ruchzwiązanie białka z receptoremaktywacja białek G zlokalizowanych poi zew stronie plazmolemyaktywacja cyklazy adenylanowej wewnątrz ATP-cAMPcAMP aktywuje kinazę białkową typu Afosforylacja białek aksonemy inicjacja ruchliwości.

Proces ten zachodzi w ogonie najądrzy i układzie rozrodczym samicy w procesie kapacytacji, plemniki ulegają tam hiperaktywacji

Aktywacja cyklazy adenylanowej zależy od:

- jonów węglanowych

- trypsynopodobnej proteinazy (-)

- to samo (+)

- adenozyny i jej analogów

- Mn i Mg

- fosfodiesteraza cAMP

- Ca

- metyloksantyny

- fosfotransferazy- kinazy białkowe

Alternatywna droga aktywacji ruchliwości przy udziale fosfolipazy C i kinazy białkowej typu C

Substancje regulujące+receptoraktywacja białek Gaktywacja fosfolipazy Chydroliza fosfatydyloinozytolu do DAG (diacyloglicerol) i fosfoinozytolu(trifosfoinozytol)

DAG aktywuje kinazę białkową typu C i otwiera kanały Ca(napływ)trifosfoinozytol uwalnia Ca z ERjony wapnia wiążą się z kalmodulinąaktywacja kinazy białkowej typu C fosforylacja białek aksonemyhiperaktywacja

4. Plazma nasienia jako źródło substancji regulujących ruchliwość plemników

• cAMP

• białko ruchu postępowego stymulujące cAMP

• glikoproteina 52kDa z pęcherzyka lochy

• niskocząsteczkowe białka plazmy nasienia

• białkowe inhibitory ruchliwości plemników- gruczoły pęcherzykowe, prostata

• białkowe inhibitory ATP-azy dyneinowej

• SMIF- peptydowy czynnik hamujący ruchliwość plemników

• Białkkowy czynnik hamowujący ruchliwość plemników

• Seminal plasmin

5. metody oceny ruchliwości plemników

Sterowane funkcjami reprodukcyjnymi samca na poziomie molekularnym- aspekty poznawcze i aplikacyjne

1. Antyandrogeny- molekularne mechanizmy działania

a) antagoniści receptorów androgenowych

• niesteroidowe (Flutamid, Bicalutamid, Nilutamid)- działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów androgenowych (podobieństwo strukturalne do DHT i konkurencja), uniemożliwienie łączenia się androgenów z receptorami i zniesienie ich działania obwodowego

wady- ginekomastia (powiększenie sutków) i bolesność piersi

• steroidowe (progestageny)- blokowanie informacji DHT-receptor lub hamowanie uwalniania gonadotropiny przysadkowej przez ujemne sprzężenie zwrotne na osi podwzgórze-przysadka.

Np. octan cyproteronu (CPA, androcur)- spadek poziomu T i LH w surowicy krwi, wzrost odsetka uszkodzonych plemników (krople proksymalne) i zmniejszenie liczby plemników

Wady- spadek libido, aktywności seksualnej i fizycznej

b) inhibitory 5-alfa-reduktazy (Finasteryd- typ II reduktazy, Dutasteryd- oba typy reduktazy)

- brak właściwości androgenowych, estrogenowych ani progestagenowych

• brak powinowactwa do receptorów androgenowych

• nie zmieniają poziomu testosteronu (brak spadku libido, zaburzeń erekcji)

• hamowanie przekształcania TDHT

c) Agoniści GnRH

• obniżają wrażliwość receptorów przedniego płata przysadki na działanie hormonów stymulujących podwzgórza. Najpierw wzrost wydzielania FSH i LH i obwodowych hormonów płciowych, potem spadek (redukcja liczby receptorów w przysadce)

d) Inhibitory steroidogenezy w nadnerczach i gonadach

• ketokonazol- hamowanie steroidogenezy przez blokowanie 17-alfa hydroksylazy i 17,20-liazy wpływając na cytochrom C-450

• aminoglutetymid- blokowanie konwersji cholesterolu do pregnenolonu i hamuje aromatazę- silne działanie antyandrogenowe

e) substancje środowiskowe o działaniu antyandrogenowym („endocrine disruptors”)

• wywołują odwracalne bądź nieodwracalne biologiczne efekty u poj osobników lub całych populacjach przez wpływ na funkcje hormonalne

• dioksyny, PCB, polichlorowane naftaleny (PCN), pestycydy

• powodują obniżenie jakości nasienia, wnętrostwo, spodziectwo, nadmierny rozwój gruczołów sutkowych, nowotwory jąder

2. Antyandrogeny w leczeniu zaburzeń układu rozrodczego samca

a) łagodny przerost prostaty- ograniczenie wpływu androgenów na gruczoł krokowy przez:

• blokowanie czynności gonadotropowej przysadki-agoniści LH-RH,

agoniści GnRH -suprelorin- implant podskórny dla psów powodujący obniżenie poziomu T i LH po 4 tygodniach ; po 12 miesiącach przerwy powrót do normy

-Zoladex (goserlin)- implant dla mężczyzn do leczenia raka reagującego na leczenie hormonalne

• blokowanie receptorów androgenowych (antyandrogeny)

• inhibitory 5-alfa-reduktazy- finasteryd u ludzi i psów, diutasteryd u ludzi

b) rak prostaty- wyeliminowanie wpływu androgenów na komórki prostaty

• analogi LHRH

• leuprolide (lupron)

• goserelin (Zoladex)

• antyandrogeny

• octan cyproteronu

• flutamid

• bicalutamid

• nilutamid

• inhibitory syntezy androgenów w nadnerczach

• ketokonazol

• aminoglutetymid

3. Mechanizm działania immunologicznych szczepionek antykoncepcyjnych

Szczepienie polega na immunizacji organizmu przeciwko białkom zaangażowanym w procesy rozrodcze:

• hormonom płciowym (GnRH, LH, LH-R, FSH, FSH-R)

• plemnikom (PH-20, LDH-C4 rekombinowany, SP10 sperm protein, fertilisation antigen I)

• białkom osłon jajowych (antygeny osłonki przejrzystej, głównie ZP3)

Zalety:

• efekt odwracalny po kilku miesiącach

• minimalne skutki uboczne (spadek libido)

• ochrona przed niektórymi nowotworami (prostaty, płuc)

---