Wykład11, Immunologia(1)


Wykład 11

Dokończenie o hipotezie higieny. Hipoteza higieny mówi o tym, że jeżeli żyjemy w środowisku sterylnym, to w takim zbyt sterylnym środowisku dochodzi do rozwoju chorób alergicznych i chorób autoimmunizacyjnych. Zostaje zachwiana równowaga pomiędzy aktywacją limfocytów Th1 i Th2. Tam gdzie nie ma infekcji mikroorganizmami, to łatwiej aktywowane są limfocyty Th2 przez substancje, które z definicji nie są antygenami, są czynniki środowiskowymi, to mogą być na przykład alergeny, które będą aktywowały dostępne limfocyty i będą różnicowały w populację limfocytów Th2, które wspomagają produkcję przeciwciał klasy IgE, czyli tych przeciwciał, dla których receptory znajdują się na komórkach tucznych i na bazofilach, indukują degranulację tych komórek i odpowiadają za efekty kliniczne alergii. Do tej pory wszystko wydawało się logiczne: Jeżeli w środowisku jest mniej patogenów, to nie są aktywowane komórki prezentujące antygeny patogenów, czyli komórki dendrytyczne, bo odpowiedź pierwotna na antygen uzależniona jest od prezentacji patogenu przez komórki dendrytyczne. Komórka dendrytyczna aktywowana patogenami produkuje interleukinę dwunastą (IL-12), czyli cytokinę, która jest niezbędna do tego, żeby limfocyty naiwne helperowe różnicowały w populację limfocytów Th1. czyli jeżeli jest mniej patogenów, to jest mniej IL-12, nie dochodzi do różnicowania limfocytów T naiwnych w limfocyty Th1, natomiast łatwiej dochodzi do aktywacji komórek prezentujących antygen przez czynniki środowiskowe, takie jak alergeny, które będą indukowały różnicowanie limfocytów helperowych w populację limfocytów Th2 wspomagających rozwój alergii. Wykres mówiący o równowadze pomiędzy limfocytami Th1 i Th2: No dobrze, jeżeli jest tak, że w środowisku sterylnym dochodzi do rozwoju alergii to dlaczego jednocześnie w tych krajach o wysokim poziomie cywilizacji, gdzie większość populacji podlega szczepieniom, czyli tak naprawdę nie chorujemy często, bo do tego prowadzą szczepienia, do zahamowania rozwoju choroby. Wobec tego nasz układ odpornościowy nie jest nieustająco aktywowany, nie są jakby trenowane te limfocyty Th1. Wobec tego w takiej sytuacji zrozumiały nam się wydaje rozwój alergii, natomiast dlaczego również w takich warunkach dochodzi do rozwoju chorób autoimmunizacyjnych zależnych od aktywacji limfocytów Th1? No coś nam tu nie pasuje. Jest taka hipoteza, która wydaje się, że ma odzwierciedlenie w badaniach epidemiologicznych, która mówi o tym, że w środowisku w którym znajduje się mniej patogenów. Dygresja: Kontakt układu odpornościowego z patogenami zawsze prowadzi do różnicowania dwóch rodzajów komórek. Limfocyty T helperowe naiwne różnicują w limfocyty Th1, jeżeli to jest aktywacja antygenami mikroorganizmów, czyli bakterii albo wirusów, ale jednocześnie w takich samych warunkach dochodzi do różnicowania populacji limfocytów o funkcji supresyjnej (Treg), które są również limfocytami helperowymi, tyle tylko, że określony szlak różnicowania tych komórek prowadzi do wyzwolenia w nich aktywności supresyjnej, która to aktywność supresyjna skutkuje zahamowaniem aktywności limfocytów Th1. Znowu jakby brakuje w tym logiki, dlatego, że do aktywacji limfocytów Th1 nie dochodzi w środowisku wolnym od patogenów, jednocześnie patogeny indukują również różnicowanie limfocytów supresyjnych, które hamują aktywność Th1. Skoro hamują aktywność Th1 to też nie powinno dochodzić do rozwoju chorób autoimmunizacyjnych, w których komórkami efektorowymi są limfocyty Th1. jednakże tam, gdzie jest mniej patogenów to dochodzi również do zmniejszenia poziomu różnicowania limfocytów Th2 w indukowane limfocyty helperowe o aktywności supresyjnej. I wówczas jest zachwiana równowaga pomiędzy populacją Th1, która jest zmniejszona, której różnicowanie jest na niższym poziomie niż Th2, ale jednocześnie mniej jest tych regulatorowych, które by hamowały te Th1, które jednak ulegają w każdej sytuacji aktywacji. Wobec tego wówczas, jeżeli brakuje supresyjnych, to wzmożona jest aktywacja Th1 i dochodzi do chorób autoimmunizacyjnych. Równowaga między Th1 i Th2 nie polega na tym, ze jest taki sam poziom aktywacji czy różnicowania limfocytów Th1 i Th2. W czasie ewolucji układu odpornościowego ta silniejsza jakby gałąź układu odpornościowego to jest ta Th1. to są te komórki, które uczestniczą w odporności przeciwko wirusom i przeciwko bakteriom. Natomiast limfocyty Th2 to są te limfocyty, które wspomagają odpowiedź przeciwpasożytniczą. Natomiast alergie to jest dewiacja układu odpornościowego, polegająca na tym, że część ludzi reaguje nadmiernie na czynniki środowiskowe, które z definicji nie są patogenami, ale wywołują nadmierną aktywność układu odpornościowego. Czy możliwa jest taka sytuacja, że alergie mogą być wspomagane albo hamowane przez infekcje pasożytnicze? Bo jeżeli w infekcjach pasożytniczych jest tak, że produkowane są przeciwciała klasy IgE i w alergiach również są produkowane przeciwciała klasy IgE, to teraz jest tak: Jeżeli jest tak zwany osobnik atopowy (ma większe stężenie przeciwciał klasy IgE w surowicy, produkuje tych białek więcej. Jest to uwarunkowanie genetyczne. Nie zawsze w osobniku atopowym rozwijają się alergie, ale tacy osobnicy maja większe szanse na rozwój alergii), który ma duży poziom przeciwciał klasy IgE, a załóżmy jeszcze, że jest to osobnik atopowy i do tego alergik, czyli doszło u niego do aktywacji alergenami i oprócz wysokiego poziomu przeciwciał klasy IgE w jego surowicy występują również przeciwciała IgE antygenowo swoiste, albo raczej alergenoswoiste. To w takiej sytuacji jeżeli zostanie on zakażony jakimiś robakami pasożytniczymi, to będzie dla niego lepiej, czy gorzej? Są takie próby leczenia alergii robakami pasożytniczymi. Jakiś schemat: mamy osobnika uczulonego, mamy alergika, który produkuje przeciwciała IgE, te przeciwciała IgE alergenoswoiste wiązane są przez receptory dla fragmentu Fc przeciwciał klasy IgE i te receptory znajdują się na komórkach tucznych i bazofilach. W momencie związania przeciwciał IgE przez ten receptor, jeżeli dojdzie do związania alergenu, dochodzi do degranulacji komórki tucznej czy bazofilów i wydzielane są na zewnątrz substancje, które powodują skurcz mięśni gładkich pęcherzyków płucnych, rozszerzenia naczyń krwionośnych co prowadzi do szybszego napływu komórek odporności wrodzonej do miejsc depozytu alergenu, dochodzi do zmniejszenia ciśnienia, jeżeli dochodzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych i w bardzo ostrych atakach alergii może dojść do śmierci alergika. Jeżeli jest infekcja pasożytnicza, to podczas infekcji pasożytniczej produkowane są również przeciwciała klasy IgE. Jeżeli są przeciwciała klasy IgE, ale jakby dwie pule tych przeciwciał IgE o różnej swoistości antygenowej, bo jedne mają swoistość przeciwko jakimś antygenom pasożytniczym a drugie mają swoistość przeciwko alergenom. Natomiast receptor dla fragmentu Fc tych przeciwciał nie rozróżnia, bo on rozpoznaje fragment Fc przeciwciała, białka. Czyli możemy sobie wyobrazić taką sytuację, że jeżeli jest konkurencja tych przeciwciał o receptor i zostaną związane na powierzchni przez receptory dla fragmentu Fc komórek tucznych czy bazofilów, zostaną związane przeciwciała IgE przeciwpasożytnicze, to tak naprawdę co one zrobią? One nie będą mogły związać alergenu, a związanie alergenu jest warunkiem koniecznym do degranulacji. Będą blokowały receptory, nie będą wiązały alergenów i nie będą doprowadzały do degranulacji, która odpowiada za objawy kliniczne alergii. Tylko teraz tak, jasne jest, że nie usiłuje się leczyć alergii infekcją pasożytniczą, natomiast usiłuje się wyselekcjonować takie antygeny izolowane z robaków pasożytniczych, które blokowałyby receptory, a nie wykazywałyby reaktywności krzyżowej z alergenami. I to umożliwiałoby zahamowanie efektów klinicznych alergii. Ale nie całym robalem. Faktycznie jest tak, że w tych krajach afrykańskich, gdzie bardzo rozpowszechnione są choroby pasożytnicze to nie obserwuje się występowania alergii. Ale okazało się, że w tych krajach afrykańskich, w których na szeroką skalę wprowadzono szczepienia, czyli tak naprawdę zmieniono tą równowagę Th1-Th2. bo szczepienia co powodują? Mniejszą zachorowalność na różne choroby infekcyjne. Wobec tego brak aktywacji komórek dendrytycznych prowadzących do rozpoczęcia różnicowania limfocytów helperowych w limfocyty Th1. Teraz w tych krajach, gdzie wprowadzono powszechne szczepienia obserwuje się duże zwiększenie alergii. Czyli znowu wracamy do tej hipotezy higieny, która mówi, że jeżeli niwelujemy kontakt naszego organizmu z mikroorganizmami, albo substancjami pochodzącymi od mikroorganizmów, to zmieniamy tą równowagę między Th1 i Th2 na ten fenotyp alergiczny, czyli Th2 z tego niealergicznego, czyli Th1. Jeżeli w zwierzętarni hoduje się myszy w warunkach absolutnie sterylnych, to u tych myszy obserwuje się zwiększenie produkcji przeciwciał IgE i typowe objawy kliniczne alergii.

WYKŁAD: Regulacja odpowiedzi immunologicznej. Utrzymanie homeostazy w układzie odpornościowym.

Utrzymanie homeostazy oczywiście wiąże się z regulacją odpowiedzi immunologicznej, ale utrzymanie homeostazy w układzie odpornościowym ze względu na specyfikę samego układu odpornościowego, na jego funkcję będziemy rozróżniali dwa rodzaje homeostazy: wtedy kiedy układ odpornościowy kontaktuje się z antygenem i w sytuacji wolnej od antygenu. W jednej i w drugiej konieczne jest prawidłowe utrzymanie homeostazy. Najpierw będzie o takich podstawowych mechanizmach mówiących o utrzymaniu homeostazy w układzie odpornościowym w warunkach zależnych od antygenu. Układ odpornościowy, którego funkcja naturalna polega na obronie organizmu przed czynnikami patogennymi to funkcja tego układu odpornościowego będzie regulowana no przede wszystkim tak naprawdę przez antygeny. Czyli jaki rodzaj odpowiedzi immunologicznej rozwinie się w przebiegu infekcji zależy od samego rodzaju antygenu, czyli czy będzie to antygen białkowy, czy będzie to antygen niebiałkowy, to od razu narzuca to typ odpowiedzi, T-zależne albo T-niezależne i rodzaje antygenów takie jak patogeny wewnątrzkomórkowe, zewnątrzkomórkowe, wirusy, bakterie i każdy z tych typów antygenów indukuje inny zasadniczy typ odpowiedzi. Bo odpowiedź immunologiczna jest zwykle mieszana. W odpowiedzi na wirusy, które są patogenami wewnątrzkomórkowymi głównymi komórkami, które niszczą komórki zakażone wirusami to są limfocyty Tc, co nie znaczy, że w infekcjach wirusowych nie dochodzi do produkcji przeciwciał, przeciwciała również są produkowane, bo wirusy infekują różne komórki, infekowane są również limfocyty B, poza tym wtedy, kiedy wirusy znajdują się poza komórką to białka wirusowe są rozpoznawane przez receptory immunoglobulinowe limfocytów B. Czyli wówczas, kiedy białka wirusowe są dostępne dla limfocytów B, dochodzi do aktywacji limfocytów B i produkowane są przeciwciała. Stają się niedostępne dopiero po zakażeniu komórki. Czyli odpowiedź immunologiczna będzie regulowana przez antygen, przez komórki prezentujące antygen, bo komórka prezentująca antygen też narzuca kierunek różnicowania limfocytów T helperowych w różne subpopulacje tych komórek, przez przeciwciała, przez limfocyty T regulatorowe, przez cytokiny, hormony i białka głównego układu zgodności tkankowej.

Regulacja odpowiedzi przez antygen.

Zależy to od natury antygenu:

Odpowiedź zależy od dawki antygenu:

Ważna jest również droga podania antygenu:

Bardzo duże dawki antygenów indukują tolerancję limfocytów T i bardzo duże dawki antygenów T-niezależnych, np. LPS, indukują tolerancje limfocytów B. To się przekłada trochę na schematy stosowania różnych szczepień zależnie od wieku. Podawanie niektórych szczepionek u noworodków jest nieskuteczne. Wiąże to się z rozwojem układu odpornościowego. U noworodków obserwuje się takie zjawisko, które nazywa się dewiacją immunologiczną, która polega na ty, że aktywacja limfocytów Th1 jest opóźniona w stosunku do Th2. Wobec tego podawanie niektórych szczepionek, w których komórkami, które mają ulegać aktywacji są limfocyty Th1 pozbawione jest sensu. Takimi szczepionkami, które podaje się w późniejszym wieku są szczepionki przeciwko śwince i odrze na przykład, gdzie skuteczność szczepionki polega na indukowaniu rozwoju limfocytów naiwnych, tych Th0 do limfocytów Th1. Natomiast u noworodków właśnie antygeny polisacharydowe, te T-niezależne, w dużych dawkach indukują tolerancję. Antygeny polisacharydowe to są antygeny otoczkowe wielu bakterii.

Załamanie tolerancji limfocytów B, wtedy kiedy dochodzi do odpowiedzi na antygeny T-zależne krzyżowo reagujące. Było mówione o tolerancji limfocytów T na antygeny własne i o różnych mechanizmach indukcji tolerancji. Podobna sytuacja jest w przypadku aktywności limfocytów B. Receptory immunoglobulinowe limfocytów B, czyli immunoglobuliny powierzchniowe posiadają miejsca wiążące antygen, które również mogą wykazywać jakąś swoistość w stosunku do własnych antygenów. Autoreaktywne limfocyty B ulegają apoptozie w szpiku kostnym, tak jak większość limfocytów T autoreaktywnych ulega apoptozie w grasicy, co nie oznacza, że limfocyty T autoreaktywne nie opuszczają grasicy, bo nie ma takiej bariery, która by całkowicie uniemożliwiała taką migrację, to tak samo jest w przypadku limfocytów B. Część limfocytów B autoreaktywnych również opuszcza szpik kostny i znajduje się w obwodowych narządach limfatycznych. I normalnie limfocyty B, które wykazują powinowactwo do własnych antygenów nie ulegają aktywacji, chociażby dlatego, że nie jest aktywowany sam limfocyt B ale też nie dochodzi do produkcji cząsteczek kostymulatorowych, które mogłyby zaindukować aktywację limfocytów T helperowych, niezbędną do produkcji przeciwciał przeciwko antygenom białkowym przez limfocyty B. Natomiast jeżeli dochodzi do takiej sytuacji, kiedy limfocyt B ulega aktywacji przez antygen konwencjonalny, egzogenny, antygen pochodzenia patogennego, który może wykazywać cross-reaktywność z antygenami własnymi. Aktywowany jest limfocyt B, prezentuje antygen w kompleksie z MHC klasy II limfocytom Th, aktywowane limfocyty Th produkują cytokiny, które są niezbędne limfocytom B do produkcji przeciwciał. I teraz zaktywowane w ten sposób limfocyty (B) będą odpowiadały na te antygeny egzogenne, ale przy aktywacji późniejszej, w odpowiedzi wtórnej przez białka własne, będą podlegały takiemu samemu procesowi aktywacji. Bardzo często jest zresztą przy chorobach autoimmunizacyjnych tak, że są one wywoływane bardzo częstymi infekcjami patogenów i częste infekcje prowadzą do wyselekcjonowania klonów limfocytów B, których immunoglobuliny powierzchniowe reagują krzyżowo i z antygenem, który zaindukował ich różnicowanie i z białkami własnymi.

regulacja odpowiedzi przez komórki prezentujące antygen. Wszystkie limfocyty T, które mają receptor αβ w ogóle są limfocytami, które odpowiadają tylko na antygeny białkowe. Jedynymi limfocytami, które ulegają aktywacji przez antygeny niebiałkowe, to są limfocyty T γδ. Natomiast te limfocyty T αβ odpowiadają tylko na antygeny białkowe i na dodatek, te antygeny muszą im być prezentowane przez komórki prezentujące antygen. Czyli komórki prezentujące antygen takie jak komórki dendrytyczne i aktywowane makrofagi to są te dwa typy komórek prezentujących antygen, które bardzo skutecznie prezentują ze względu na dużą ekspresję białek MHC, więc mogą prezentować na swojej powierzchni kompleksy MHC-peptydy pochodzące od antygenów w dużej ilości. I jednocześnie wykazują konstytutywną syntezę tych białek B7, które są ligandami dla białka CD28, czyli aktywują ten szlak kostymulacji limfocytów T. Poza tym jeszcze interakcja tych białek CD40-L na aktywowanych limfocytach T i CD40 na komórkach dendrytycznych indukuje syntezę IL-12, która jest niezbędna do różnicowania limfocytów Th1. Teraz co jest jeszcze ważne? Mianowicie ekspozycja limfocytów T naiwnych na antygen prezentowany przez limfocyty B nie indukuje odpowiedzi, lecz tolerancję. Skuteczna odpowiedź naiwnych limfocytów T na antygen białkowy, istnieje wtedy kiedy peptydy po degradacji antygenu prezentowane są limfocytom T przez komórki dendrytyczne. Natomiast jeżeli komórką prezentującą jest limfocyt B, to wówczas dochodzi do indukcji tolerancji ze względu na brak odpowiedniego ligandu, czyli B7 dla cząsteczki CD28 i limfocyt T naiwny nie może ulec aktywacji, ponieważ nie otrzymuje od tego limfocyta B sygnału drugiego, niezbędnego do aktywacji naiwnego limfocyta T.

Odpowiedź immunologiczną ułatwiają adiuwanty. Adiuwanty to są takie substancje, które aktywują komórki prezentujące antygen. Mogą to być produkty pochodzenia bakteryjnego np. lipopolisacharydy bakterii gramujemnych, które aktywują komórki odporności wrodzonej w tym komórki prezentujące antygen. Ale mogą to być również związki nieorganiczne w postaci cząstek np. sole glinu. Adiuwanty wspomagają skuteczna prezentację antygenu, ponieważ indukują syntezę MHC i cząsteczek kostymulacyjnych, czyli tych białek B7. Czyli podawanie antygenu razem z adiuwantem zwiększa skuteczność jego prezentacji limfocytom T. Bo podawanie samego adiuwantu, który nie ma właściwości antygenowych nie spowoduje aktywacji limfocytów T, bo adiuwanty nie są białkami.

W jaki sposób dochodzi do różnicowania limfocytów T helperowych naiwnych przez komórki dendrytyczne. Do tej pory nie było mówione, że istnieją różne populacje komórek dendrytycznych. Te populacje komórek dendrytycznych różnią się ekspresją różnych białek powierzchniowych i ekspresją TLR-ów, czyli tych receptorów rozpoznających wzorce molekularne. Jeżeli te populacje komórek dendrytycznych różnią się TLR-ami, oznacza to tyle, że rozpoznają za pośrednictwem swoich TLR-ów różnego rodzaju antygeny. Na przykład komórki dendrytyczne, które nazywamy populacją komórek dendrytycznych typu drugiego posiadają na swojej powierzchni TLR-y rozpoznające głównie antygeny pasożytnicze. Natomiast komórki dendrytyczne typu pierwszego posiadają TLR-y rozpoznające przede wszystkim antygeny pochodzenia wirusowego i bakteryjnego. Czyli różne rodzaje komórek dendrytycznych, wykazujące ekspresję różnych receptorów dla wzorców molekularnych patogenów, będą już decydowały o kierunku rozwoju odpowiedzi immunologicznej. Co dalej? Rozpoznanie tych antygenów indukuje w każdym z tych typów komórek dendrytycznych aktywację. Ale skutki tej aktywacji w postaci syntezy cytokin, które są niezbędne do różnicowania limfocytów naiwnych albo w typ Th1 albo w typ Th2, czyli produkcja cytokin przez te aktywowane komórki dendrytyczne jest różna. Komórki dendrytyczne typu pierwszego produkują interleukinę dwunastą (IL-12), bez której w ogóle nie dojdzie do różnicowania limfocytów Th1. Mysie nokauty, które nie produkują IL-12 to u takich myszy w ogóle nie dochodzi do różnicowania limfocytów Th1. Komórki dendrytyczne typu drugiego produkują cytokinę - interleukinę czwartą (IL-4), która jest niezbędna do różnicowania limfocytów Th2. W środku schematu znajduje się taka populacja komórek dendrytycznych, które nazywamy komórkami dendrytycznymi tolerogennymi, albo niedojrzałymi komórkami dendrytycznymi. Te niedojrzałe komórki dendrytyczne to są komórki dendrytyczne, które wykazują bardzo słabą ekspresję białek B7, czyli ligandów dla białka CD28, niezbędnego do aktywacji limfocytów Th naiwnych. Rozpoznanie antygenu za pośrednictwem TLR-u przez te komórki tolerogenne aktywuje te komórki dendrytyczne, które produkują cytokiny takie jak IL-10 i TGF-β i te cytokiny indukują różnicowanie limfocytów Th naiwnych w limfocyty Treg. Te supresyjne limfocyty T hamują aktywność limfocytów Th1 albo limfocytów Th2, czyli to są limfocyty, które zapobiegają nadmiernej aktywacji limfocytów T efektorowych (Th1 albo Th2).

Kontrola aktywacji może odbywać się również przez sygnały kostymulacyjne. (schemacik) Interakcja między APC a limfocytem T przy udziale CD28 i B7 prowadzi do aktywacji. Aktywowany limfocyt T syntetyzuje różne białka; cytokiny, IL-2, główny czynnik wzrostowy limfocytów T. IL-2 indukuje proliferację limfocytów T, co skutkuje w efekcie zwiększeniem klonu limfocytów antygenowo swoistych. Ale wśród tych białek, które są syntetyzowane przez limfocyty T aktywowane w tej drodze jest również białko CTLA-4. to białko CTLA-4 nie występuje na powierzchni nieaktywowanego limfocytu T, ono jest syntetyzowane w wyniku aktywacji antygenowej. To białko CTLA-4 posiada powinowactwo do B7, czyli do tych samych białek co CD28, ale co więcej powinowactwo CTLA-4 do B7 jest większe niż CD28 do B7, i co więcej CD28 transdukuje do jądra sygnał aktywujący komórkę, natomiast sygnał od CTLA-4 jest sygnałem hamującym aktywację. Jest to jeden z mechanizmów, które kończą aktywację limfocytów T efektorowych w wyniku aktywacji antygenowej.

cz2

W jaki sposób odpowiedź jest regulowana przez przeciwciała? Bardzo często stosuje się tzw. Immunizację bierną, kiedy zamiast podawania szczepionek podaje się po prostu odpowiednie przeciwciała antygenowo swoiste. Przeciwciałami IgM i antygenem (?) wzmaga się odpowiedź immunologiczna osobnika, któremu się te przeciwciała podaje natomiast podanie przeciwciał IgG osłabia odpowiedź na antygen. I teraz dlaczego tak jest? Wydaje się, że przebiega to w ten sposób, że jeżeli tworzą się kompleksy antygenów z przeciwciałami klasy IgM to łatwiej dochodzi do endocytozy takiego kompleksu przez APC, czyli łatwiejsza jest prezentacja antygenu wtedy, kiedy znajduje się on w kompleksie z przeciwciałami IgM. APC takie kompleksy endocytują, przetwarzają i prezentują to białko na swojej powierzchni w kompleksach z odpowiednim MHC. Czyli przeciwciała klasy IgM ułatwiają prezentację antygenu. Natomiast jeżeli się podaje przeciwciała klasy IgG, to aktywność układu odpornościowego jest mniejsza. Dlaczego ta odpowiedź może być osłabiona? Przeciwciała IgG nie są endocytowane przez APC, a poza tym jest to konkurencja .. z przeciwciał z receptorami immunoglobulinowymi limfocytów T. Czyli rozpuszczalne przeciwciała, te podawane tworzą kompleksy z przeciwciałami rozpuszczalnymi IgG (chyba chodziło jej o to że antygeny tworzą „niezjadalne” kompleksy z tymi podanymi IgG) i te antygeny nie są wiązane przez receptory dla antygenów limfocytów T. Czyli produkcja przeciwciał ulega zmniejszeniu przy podaniu przeciwciał antygenowo swoistych klasy IgG. Podawanie dzieciom poniżej pierwszego roku życia pewnych szczepionek nie jest skuteczne również z powodu obecności matczynych przeciwciał klasy IgG. Bo przeciwciała matczyne tworzą kompleksy z antygenami patogenów i uniemożliwiają rozpoznanie przez receptory limfocytów B. Czyli produkcja przeciwciał może być blokowana przez limfocyty B, bo przeciwciała rozpuszczalne wiążą antygen i uniemożliwione jest wiązanie tego antygenu przez receptory immunoglobulinowe, oraz kompleksy rozpuszczalnych przeciwciał z antygenem mogą być wiązane, czyli może być utworzone wiązanie receptora immunoglobulinowego, czyli receptor immunoglobulinowy limfocyta B może rozpoznać określony epitop takiego antygenu, bo ten epitop może być różny dla receptora immunoglobulinowego i dla rozpuszczalnego przeciwciała IgG jednakże taki kompleks przeciwciała IgG jest wiązany przez receptory dla fragmentu Fc i sygnaling idący od receptora dla fragmentu Fc hamuje sygnaling aktywujący przez kompleks BCR. Czyli są jakby przeciwstawne sygnały dostarczane do jądra komórkowego i jest blokowanie produkcji przeciwciał w obydwu przypadkach.

Było już mówione o cytokinach przy różnych okazjach. Teraz przyszedł czas, żeby usystematyzować wiedzę o cytokinach.

Gdzie ważna jest ta aktywność cytokin? W hematopoezie (nad strzałkami zapisane są cytokiny na schemacie). Bez nich nie dojdzie do różnicowania komórek macierzystych linii limfoidalnej w odpowiednie komórki dojrzałe. I również wiadomo jakie cytokiny są konieczne do różnicowania komórek macierzystych linii limfoidalnej w limfocyty T i limfocyty B. I taką cytokiną, która jest niezbędna do rozwoju limfocytów T i B jest IL-7, a cytokinami niezbędnymi do rozwoju komórek linii limfoidalnej jest IL-3, (G, T, F (?) - było o tym przy rozwoju limfocytów B i T).

Cytokiny regulują odpowiedź wrodzoną i nabytą.

Cytokiny prozapalne regulują odpowiedź immunologiczną poprzez oś podwzgórze-przysadka-nadnercza. Jest to podstawowa oś regulacyjna, hamująca aktywność układu odpornościowego. Wtedy kiedy dochodzi do rozwoju stanu zapalnego, a stan zapalny towarzyszy każdej infekcji bakteryjnej czy wirusowej. W rozwoju stanu zapalnego produkowane są przez makrofagi chociażby cytokiny stanu zapalnego. Te cytokiny działając na podwzgórze indukują syntezę hormonów stymulujących produkcję hormonów przez przysadkę, a te z kolei produkcję hormonów przez nadnercza. Ważnymi hormonami produkowanymi przez korę nadnerczy są glikokortykoidy, które hamują produkcję cytokin prozapalnych oraz hamują produkcję przez komórki wątrobowe białek ostrej fazy i dopełniacza. Dopełniacz, jak już wiemy, jest elementem odporności wrodzonej, ale też częściowo odporności nabytej, bo dopełniacz jest aktywowany przy udziale czynników produkowanych w ramach rozwoju odporności nabytej (przeciwciała). Kortykosterydy hamują białka ostrej fazy, te białka ostrej fazy są białkami, które między innymi opłaszczają patogeny i wzmagają aktywność żerną komórek żernych. I jednocześnie dochodzi do produkcji prostaglandyn, które indukują wzrost temperatury ciała. Wzrost temperatury ciała hamuje rozwój bakterii, czyli to też jest element wspomagający mechanizmy obronne. Natomiast rozwój aktywności układu odpornościowego hamowany jest przez kortykosterydy. Kortykosterydy są endogennym czynnikiem hamującym aktywność układu odpornościowego. Syntetyczne sterydy są powszechnie stosowanymi lekami w chorobach autoimmunizacyjnych, w transplantologii w alergiach, bo hamują aktywność układu odpornościowego.

Hormony regulują syntezę cytokin. Oraz cytokiny regulują syntezę hormonów przysadki. Czyli jest to wzajemne oddziaływanie pomiędzy aktywnością hormonów a cytokin. I na przykład takie cytokiny jak IL-1, IL-2, IL-6 powodują wzrost produkcji prolaktyny, raczej wzrost produkcji hormonu wzrostu. I teraz jeżeli zwrócimy uwagę tylko na te dwa hormony, to to są hormony, które zwiększają aktywność układu odpornościowego. Np. receptor dla prolaktyny jest bardzo podobny do receptora dla IL-2 i prolaktyna poprzez receptory prolaktynowe na limfocytach T indukuje proliferacje limfocytów T, więc tak naprawdę wspomaga namnożenie klonów antygenowo swoistych łącznie z IL-2. Hormony, które wzmacniają reakcję układu odpornościowego, to są takie hormony jak prolaktyna, hormon wzrostu, estrogeny. O tych hormonach było przy chorobach autoimmunizacyjnych. Te choroby występują częściej u kobiet i dlatego częściej, bo aktywniejszy jest układ odpornościowy z powodu większego stężenia albo innego sposobu wydzielania tych hormonów między płciami. Hormony, które osłabiają reakcje odpornościowe to są glikokortykoidy, endogenne opioidy, progesteron, katecholaminy. Katecholaminy i glikokortykoidy to tak naprawdę te typowe hormony stresu. Androgeny, hormony męskie osłabiają aktywność układu odpornościowego, natomiast estrogeny, hormony żeńskie wspomagają aktywność układu odpornościowego.

Same komórki układu odpornościowego produkują hormony: limfocyty T, limfocyty B, makrofagi, tymocyty, granulocyty produkują bardzo dużo hormonów. Czyli jest lokalna produkcja hormonów przez komórki układu odpornościowego.

Hormony płciowe wzmagają produkcję cytokin prozapalnych. Cytokiny które regulują aktywność limfocytów T, czyli takie jak IL-2, IL-4, TGF-β, produkcja tych cytokin jest hamowana przez androgeny i stymulowana przez estrogeny.

Aktywacja układu odpornościowego zależy od haplotypu MHC. (było o tym przy MHC)

Jeżeli chodzi o mechanizmy aktywnego zakończenia odpowiedzi immunologicznej, czyli wtedy kiedy dochodzi do tej odpowiedzi w wyniku aktywacji antygenem, to było mówione, że układ odpornościowy po zniszczeniu patogenu musi dojść do poziomu wyjściowego aktywności, czyli musi być w układzie odpornościowym utrzymana homeostaza po kontakcie układu odpornościowego z antygenem. Potem było mówione o interakcji CTLA-4 z B7 na aktywowanych limfocytach T. Wtedy, kiedy dochodzi do aktywacji limfocytów przez antygen produkowane jest białko CTLA-4, które przekazuje sygnał hamujący. Innymi białkami, które są produkowane przez aktywowane limfocyty są białka Fas i ligand dla białka Fas. Interakcja pomiędzy tymi białkami indukuje w aktywowanej komórce apoptozę. Czyli limfocyt nieaktywowany ma na swojej powierzchni słabą ekspresję białek Fas i zwykle nie ma białka Fas-L. Natomiast aktywowane limfocyty mają na swojej powierzchni zwiększoną ekspresję białek Fas i Fas-L. Interakcja może być dwojakiego rodzaju: albo sąsiadujących ze sobą limfocytów, czyli Fas jednej komórki z Fas-L innej komórki sąsiadującej, albo Fas i Fas-L występujących na powierzchni tej samej aktywowanej komórki. Czyli aktywacja prowadzi do syntezy tych białek, które indukują apoptozę aktywowanej komórki. Czyli jest to apoptoza indukowana aktywacją. I o takim aktywnym hamowaniu aktywności układu odpornościowego przez komórki supresyjne (Treg) już było mówione.

Istnieje w układzie odpornościowym taki rodzaj homeostazy, który jest niezależny od kontaktu układu odpornościowego z antygenem. Wszystkie gatunki ssaków charakteryzują się na przykład określoną liczbą limfocytów w grasicy, w obwodowych narządach limfatycznych, określoną proporcją pomiędzy limfocytami CD4, CD8, komórkami regulatorowymi. Nawet, jeżeli mysz laboratoryjną hodujemy w warunkach patogen-free, to charakterystyka tej myszy nie różni się niczym od normalnej, niezainfekowanej myszy. Natomiast infekcja prowadzi do określonych zmian w liczbie komórek w szpiku i w obwodowych narządach limfatycznych. Wtedy kiedy w układzie odpornościowym nic się nie dzieje, nie ma antygenu, to co się dzieje z komórkami, z limfocytami? Bo każda komórka ma swój określony czas przeżycia, jeżeli antygenu nie ma, to nie ma powodu, żeby limfocyty w obwodowych narządach limfatycznych proliferowały. Tymczasem jest jakaś określona liczba tych komórek. I ta liczba limfocytów B i T w obwodowych narządach limfatycznych nie jest utrzymywana na stałym poziomie, tylko są produkowane de novo przez centralne narządy limfatyczne. Czyli jest tak, że to co jest w obwodowym narządzie limfatycznym takiej myszy niezakażonej, która nie ma kontaktu z antygenem wynika tylko z prostego faktu, że grasica produkuje te limfocyty T i one zasiedlają obwód. Okazuje się jednak, że też taka niezależna od antygenu proliferacja, proliferacja homeostatyczna limfocytów T i B następuje również w obwodowych narządach limfatycznych. Czyli właściwa liczba limfocytów w obwodowych narządach limfatycznych powstaje w wyniku produkcji tych komórek, limfocytów T przez grasicę, limfocytów B przez szpik kostny, ale również w wyniku proliferacji tych komórek w obwodowych narządach limfatycznych. Okazało się, że limfocyty T mają zdolność do rozpoznawania obecności lub braku komórek w swoim środowisku. I teraz wykonano takie doświadczenie, w którym myszy normalnej, takiej myszy dzikiej wstrzyknięto limfocyty T, które zostały wyznakowane jakimś barwnikiem, takim barwnikiem, którego fluorescencję można pobudzić jakąś tam falą światła o określonej długości, po to żeby można było śledzić losy tych komórek w cytometrze (prawdopodobnie jest to jakaś pochodna fluoresceiny). I jeżeli wstrzyknie się wyznakowane limfocyty T takiej myszy dzikiej, która ma prawidłową liczbę komórek w swoich obwodowych narządach limfatycznych, to te wstrzyknięte limfocyty nie będą proliferować.

Na czym polega to badanie proliferacji? To co widać na slajdzie w postaci pojedynczego piku to jest to intensywność świecenia pochodząca od tego barwnika, którym wyznakowano limfocyty T i widać, że ta intensywność świecenia jest jednolita. Jest to taki barwnik, który pozwala na śledzenie proliferacji komórek. Bo jeżeli się wprowadzi komórki wyznakowane tym barwnikiem, to jeżeli one się podzielą, to te komórki po podziale będą świeciły mniej intensywnie. Więc jeżeli proliferują, to nie będzie się obserwowało jednego piku, tylko szereg pików o zmniejszonej intensywności świecenia. Czyli, jeżeli się wstrzyknie takie wyznakowane limfocyty T takiej myszy, która ma prawidłową liczbę komórek w obwodowych narządach limfatycznych, to te wprowadzone limfocyty te nie będą proliferować. Natomiast jeżeli się wprowadzi takie wyznakowane limfocyty T do myszy limfotenicznej, czyli takiej, która ma bardzo mało limfocytów, to te wprowadzone limfocyty T będą proliferować. Czyli w narządach w których jest mało tych komórek jest przestrzeń dla nowych komórek, które będą proliferowały.

Teraz skąd ta proliferacja? Bo przecież to nie jest tak, że ta komórka dociera do obwodowego narządu limfatycznego i mówi „No to fajnie, mam dużo miejsca, zaczynam się dzielić”. Taka proliferacja homeostatyczna limfocytów w obwodowych narządach limfatycznych uzależniona jest od cytokin produkowanych przez komórki stromalne narządu limfatycznego. IL-7 jest cytokiną, która jest produkowana w grasicy przez komórki stromalne grasicy i na obwodzie przez komórki stromalne budujące np. węzeł chłonny. Czyli IL-7 jest taką cytokiną, która jest niezbędna do rozwoju limfocytów T w grasicy. Jeżeli nie ma IL-7 u nokautów to nie dochodzi do prawidłowego rozwoju limfocytów T. Czyli IL-7 konieczna jest do proliferacji tymocytów, czyli niedojrzałych limfocytów T w grasicy, do ekspansji limfocytów T w obwodowych narządach limfatycznych, czyli do utrzymania określonej, stałej liczby limfocytów w obwodowych narządach limfatycznych. Jak to się dzieje? W środowisku limfotenicznym komórki stromalne produkują IL-7. IL-7 jest zużywana przez znajdujące się np. w węźle chłonnym limfocyty, które pod wpływem tej IL-7 będą proliferowały. Czyli jest mało komórek, dużo IL-7, dobry dostęp tej małej liczby limfocytów do IL-7. Limfocyty, które znajdują się w węźle limfatycznym produkują w małych ilościach TGF-β (w dużych ilościach jest on produkowany przez Treg, większość komórek produkuje go w bardzo małych ilościach). I ten TGF-β, jeżeli namnoży się tych komórek dużo w wyniku proliferacji, to zaczyna być w dość dużym stężeniu. I ten TGF-β hamuje syntezę IL-7 przez komórki stromalne. Nie ma IL-7, nie ma proliferacji.

Tempo produkcji limfocytów w centralnych narządach limfatycznych. Było mówione przy komórkach regulatorowych, że jeżeli dokona się tymektomii (usunie się grasicę) do 3 dnia po urodzeniu (to doświadczenie na myszy ofc., nie na ludziach) to wówczas dochodzi do rozwoju u takiej myszy chorób autoimmunizacyjnych. Jeżeli się usunie po 7 dniach od urodzenia, to wówczas nie dojdzie do chorób autoimmunizacyjnych. Zbadano, że jest to związane z generowaniem limfocytów Treg. One rozwijają się później, po 3 dniu po urodzeniu. I jeżeli usunie się grasicę zbyt wcześnie, zanim te komórki powstaną w grasicy, to wtedy nie rozwiną się te komórki Treg, nie zasiedlą obwodowych narządów limfatycznych i wtedy dochodzi do chorób autoimmunizacyjnych. Ale jest jeszcze inna teoria, która nie bierze pod uwagę rozwoju komórek Treg. Bo są jeszcze podejrzenia, że po urodzeniu proliferacja i rozwój limfocytów w centralnych narządach limfatycznych następuje w określonym czasie. I teraz zaraz po urodzeniu, wtedy kiedy te centralne narządy limfatyczne są ze względu na liczbę komórek puste. Można by powiedzieć, że nowonarodzona mysz tak naprawdę jest myszą limfoteniczną, bo ma mniej limfocytów niż osobnik dojrzały. I teraz w takim środowisku limfotenicznym, gdzie jest mało komórek, czyli w tej grasicy u takiego osobnika młodego, grasica produkuje tymocyty i produkuje dojrzałe limfocyty T, one zasiedlają obwodowe narządy limfatyczne, ale w mniejszej ilości. W grasicy również, tam gdzie jest mniej komórek, one również proliferują, czyli to jest zjawisko zachodzące i w grasicy i na obwodzie. Czyli jeżeli jest mało limfocytów, to ta mała liczba limfocytów ma dobry dostęp również do cytokin wzrostowych, produkowanych przez komórki stromalne i teraz może się zdarzyć, że ta niewielka liczba klonów mających dobry dostęp do cytokiny wzrostowej proliferuje i jeżeli jest to akurat taki klon limfocytów T, który wykazuje powinowactwo do antygenów własnych, w tym limfotenicznym środowisku z dobrym dostępem do cytokiny wzrostowej, to będzie dochodziło do równej ekspansji limfocytów autoreaktywnych. I to może być również powód rozwoju chorób autoimmunizacyjnych, jeżeli usunie się grasicę do 3 dni po urodzeniu, a niekoniecznie musi to być związane z tempem rozwoju Treg. Przyczyny chorób autoimmunizacyjnych mogą być dwie: przy tymektomii eksperymentalnej albo przy uszkodzeniu grasicy.

W utrzymaniu homeostazy takiej niezależnej od antygenu bardzo ważną rolę pełnią interakcje pomiędzy receptorem dla antygenu limfocytów T i kompleksami MHC-peptyd, przy czym ten peptyd jest własny. Wtedy, kiedy była mowa o rozwoju limfocytów T i była mowa o tej selekcji negatywnej, że w grasicy limfocyty T, które wykazują zbyt duże powinowactwo do własnych peptydów ulegają apoptozie. Ale nie jest to mechanizm na tyle skuteczny, żeby zapobiegać rozwojowi klonów autoreaktywnych, poza tym limfocyty T rozpoznają własne MHC, to są takie komórki, których receptory rozpoznają własne białka MHC, bo gdyby nie rozpoznawały, nie były by w ogóle w stanie rozpoznawać obcych peptydów, bo to jest rozpoznanie całego kompleksu. I teraz uważa się, że jest tak, że zdolność limfocytów T naiwnych, czyli takich, które się w ogóle nie kontaktowały z antygenem, do odpowiedzi na antygen, ale też do utrzymania odpowiednigo poziomu aktywacji, niezależnego od antygenu wynika z interakcji pomiędzy limfocytami T, a komórkami własnego organizmu prezentującymi kompleksy MHC-własne peptydy. I teraz te krótkie interakcje limfocytów T z komórkami sąsiadującymi, komórkami prezentującymi antygen, np. w węźle limfatycznym, w obwodowym narządzie limfatycznym, powodują utworzenie takiej quasi-synapsy, czyli utrzymują receptory, różne białka powierzchniowe ważne dla aktywacji komórek w takim stanie podobnym do synapsy immunologicznej, czyli nie w stanie rozproszenia. Takie naiwne limfocyty T w wyniku tych interakcji z kompleksami własnymi MHC-własne peptydy, mają taki bardzo jakby bazowy poziom fosforylacji w obrębie CD3, kompleksu białek CD3. Jeżeli dochodzi do rozproszenia, czyli jest na przykład środowisko limfoteniczne, kiedy jest mniejsza możliwość interakcji limfocytów z APC, dochodzi wówczas do zniszczenia tych struktur podobnych do synapsy, czyli do rozproszenia ważnych białek błonowych, również TCR, ale również białek dodatkowych, tych wchodzących w kompleks z TCR-em. I wówczas takie limfocyty mają zredukowaną zdolność do aktywacji i do tej bazowej proliferacji, czyli proliferacji homeostatycznej. Bo oprócz proliferacji limfocytów w obwodowych narządach limfatycznych w wyniku działania samej IL-7, czyli tej cytokiny wytwarzanej przez komórki stromalne, limfocyty T proliferują również w bardzo niewielkim stopniu, ale proliferują w wyniku interakcji z komórkami prezentującymi antygen własny w własnych kompleksach z MHC.

Czyli proliferacja homeostatyczna, która utrzymuje prawidłową liczbę komórek w obwodowych narządach limfatycznych wynika:

Utrzymanie stałej puli limfocytów regulowane jest apoptozą. Mechanizm apoptozy aktywowanych limfocytów jest taki, jak już było mówione (interakcja Fas z Fas-L), dotyczy ona aktywowanych limfocytów. Natomiast jeżeli nie ma antygenu, to w limfocytach T indukowana jest również apoptoza, bo każda komórka ma swój określony czas przeżycia, tyle tylko, że jest to apoptoza niezależna od aktywacji, tylko uzależniona od braku cytokin produkowanych przez komórki aktywowane. Obecność tych cytokin indukuje w komórkach syntezę białek antyapoptotycznych. Jeżeli brakuje cytokin, np. IL-2, produkowanej przez aktywowane limfocyty T, to zahamowana jest wówczas synteza białek antyapoptotycznych. Czyli brak odpowiednich cytokin produkowanych przez limfocyty T aktywowane indukuje w limfocytach apoptozę.

Sposób regulacji aktywacji limfocytów Th1 i Th2 przez czynniki środowiskowe. Czyli jest możliwe utrzymanie homeostazy przy braku antygenu w oddziaływaniu układu odpornościowego za środowiskiem. Bo to, że są czynniki środowiskowe, które ułatwiają rozwój alergii albo chorób autoimmunizacyjnych, to już wiemy. Do takich czynników należą np. cząstki występujące w środowisku naturalnym, a jest ich mnóstwo, które mają rdzeń węglowy np. wyziewy z silników Diesel'a i takie cząstki, które mają też szkielet krzemionkowy, są pochodzenia tak naprawdę naturalnego. I oprócz tego, że na tych cząstkach mogą osadzać się różne substancje, np. alergeny, ale jest też tak, że jeżeli się taką cząsteczkę oczyści, to okazuje się, że te cząstki zawierające krzemionkę powodują aktywację nieswoistą, niespecyficzną, niezależną od antygenu limfocytów Th1, a na przykład wyziewy silnika Diesel'a, czyli te cząstki z rdzeniem węglowym aktywują limfocyty Th2. I teraz jeżeli jeszcze dodatkowo na takich cząsteczkach osadzają się np. alergeny, to wiadomo, że łatwiejsza będzie indukcja alergii w środowisku, w którym znajduje się dużo pojazdów z silnikami Diesel'a. Te cząsteczki różnią się w ogóle wielkością, ale oprócz tego różnią się zawartością różnych związków organicznych i nieorganicznych, mają np. bardzo dużo węglowodorów aromatycznych na swojej powierzchni. Jeżeli poda się myszom takie oczyszczone cząstki, czy takie, które maja rdzeń węglowy, czy krzemionkowe to jeżeli będziemy patrzyli, co się dzieje w grasicy, to u tych myszy, którym podawano ASM (cząstki pochodzące ze środowiska). Robi się więcej limfocytów T dojrzałych. Co by to oznaczało? Że być może w wyniku zagrożenia grasica zaczyna produkować więcej limfocytów. Ale sprawdźmy, czy ta hipoteza jest słuszna. Jeżeli zwrócimy uwagę na rozwój tymocytów, to jest takie stadium, które już znamy, to są te tymocyty, które mają na swojej powierzchni CD4 i CD8, czyli są to niedojrzałe tymocyty. One charakteryzują się tym, że mają bardzo określoną ekspresję np. receptorów dla antygenów. Mierzy się to np. ekspresją łańcucha β receptora dla antygenu. Czyli w populacji limfocytów podwójnie pozytywnych u myszy normalnej jest dużo tymocytów, które mają małą ekspresję i mało, które mają dużą ekspresję. Dojrzewanie tymocytów związane jest ze zwiększeniem ekspresji receptorów dla antygenu na tymocytach. Natomiast u tych myszy, którym podano pyły widzimy, że tych komórek, które mają większą ekspresję TCR jest znacznie więcej. Czyli faktycznie dochodzi w tej populacji do dojrzewania limfocytów, mierzonego zwiększeniem ekspresji TCR-a. Tak samo jest, jeżeli patrzymy na ekspresję innego markera, którego ekspresja jest większa na komórkach dojrzałych, mniejsza na komórkach niedojrzałych. U myszy nie traktowanych pyłami jest ekspresja białka CD3, czyli tego kompleksu białek CD3, który znajduje się w pobliżu TCR-u jest mniejsza, natomiast u tych myszy, które zostały potraktowane pyłami tych komórek robi się więcej. Czyli faktycznie dochodzi do dojrzewania limfocytów. Ale jeżeli jest więcej komórek na obwodzie, bo grasica produkuje więcej tymocytów to te tymocyty zasiedlają obwodowe narządy limfatyczne. Ale jeszcze co więcej może być? Może być również tak, że istnieje niebezpieczeństwo zaistnienia defektu w selekcji negatywnej (bo szybsze generowanie tymocytów w grasicy), czyli że na obwód wychodzą limfocyty T autoreaktywne. Bo w środowisku zanieczyszczonym jest zwiększone zagrożenie występowaniem chorób autoimmunizacyjnych co może być spowodowane właśnie tym, że przyspieszenie dojrzewania tymocytów no niestety ma swoje słabsze punkty, skutkujące wyrzuceniem na obwód również limfocytów T autoreaktywnych, co skutkuje w konsekwencji zwiększoną możliwością rozwoju chorób autoimmunizacyjnych. Tymczasem co się jeszcze dzieje, równolegle. Do tej pory nie bardzo wiadomo jaka jest regulacja tego procesu, ale istnieje taki mechanizm, że generowanych jest również więcej Treg. Czyli zwiększenie liczby dojrzałych limfocytów T w obwodowych narządach limfatycznych, a co za tym idzie, jeżeli aktywowane będą one w obwodowych narządach limfotycznych, to ich aktywacja mogłaby nie być hamowana przez Treg, gdyby były one w obwodowych narządach limfatycznych w nieodpowiedniej proporcji z tymi aktywowanymi. Tymczasem równocześnie w grasicy dochodzi do zwiększenia odsetka i liczby Treg, co kompensowałoby tę możliwość nadmiernej aktywacji limfocytów T na obwodzie. Jest taka jeszcze hipoteza, patrząc na te wyniki, bo teraz było coś, co jakby zaburza homeostazę układu odpornościowego, albo ją przywraca poprzez produkcję komórek regulatorowych w warunkach niezależnych od antygenu, a w odpowiedzi na czynniki środowiskowe. I prowadzone są teraz takie badania prowadzone nie z użyciem cząstek izolowanych ze środowiska, tylko odpowiednich cząstek o wielkości takiej, jakie występują w środowisku, czyli np. Tych dużych krzemionkowych, czy tych małych węglowych, produkowane są kuleczki np. polistyrenowe. I sprawdza się, czy wprowadzenie, takiej cząstki, która nie jest ani antygenem, ani alergenem tylko cząstką o odpowiedniej wielkości. I powoduje zmiany w układzie odpornościowym analogiczne do tych, które były w odpowiedzi na cząstki izolowane ze środowiska.

Jest jeszcze taka „obrazoburcza” teoria, że układ odpornościowy w ogóle nie rozpoznaje obcego antygenu, że w ogóle nie ma czegoś takiego jak obce antygeny, że układ odpornościowy reaguje na niebezpieczne dla organizmu sygnały, czyli takie, które układ odpornościowy uzna za niebezpieczne. Czyli, że układ odpornościowy tak naprawdę nadzoruje homeostazę w organizmie i ulega aktywacji w odpowiedzi na jakiś czynnik zagrożenia. A nie rozpoznaje w ogóle antygenów obcych.


Wyszukiwarka