Podstawy immunologiczne chorób alergicznych.

Czy alergia jest:

• nieudanym eksperymentem natury w funkcjonowaniu układu odpornościowego?

• ubocznym skutkiem prawidłowej reakcji odpornościowej?

Alergia (nadwrażliwość typu I, nadwrażliwość natychmiastowa):

Pirquet (1906): zmieniona odczynowość organizmu gospodarza (natychmiastowa reakcja alergiczna) podczas powtórnego kontaktu z "czynnikiem" (alergenem).

Atopia:

Coc & Cook (1923): określenie zbiorcze obejmujące klinicznie objawy nadwrażliwości typu I:

- astma,

- gorączka sienna,

- pokrzywka,

- alergia pokarmowa.

Narażenie na alergię: głód, wysiłek fizyczny, współżycie małych organizmów z dużym organizmem człowieka.

Nadwrażliwość typu I (natychmiastowa):

immunoglobuliny E (IgE) są produkowane w odpowiedzi na niskie stężenia nieszkodliwych antygenów środowiskowych takich jak pyłki roślin, roztocza kurzu domowego czy naskórek zwierząt; mediatory uwolnione z komórek tucznych uczulonych IgE wywołują ostrą reakcję zapalną, objawiającą się astmą lub nieżytem nosa.

Epidemiologia alergii:

Choroby alergiczne w USA

	Zachorowalność	Śmiertelność
Anafilaksja systemowa: - antybiotyki - ukąszenia owadów	- 10-40/100000 inj. - 10-100/100000osób/rok	- 1/100000 inj. -10-80 osób/rok
Astma oskrzelowa	4-5% populacji (ok.10 mln osób)	5-30 lat: 0,4/100000/rok (1000 osób/rok) >60 lat: 10/100000/rok (25.000 osób/rok)

Skąd wzięła się alergia?

Jeśli małe fragmenty robaka przenikną przez śluzówkę, jest mało alergenu, musi więc istnieć system o niezwykłej czułości, aby wyłapać te niewielkie ilości robaka (peptydy, pochodne węglowodanowe, lipidy...). Stąd pojawił się system, którego efektem końcowym działania jest aktywacja limfocytów B i produkcja przeciwciał wiążących małe ilości obcego czynnika (antygenu).

Eliminacja nicieni z jelita.

Patomechanizm alergii:

• pojawienie się alergenu, np. cząsteczki spalin, pyłki traw (nie musi być to peptyd)

• przyłączenie alergenu przez komórki linii APC (prezentujące antygen), np. w błonie podśluzowej (lub komórki Langerhansa w skórze)

• komórki APC prezentują antygen, wydzielają cytokiny (sygnał), aktywując limfocyty T_h2

• pobudzenie limfocytów B

• uwalnianie przeciwciał- sekrecja IgE.

W alergii musi być system powielający sygnał wtargnięcia antygenu, ponieważ jest mała ilość obcego czynnika (trzeba wzmocnić sygnał).

Przy normalnej infekcji bakteryjnej nie trzeba sygnału powielanego, ponieważ sygnał jest wzmocniony przez dużą ilość antygenu obcego.

Wzmocnienie sygnału- dzięki receptorowi FcεR1, który może związać IgE lub IgE może samo się przyłączyć.

Czas półtrwania IgE- kilka dni (szybka degradacja). Ale jeśli IgE zwiąże się z FcεR1, czas jej życia trwa kilka miesięcy.

Ten receptor występuje na komórkach tucznych, a także na ich odpowiednikach we krwi- bazofilach.

System switch (system przełączania):

Stężenie IgE we krwi jest bardzo niskie, norma- <120 IU/ml. U ludzi z wysokim IgE (>450 IU/ml) prawie 100% ma odczyny alergiczne.

Komórki tuczne (mastocyty).

Właściwości komórek tucznych i bazofilów.

Cechy komórek	Kom. tuczne błon śluzowych(MMC)	Kom.tuczne tk.łącznej(CTMC)	Kom. zasadochłonne
lokalizacja wielkość czas przeżycia receptor FcεR1 (2?) zawartość histaminy spadek wydzielania histaminy po kromoglikanie sodu i/lub teofilinie proteoglikany tryptaza/chymaza	płuca, śluzówka nosa, jelit <10 μm <40 dni ok.250000 + - siarczan chondroityny 10/0,04	skóra, naczynia, błona podśluzowa jelit > 20 μm >40 dni ok.30000 ++ + heparyna, bogato sulfonowane proteoglikany 35/4,5	krew 20000-30000 + - 0,04/0,03

FcεR- są dwa rodzaje tego receptora:

• 1- powinowactwo na poziomie stężeń nanomolowych do IgE czyli bardzo duże

• 2- muszą wypełnić się alergenem, żeby się zaktywować (ten receptor odpowiada za późniejsze etapy reakcji alergicznej).

Aktywacja komórki tucznej i fizjologiczne działania jej modulatorów.

Aktywatory:

• jonofor wapniowy (wzrost cGMP- otwarcie kanałów potasowych- depolaryzacja- sygnał wapniowy- aktywacja kom. tucznej- degranulacja- alergia), uwalnianie wewnątrzkomórkowego wapnia,

• tlenek azotu- aktywuje rozpuszczalną cyklazę guanylową. W stanach zapalnych aktywność NO wzrasta 10000 razy- synteza cGMP--- aktywacja kom. tucznych.

• narkotyki- morfina, kodeina

• receptory dla dopełniacza C3, C5

• anafilotoksyny

• składnik truskawek- lektyny

W wyniku aktywacji następuje degranulacja komórek tucznych- uwalnianie ziarnistości (histamina, leukotrieny, proteazy, PAF.. W efekcie tego dochodzi m.in. do gromadzenia bazofilii, do mikrozakrzepów, obrzęku zapalnego...

Klub alergiczny:

1. antygeny- alergeny

2. komórki tuczne

3. IgE, limfocyty B, kom.plazmatyczne

4. limfocyty TH2

5. IgG4(?)- raczej przeciwdziałają działaniu IgE

6. kom. zasadochłonne

7. kom. kwasochłonne

8. płytki krwi

7., 8.- nie są podstawą reakcji alergicznej, ale są niekorzystnym "odpryskiem" tej reakcji (mikrozakrzepy, uszkodzenie nabłonka przez eozynofile- ich białka zasadowe blokują kwasowe białka nabłonka..).

Działanie mediatorów komórek tucznych:

OBJAW	LEUKOTRIENY	HISTAMINA	PAF	PROSTAGLANDYNY
skurcz oskrzeli	LTD4>C4>E4	+ + +	+ +	PGD2, PGF2
obrzęk śluzówki	LTC4,D4	+ + +	+ +	PGE2
wydzielanie śluzu	LTC4,D4		+ +
chemotaksja i aktywacja komórek	LTB4		+ + + +
zwiększona wrażliwość oskrzeli np.na niską temperaturę	LTB4(przejściowo)	bez wpływu	+ + +	PGD2 (na 30minut)

Mediatory alergii:

1. Histamina (działanie krótkoterminowe- sekundy, minuty). Związana z heparyną i proteoglikanami- uwalnianie+ pH krwi- wolna histamina: - rec.H1- obkurczanie mm. oskrzeli i jelit, ↑ przupuszczalności kapilar, ↑ ↑ nn. bólowych

- rec.H2-↑ przepuszczalności kapilar,↑ produkcji śluzu,bronchodylatacja

- prowokacja odruchu parasympatycznego (wtórne obkurczanie oskrzeli)

2. Leukotrieny: LTC_4, LTD_4, LTE₄ (SRS-A) (długotrwała stymulacja mm. gładkich, wzrost sekrecji śluzu), HETE (fusogen), LTB₄ (chematraktant)

3. Prostaglandyny i tromboksany: PGD₂ (wazodilatator, antagonista PGF_2α), TXA_2, TXB₂ (agregacja płytek, antagoniści PGI₂ )

4. Czynnik aktywujący płytki (PAF)- agregacja płytek- PF₄+ TXB₂ (↑ ciśnienia w tętnicy płucnej, ↓RR)

5. Czynniki chemotaktyczne: ECF- czynnik chemotaktyczny eozynofilów, NCF- czynnik chemotaktyczny neutrofilów

6. Cytokiny: Il-3+ Il-4+ inne cytokiny→ wzrost produkcji IgE; Il-5+ Il-8/Il-9→ chemotaksja, aktywacja komórek zapalnych

7. Tlenek azotu: ↑ aktywności iNOS w nabłonku oskrzeli alergików (↑ wydychanego NO, test?<pomiar wydychanego NO>)

8. Proteazy generujące kininy i inne proteazy: aktywacja czynnika Hagemana (↑ wykrzepiania), uwalnianie kinin (bradykinina)- obkurczanie mm.oskrzeli, ↑ przepuszczalności naczyń, ↑ sekrecji śluzu, stymulacja nn.bólowych. Tryptaza-nadreaktywność oskrzelowa, chymaza- ↑ sekrecji śluzu.

9. Inne.

Czynniki usposabiające:

1.Genetyczne:

Wnioski:

• czynniki genetyczne odgrywają istotną rolę w alergii

• nie są jedynymi czynnikami mającymi wpływ na nadwrażliwość typu I.

2. Limfocyty T:

Kontrola produkcji IgE przez limfocyty T po podaniu alergenu.

Grupa doświadczalna	↑stęż.IgE 1-2 tyg	↑stęż.IgE >3 tyg	Wniosek
kontrola	+	-
tymektomia (noworodki)	-	-	niezbędne limf.Th
tymektomia (dorośli)	++	++	hamowanie przez limf.Ts
tymektomia (dorośli)+ limfocyty T (po 2 tyg.)	++	+/-	hamowanie przez limf.Ts

3. Czynniki środowiskowe:

SO_2, pyły, cząstki spalin silników Diesla (DEP)- zwiększona penetracja alergenów, zwiększona produkcja IgE (adjuwanty?)

Reakcje oskrzelowe- astma:

- w świetle oskrzeli zwiększona ilość kom. tucznych o obniżonym progu pobudliwości oraz limfocyty Th2

- ↑IL-5- ↑eozynofilów- ↑stęż. białek zasadowych- uszkodzenie nabłonka- odczyn zapalny

- nadreaktywność oskrzelowa na histaminę (test prowokacyjny) oraz inne czynniki (zimno, powietrze, wilgoć)

Efekt przewlekłej ekspozycji na alergen!

Czynniki usposabiające do wystąpienia ataku astmy:

- wysiłek fizyczny, niska temperatura otoczenia, palenia papierosów, stres, infekcje...

Leczenie:

• odczulanie- dając określone ilości zdefiniowanego alergenu we wzrastającej ilości. System rozpoznawania traci czułość wykrywania. W systemie switch jest wymiana IgE na IgG (zmiany na poziomie rozpoznawania alergenu)

• kromokalina- u większości osób hamuje całkowicie uwalnianie ziarnistości z kom. tucznych (działa na I fazę- na produkty lipooksygenazy, hamując je)

• sterydy- nie działają na I fazę, mogą hamować II fazę. Ich działanie przeciwzapalne jest objawowe. Działają pod warunkiem nie wystąpienia jeszcze fazy I alergii.

• leki hamujące produkcję cGMP (np.pośrednio deksametazon- bo zmniejsza syntezę NO) i stymulujące produkcję cAMP:

- I grupa: β2-mimetyki (Berotec)- indukują syntezę cAMP

- II grupa: teofilina- hamuje rozpad cAMP, inhibitor PDE.

I faza reakcji alergicznej polega na szybkim uwalnianiu z komórek mediatorów takich jak histamina czy leukotrieny, które stymulują pojawianie się innych komórek:

eozynofilów, neutrofilów, płytek krwi.

II faza- Każda taka reakcja będzie powodować reakcję zapalną- pojawiają się limfocyty Th i Ts.

antygen pasożyt

Il-4

Il-5

Il-9

Il-10

Il-3

Il-4

przeciwciała

1. swoiste procesy T- zależne

2.nieswoiste procesy zapalne

stymulacja proliferacji komórek kubkowych

zwiększenie wydzielania śluzu

wydalanie

nicień

uszkodzenie metaboliczne

hamuje prolif.

hamuje prod.

ODP. TYPU ALERGICZEGO

ODPOWIEDŹ KOMÓRKOWA

aktywacja makrofagów

IgE

IL-4, IL-5

IL-10

EOZYNOFIL

LIMF.B

KOM.TUCZNA

IFN γ

100

80

20

60

40

Częstość współwystępowania alergii u bliźniąt:

• dwujajowych- 40%

• jednojajowych- 60%.

Wzrost całkowitych IgE:

-norma ok.250 μg/l

- u osób z alergią >700 μg/l (zależność od Il-4?).

Wzrost swoistych IgE- związek z HLA(DR?) szczególnie z alergenem niskocząsteczkowym (ok.5kDa).

Nadreaktywność ogólna:

- związek(+) z HLA B8 i Dw3

- związek (-) z HLA A1 (choroby autoimmunologiczne).

% dzie-ci z alerg

Liczba rodziców z wywiadem alergicznym

oboje

jedno

żadno

10

20

30

40

populacja osób z atopią

populacja ogólna

IgE w surowicy ( IU/ml)

>450

200-450

60-200

<50

50

obróbka i prezentacja antygenu

cytokiny

Il-4, Il-5, Il-8

Il-4, Il-15, IFNγ

---