FARMAKOTERAPIA ASTMY

Astma charakteryzuje się odwracalnymi epizodami odwracalnych skurczów oskrzeli spowodowanych nadmierną reakcją oskrzelowo-skurczową na różne czynniki stymulujące

• astma zewnątrzpochodna

• najczęściej inicjowana reakcją nadwrażliwości typu I

• ekspozycja na antygen zewnętrzny

• astma wewnątrzpochodna

• nie ma uwarunkowania immunologicznego

• czynniki stymulujące, które u zwykłych ludzi nie powodują skurczu oskrzeli: zakażenia wirusowe, wdychanie zanieczyszczeń powietrza (dwutlenek siarki, ozon, dwutlenek azotu), zimno, wysiłek fizyczny, leki

Mediatory

• faza wczesna: leukotrieny, prostaglandyny, histamina, PAF, tryptaza komórek tucznych

• faza późna: czynniki chemotaktyczne leukocytów, IL-4, IL-5, PAF, TNF → nagromadzenie neutrofilów, eozynofilów (źródło MBP, ECP, peroksydazy kationowej, leukotrienów, PAF)

Remodeling oskrzeli

• zwężenie światła oskrzeli

• hiperplazja i hipertrofia miocytów gładkich

• ↑ liczby miofibroblastów

• zwłóknienie podnabłonkowe

• hiperplazja gruczołów śluzowych i komórek kubkowych

• rozpoczyna się już we wczesnych stadiach astmy (upośledzenie wentylacji stwierdza się już u dzieci z astmą przewlekłą i dorosłych z epizodami astmy w dzieciństwie)

Cele leczenia astmy

• opanowanie objawów

• zapobieganie zaostrzeniom

• utrzymanie pełnej wydolności układu oddechowego

• unikanie DN leków

• niedopuszczenie do nieodwracalnych zwężeń oskrzeli

• zapobieganie nagłym zgonom

Stan astmatyczny

• stan zagrożenia życia z powodu ciężkiego, rozlanego skurczu oskrzeli, który może rozwijać się stopniowo w ciągu wielu godzin lub bardzo gwałtownie

• objawy: duszność, niepokój, rozdrażnienie, brak poprawy mimo stosowania leków w zwiększających się dawkach

• leczenie

• tlenoterapia

• β₂-mimetyk wziewny szybko działający (np. salbutamol)

• GKS p.o. lub i.v.

• cholinolityk (ipratropium)

• metyloksantyny (teofilina) p.o. lub i.v.

• środki uspokajające lub p/lękowe (tylko po wykluczeniu hiperkapni)

• siarczan magnezu i.v.

• antybiotykoterapia (przy współistniejącej infekcji bakteryjnej)

• kontrola nawodnienia organizmu

Grupy leków

• leki rozszerzające oskrzela:

• β₂-adrenomimetyki

• leki cholinolityczne

• metyloksantyny

• leki hamujące reakcje alergiczne w oskrzelach:

• glikokortykosteroidy (wziewne i doustne)

• leki hamujące uwalnianie mediatorów zapalenia

• antagoniści i inhibitory leukotrienów

• leki p/histaminowe

Leki doraźne → 75% recept, głównie β-mimetyki

• β-mimetyki krótko-/szybkodziałające (SABA)

• cholinolityki

• teofilina pozajelitowo (rzadko)

Leki zapobiegające

• GKS (leczenie p/zapalne → podawać jak najszybciej, nawet u dzieci)

• β-mimetyki długodziałające (LABA)

• leki p/leukotrienowe

• cholinolityki długodziałające (LAMA)

• teofilina p.o.

Adrenomimetyki - historia

• epinefryna (α, β) → 1903

• efedryna (α, β) → 1924

• izoprenalina (β1, β2) → 1940, pierwszy lek podawany w inhalacjach

• salbutamol → salmeterol (β2) → 1960

Receptory β2 - lokalizacja

• mięśniówka gładka od tchawicy do oskrzelików

• pęcherzyki płucne

• komórki nabłonka i śródbłonka

• mastocyty (komórki zapalenia alergicznego)

• serce (β1:β2 = 4:1 w sercu zdrowym; w chorym < 4)

Działanie β-mimetyków

• rozkurcz mięśniówki oskrzeli, ↓ proliferacji miocytów

• ↑ wydzielania śluzu i surfaktantu, poprawa klirensu śluzowo-rzęskowego

• uszczelnianie komórek śródbłonka

• hamowanie migracji komórek zapalnych, ↓ uwalniania enzymów lizosomalnych

• działanie p/zapalne:

• potęgowanie działania GKS przez LABA

• hamowanie ekspresji cząsteczek adhezyjnych

• ↓ mastocytów i wytwarzania IL-4

• molekularne oddziaływanie między receptorami β2 i GKS

• ↑ translokacji receptorów GKS do jądra komórkowego

• „priming” receptorów GKS → pobudzenie przy mniejszej dawce

Krótko-/szybkodziałające β-mimetyki

• (selektywność ↓, czas działania ↑): terbutalina, salbutamol, fenoterol

• salbutamol → hydrofilny

• rimiterol → „otwieracz dróg oddechowych”, czas działania 1-5 min

• podawane często i systematycznie → rozwój tolerancji → stan astmatyczny

• ↓ powinowactwa leku do receptorów (fosforylacja receptorów - krótkotrwała)

• ↓ ekspresji genów dla receptorów

• ↓ gęstości receptorów

• ↓ dynamiki reakcji na pobudzenie receptorów

• DN (raczej przy preparatach nieselektywnych)

• zaburzenia rytmu serca (zwłaszcza przy podawaniu i.v., łącznie z metyloksantynami lub przy hipokaliemii)

• drżenia mięśniowe

• zatrzymanie moczu, pobudzenie OUN (zwłaszcza u osób starszych)

• zaburzenia metaboliczne (zwłaszcza w cukrzycy → hiperglikemia)

• hipokaliemia

• p/wskazania

• zawał, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze

• nadczynność tarczycy

• niewyrównana cukrzyca

• jaskra

Długodziałające β-mimetyki

• nie należy stosować ich w monoterapii → łączone z GKS lub cholinolitykami (również w jednym preparacie)

• salmeterol

• silnie lipofilny

• wiąże się z receptorem za pośrednictwem długiego łańcucha bocznego, który wielokrotnie, odwracalnie pobudza receptor

• powolny początek działania, długie działanie niezależne od dawki

• formoterol

• działa długo ale szybko; dawka doustna działa krócej niż inhalacyjna

• jest obecny w hydrofilowej części błony komórkowej, a zarazem jest miernie związany z częścią lipofilową

• bitolterol - prolek

• bambuterol

• biodostępność 20% po podaniu p.o.

• metabolizowany w osoczu i płucach do terbutaliny (krótkodziałająca)

• metabolizm → hydroliza (80%), oksydacja (20%)

• Tmax = 2-6 h, T1/2 = 13-17 h, trwałość efektu > 24 h

• zmienność osobnicza działania

• interakcje z sukcynylocholiną → długotrwałe zwiotczenie

Powinowactwo do receptorów

Lek β1 β2

Izoprenalina 1,0 1,0

Salbutamol 0,004 0,55

Formoterol 0,05 20,0

Salmeterol 0,0001 85

Cholinolityki

Ipratropium

• działa na receptor M₃, ale nie jest całkowicie wybiórczy

• brak wpływu na wydzielanie śluzu i transport śluzowo-rzęskowy

• zmniejsza napięcie mięśni gładkich

• skuteczny w astmie wewnątrzpochodnej, ale nie w atakach wywołanych histaminą

• jest mniej skuteczny niż β-adrenomimetyki, często stosowany w skojarzeniach

• hamuje zwłaszcza skurcze nocne

• podawany w 1-2 dawkach 3-4x dziennie, działanie rozpoczyna się po 3-5 min

• DN

• paradoksalny skurcz oskrzeli

• dłuższe stosowanie → kaszel, suchość w jamie ustnej

• częstoskurcz

• suchość i zaczerwienie skóry

• napad jaskry, zaburzenia akomodacji

• trudności z mikcją

• pochodne → dłuższy czas działania

• oksytropium

• tiotropium → selektywny wobec M₃, stosowany raczej w POChP (Spiriva)

Metyloksantyny

Teofilina

• hamują fosfodiesterazę (ok. 10%) → nagromadzenie cAMP i cGMP → otwarcie kanałów K aktywowanych jonami Ca (blokowane przez charybdotoksynę)

• fosfodiesteraza III - odgrywa rolę w rozkurczu mięśni gładkich

• fosfodiesteraza IV - uwalnianie mediatorów z komórek zapalnych

• antagonista receptorów adenozynowych A1 i A2

• ↓ zależnych od receptorów kanałów Ca → ↓ gromadzenia się Ca w komórkach mięśni

• ↓ degranulacji mastocytów i uwalniania cytotoksycznych białek z eozynofilów i cytokin

• przy długotrwałym podawaniu ↑ liczby supresorowych limfocytów CD8

• uwalnia A z rdzenia nadnerczy (po podaniu i.v.)

• efekt

• rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli (nie występuje u osób zdrowych)

• ↓ reakcji zapalnej i alergicznej, ↓ przepuszczalności naczyń → poprawa klirensu śluzowo-rzęskowego

• korzystny wpływ na siłę mięśni oddechowych

• stymulacja ośrodka oddechowego i ↑ wrażliwości na CO₂

• ↑ przepływu nerkowego → ↑ diurezy

• wskazania: stany przebiegające ze zwężeniem dróg oddechowych (astma, zapalenie oskrzeli, rozedma płuc)

• farmakokinetyka

• słabo rozpuszczalna w wodzie, dobrze (90-100%) i szybko wchłania się z pp → 0,2 h, preparaty retard → 4-5 h

• pokarm zmniejsza wchłanianie, przyjmowana na czczo - osiąga zbyt wysokie stężenia

• w nocy wchłanianie wolniejsze niż w dzień; wiązanie z białkami ok. 60%

• metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów (uwaga na niewydolność wątroby! NN - bez wpływu)

• dieta wysokobiałkowa i niskowęglowodanowa przyspiesza metabolizm

• dawka powinna być obliczana na podstawie beztłuszczowej masy ciała (brak dystrybucji w tkance tłuszczowej)

• sposoby podania: dożylnie, doustnie, doodbytniczo

• optymalne działanie lecznicze teofiliny z minimalnym ryzykiem DN uzyskuje się po dawkach dających w surowicy stężenie w zakresie 10-20 μg/ml

• DN

• ↑ HR, ↑ zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen**

• chorzy z ChNS: bóle wieńcowe, ↓ RR**, zaburzenia rytmu***

• nudności i wymioty*, ↑kwasowości żołądka, refluks, zgaga, ↑ perystaltyki jelit**

• drżenie mięśniowe**

• hipoglikemia**

• bóle i zawroty głowy*, ↓ przepływu mózgowego; u dzieci pobudzenie, bezsenność, drgawki***

• rzadko gorączka, krwinkomocz, białkomocz

• liczne interakcje (przez CYP450 i z β-adrenomimetykami )

• leki rzadko stosowane

Aminofilina

• połączenie: teofilina + etylenodiamina; 20x lepiej rozpuszczalne w wodzie, rozpada się w surowicy krwi

• dawka aminofiliny = 1,25 dawki teofiliny

• podawana raczej i.v.

• rzadko stosowana - DN aminofiliny (w tym działanie uczulające)

Diprofilina - działanie rozkurczające oskrzela ok. 10x słabsze od teofiliny; niestosowana.

Glikokortykosteroidy

• łączą się z receptorem cytoplazmatycznymm GR

• kompleks GR-lek zwiększa ekspresję genów dla białek o działaniu p/zapalnym i hamuje - dla białek prozapalnych

• hamują proces zapalny

• ↓ stężenia cytokin i ich receptorów, ↓ cząsteczek adhezyjnych

• ↓ liczby i aktywacji komórek zapalnych (eozynofili, bazofili, mastocytów, limfocytów T)

• ↓ wychwytu i przetwarzania antygenów przez komórki Langerhansa

• ↓ przepuszczalności naczyń → ↓ wytwarzania śluzu i obrzęku

• ↓ wczesnej i późnej fazy reakcji na alergen

• ↑ syntezy endopeptydazy i ACE → rozkładają kininy

• wczesne podawanie może zapobiec przebudowie oskrzeli (?)

• usprawniają działanie β-mimetyków, zwiększają gęstość receptorów β₂, chronią receptory β przed desensytyzacją

• w leczeniu przewlekłej astmy, gdy dawka GKS 400-500 μg/d nie kontroluje jej przebiegu (występuje duszność) standardem jest dołączenie LABA do GKS

• DN →różnice osobnicze

• dawka budesonidu 400 μg/d (dzieci) lub 500 μg/d (dorośli) nie hamuje kory nadnerczy

• ryzyko osteoporozy, zahamowanie rozwoju chrząstki stawowej

• ↓ wytwarzania kolagenu w skórze (400-1600 μg/d)

• skłonność do powstawania wybroczyn zależna od dawki (zwłaszcza u osób starszych)

• grzybica jamy ustnej, miejscowe uszkodzenia błony śluzowej

• miopatie mięśni krtani (20-30%) → chrypka, kaszel

• zaćma, jaskra (?)

GKS wziewne

• podawane do drzewa oskrzelowego; nie docierają do drobnych oskrzeli - ale tam jest mało komórek zapalnych

• są metabolizowane wątrobie już po pierwszym przejściu

• brak duszności → mała dawka; duszność → średnia/maksymalna dawka

• preparaty:

• beklometazon:

• dipropionian w płucach ulega przemianie do nieczynnego (21-mono) i aktywnego (17-mono) metabolitu

• dawka → aerozol: 3-4 x 100 μg/d lub 2 x 200 μg/d, proszek: 2 x 400-500 μg/d; max 800-1600 μg/d

• budesonid

• forma 22R bardziej aktywna, max stężenie po 1 h, T1/2 = 2 h

• dawka → 2 x 100-200 μg/d; max 800-1600 μg/d

• flutikazon: 2 x 100-250 μg/d; max 1000 μg/d

• cyklezonid:

• wysoce lipofilny prolek aktywowany w oskrzelach, terapia celowana → ograniczenie DN

• niska biodostępność przy podaniu p.o. (< 1%)

• wysoka cena, brak preparatów dla dzieci

• dawka → 80-160 μg/d; max 160 μg/d

• mometazon

GKS doustne

• powinno się je podawać zgodnie z rytmem osi przysadkowo-nadnerczowej (rano, codziennie lub co 2. dzień 2 dawki)

• metabolizowane przez CYP450

• prednizon

• prednizolon

• deksametazon

• budesonid - biodostępność po podaniu p.o. 13%, metabolizowany w 90% w wątrobie do nieaktywnych związków

GKS podawane parenteralnie

• i.v. lub i.m.

• hydrokortyzon (kortyzol) - do przerywania ciężkich stanów astmatycznych

• deksametazon - w celu zapobiegania napadom astmy

LABA-CS (Seretide, Symbicort)

• jeden lek → ↑ compliance

• nie zwiększa się dawki GKS →↓ miejscowych DN

• lepsza penetracja GKS do drobnych oskrzeli (?)

• sztywność dawkowania (-)

Leki hamujące uwalnianie mediatorów zapalenia

Kromony

• kromoglikan disodowy, nedokromil sodu

• stabilizują błonę komórkową mastocytów i zapobiegają uwalnianiu z nich mediatorów zapalenia i cytokin

• hamują chemotaksję eozynofilów i neutrofilów

• efekt: zmniejszenie swoistej i nieswoistej nadreaktywności oskrzeli

• powinny być stosowane przed zetknięciem się z czynnikami wywołującymi duszność - nieskuteczne w czasie napadu, a nawet mogą go nasilić

• mogą być stosowane nieograniczenie długo; podawane wziewnie w postaci proszku lub r-ru

• nedokromil sodu

• silniej hamuje skurcz oskrzeli wywołany SO₂, bradykininą, neurokininą A, hiperwentylacją, zimnym powietrzem lub wysiłkiem

• być może hamuje kaszel przez blokowanie kanałów Cl w bezmielinowych neuronach aferentnych dróg oddechowych

• wskazania

• łagodna astma oskrzelowa, zwłaszcza u dzieci (alternatywa dla małych dawek GKS wziewnych)

• alergiczny nieżyt nosa

• DN

• kaszel, chrypka, kichanie, suchość błon śluzowych, podrażnienie gardła, krtani

• duszność po podaniu leku

• paradoksalny skurcz oskrzeli

Leki p/leukotrienowe

Leki hamujące biosyntezę leukotrienów cysteinylowych

• zileuton, genleuton

• inhibitory 5-lipooksygenazy

• ciężkie uszkodzenia wątroby

Leki blokujące receptor leukotrienowy

• montelukast, zafirlukast

• 2 typy receptorów CysLT1 (skurcz oskrzeli) i CysLT2 (nieznane znaczenie)

• efekt kliniczny

• zmniejszenie przepuszczalności naczyń

• ↓ migracji eozynofilów i bazofilów, redukcja liczby eozynofilów

• blokowanie wczesnej fazy alergcznej

• ↓ nadreaktywności oskrzeli

• zafirlukast

• dobrze wchłania się z pp, max stężenie po 3 h, T1/2 = 10 h, stan stacjonarny po 3 dniach

• przenika do mleka; metabolizowany w 90% przez CYP2C9, wydalany głównie z kałem

• podawany 2x dziennie

• montelukast - metabolizowany przez CYP2D6 i CYP3A4, podawany 1x dziennie

• p/wskazania: zespół Churga-Strauss (alergiczne ziarniniakowate zapalenie naczyń) - nie wolno ↓ dawki GKS!

• DN

• raczej dobrze tolerowane

• bóle głowy, bóle brzucha

• rzadko:

• interakcje: erytromycyna, teofilina - zmniejszają stężenie lukastów

Inhibitory białka hamującego FLAP - ???

Leki p/histaminowe

• nie są zalecane w leczeniu podstawowym

• mają korzystny wpływ przy jednoczesnym alergicznym nieżycie nosa

• przywrócenie fizjologicznego toru oddychania

• podstawowe leczenie alergicznego nieżytu nosa po GKS

• I generacja: klemastyna, prometazyna, ketotifen

• II generacja:

• cetyryzyna, desloratadyna, feksofenadyna, loratadyna

• mała toksyczność → bezpieczeństwo długotrwałego stosowania

• podawane p.o.

• III generacja → w fazie badań, receptory H₄ - mediowanie odczynów zapalnych

• próby łączenia z lekami p/leukotrienowymi → (?)

Ketotifen

• antagonista receptora H₁

• hamuje uwalnianie histaminy z mastocytów, neutrofilów i bazofilów

• hamuje skurcz oskrzeli oraz nadreaktywność oskrzeli wywołaną przez PAF i leukotrieny

• stosowany głównie doustnie i u dzieci, działanie występuje po 4-6 tygodniach

• nie przerywa napadu astmy, stosowany w leczeniu wspomagającym

• DN

• senność

• wzmożone łaknienie

• zwiększenie masy ciała

• suchość błony śluzowej jamy ustnej

Omalizumab (rhu-Mab-E25) - p/ciało monoklonalne anty-IgE; działanie przyczynowe.

Schemat leczenia astmy

1. SABA doraźnie + kontrola czynników środowiskowych + edukacja

2. 1 + GKS wziewny (mała dawka)

1 + lek p/leukotrienowy

3. 1 + GKS wziewny (mała dawka) + LABA

1 + GKS wziewny (średnia/duża dawka)

1 + GKS wziewny (mała dawka) + lek p/leukotrienowy

1 + GKS wziewny (mała dawka) + teofilina p.o.

4. 1 + GKS wziewny (średnia/duża dawka) + LABA

1 + GKS wziewny (średnia dawka) + LABA + lek p/leukotrienowy

1 + GKS wziewny (średnia/duża dawka) + LABA + teofilina p.o.

1 + GKS wziewny (średnia/duża dawka) + lek p/leukotrienowy

5. 4 + GKS doustny (najmniejsza dawka) ± omalizumab

FARMAKOTERAPIA POChP

POChP

• ↓ jakości życia → inwalidztwo oddechowe → szybki zgon

• ↑ koszty terapii szpitalnej i ambulatoryjnej

• często niewykrywana na wczesnym etapie

• trudna diagnoza i leczenie → indywidualny przebieg choroby

• głównie u osób starszych

• nieprawidłowa, przewlekła odpowiedź zapalna na szkodliwe pyły/gazy

• palenie tytoniu! → stres oksydacyjny, reakcja zapalna miejscowa i systemowa

• zanieczyszczenie środowiskowe → zapalenie lokalne → przemieszczenie czynników zapalnych do krwi → stymulacja szpiku → ↑ granulocytów, makrofagów, płytek → ↑ wytwarzania cytokin prozapalnych → odpowiedź systemowa

Zmiany miejscowe w POChP

• zapalenie neutrofilowe (w astmie - eozynofilowe)

• dysfunkcja śluzowo-rzęskowa, ↑ ilości śluzu

• stopniowe ograniczanie przepływu powietrza w oskrzelach

• duszność, kaszel z odkrztuszaniem

• przewlekły proces zapalny

• w konsekwencji niewydolność oddechowa

Zapalenie pozapłucne

• ↑ cytokin, chemokin białek ostrej fazy (CRP), komórek zapalnych

• ↓ czasu przeżycia

Starzenie się płuc

• ↓ sprężystości tkanki płucnej → „rozedma starcza”

• ↓ efekt β-mimetyków

• nieodwracalny skurcz oskrzeli

Rola układu przywspółczulnego

• odpowiedzialny za skurcz i napięcie podstawowe mięśniówki oskrzeli

• ↑ aktywności w czasie snu

• test z metacholiną → nadreaktywność oskrzeli

• receptory: M1, M2, M3

Cholinolityki oskrzelowe

• bromek ipratropium - też w astmie

• bromek oksytropium - j.w.

• bromek tiotropium (Spiriva) - głównie w POChP, działa na receptory M3

LABA

• indakaterol

• nowy lek, szybko (5 min) i długo (24 h) działający, T1/2 = 40-48 h

• 1 x dziennie proszek 150, 300 lub 600 μg

• polecany w POChP → 20% chorych leczy się > 3 lata

• salmeterol

• formoterol

• bambuterol

Reflumilast

• tylko w leczeniu POChP

• selektywny inhibitor PDE4 → modulacja aktywności komórek zapalnych

• dobrze się wchłania z pp, 98% wiązania z białkami, T1/2 = 17 h

• dawkowanie 500 μg/d

GKS

• raczej w zaostrzeniach

• większe dawki

• DN zależne od dawki i czasu podawania

• DN ogólne: osteoporoza, zaćma (jaskra?), ↓ kolagenu w skórze

• DN miejscowe: zaburzenia fonacji, zakażenia drożdżakowe

Schemat leczenia POChP

• stadium I

• zaprzestanie palenia tytoniu, unikanie czynników ryzyka

• szczepienia przeciwko grypie i zakażeniom pneumokokowym

• doraźnie inhalacje krótkodziałającego leku rozszerzającego oskrzela (fenoterol, salbutamol, ipratropium)

• stadium II

• j.w. + LABA i/lub tiotropium, ew. teofilina p.o.

• rehabilitacja oddechowa

• stadium III

• j.w. + GKS wziewny

• stadium IV

• j.w. + przewlekła tlenoterapia

• rozważyć leczenie operacyjne

8

---