ANTYBIOTYKI β-LAKTAMOWE

1928 - Alexander Fleming - Penicillum rubrum

Penicillin binding proteins (PBP - białka wiążące penicylinę):

• transpeptydazy błony cytoplazmatycznej - odpowiedzialne za budowę ściany komórkowej

• β-laktamazy - rozkładają pierścień β-laktamowy → penicylinazy i cefalosporynazy

Mechanizm działania

• wiążą się z transpeptydazą błony cytoplazmatycznej uniemożliwiając wbudowanie peptydoglikanu

• działają bakteriostatycznie, w większych dawkach bakteriobójczo

• u G(-) ściana pęka samorzutnie, u G(+) uwalniane są autolizyny

Mechanizm oporności

• enzymatyczna - tworzenie β-laktamaz

• receptorowa - zmiana struktury PBP lub tworzenie nowego PBP

• transportowa - u G(-) utrudnione wniknięcie antybiotyku do wnętrza komórki (zmiany w błonie, pompy) - P. aeruginosa

PENICYLINY

Szkieletem penicylin jest kwas 6-aminopenicylanowy - bicykliczny dipeptyd składający się z cysteiny i waliny. Dwa pierścienie: β-laktamowy i tiazolidynowy. Podstawniki grupy karboksylowej → właściwości fizykochemiczne; amidowej → zakres działania, wrażliwość na β-laktamazy. Działają bakteriobójczo na komórki dzielące się, gdyż tam zachodzi synteza mureiny (otworzenie nici mureiny w czasie podziału komórki prowadzi do bakteriolizy).

Oporność krzyżowa: całkowita między p. naturalnymi i izoksazolilowymi, częściowa między naturalnymi i syntetycznymi.

PENICYLINY NATURALNE:

• otrzymywane z pleśni Penicillium notatum, Penicillium chrysogenum

• benzylpenicylina (penicylina G), fenoksymetylpenicylina (penicylina V), feneticylina

• działają na: gronkowce, paciorkowce grupy A, B, zieleniące, nieprodukujące β-laktamaz, pneumokoki, Neisseria (coraz większa oporność), krętki (Treponema i Borrelia), promieniowce, laseczki beztlenowe

• stężenia hamujące fenoksymetylpenicyliny są zwykle co najmniej dwukrotnie większe

Benzylopenicylina

• stosowana w zakażeniach: S. pneumoniae, S. pyogenes, S. viridans, B. anthracis, Clostridium, Neisseria

• wrażliwe też: C. diphtheriae, A. israeli, Listeria, Pasteurella, Streptobacillus, Leptospira, Borrelia

• oporne: większość gronkowców (penicylinaza), E. coli, P. vulgaris, Pseudomonas, Nocardia, Mycoplasma, Rickettsia

• podawana domięśniowo, dożylnie, dokanałowo, dostawowo, rzadko doustnie (hydroliza w żołądku)

• wiązanie z białkami - 40-60%, T1/2 = 0,5-1 h, max stężenie we krwi po ok. 0,5 h

• dobrze przenika do tkanek i przez łożysko, słabo do kości i CSF (lepiej w stanie zapalnym i po podaniu probenecidu)

• wydalana przez nerki w 50% (po 90 min od podania i.m.) → 80% wydzielanie kanalikowe, 20% przesączanie

• wskazania: pneumokokowe zapalenie płuc, opłucnej, oskrzeli, ostre i przewlekłe zapalenie wsierdzia, ropnie płuc (wrażliwe szczepy), angina, pneumo-/meningokokowe zapalenie opon m-r, kiła, rzeżączka

• inne wskazania: promienica, nosicielstwo błonicy, wąglik, zgorzel gazowa, listerioza, borelioza, różyca, pasteurelloza

• działania niepożądane:

• skórne odczyny alergiczne (wyprysk, pokrzywka) (5-10%), możliwość wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego (0,1%)

• przy podawaniu dużych dawek (10 mln j.m.) drgawki (hamowanie przekaźnictwa GABA w OUN)

• zaburzenia świadomości, omamy, skurcze mięśniowe, uszkodzenie nerek, skaza płytkowa - po dużych dawkach, długo

• reakcja (Łukasiewicza-)Jarischa-Herxheimera - w ciągu 60-90 minut po podaniu antybiotyku, gdy z zabitych bakterii (zwykle krętków) zostaje wydzielona toksyna; w trakcie leczenia: kiły duru powrotnego, leptospirozy, brucelozy, boreliozy, tyfusu brzusznego, wąglika, choroby Whipple'a, gorączki Q, włośnicy, trądu i gruźlicy

Penicylina prokainowa

• benzylopenicylina + prokaina → wolniejsze wchłanianie i wydalanie z organizmu, dłużej stężenie bakteriobójcze

• wskazania, p/wskazania i działania niepożądane j.w.

• profilaktyka: kiły, zakażeń S. pyogenes, nawracającej ch. reumatycznej, przed zabiegami chirurgicznymi u pacjentów z uszkodzeniami zastawek serca

• zespół Hoigne'a (1-3:1000 wstrzyknięć) - niepokój, lęk przed śmiercią, tachykardia, wzrost ciśnienia, hiperwentylacja, nudności, wymioty, uczucie gorąca, rozszerzenie źrenic, drgawki, halucynacje, czasem zaburzenia świadomości, widzenia, smaku, mowy, śpiączka, parestezje, drżenia włókienkowe. Objawy pojawiają się kilkanaście s do 3 min po iniekcji i trwają 15-60 min; ustępują samoistnie

Benzylopenicylina benzatynowa

• 2x benzylopenicylina + dibenzyloetylenodiamina - bardzo powoli się wchłania i wydala, długo działa (dawki co 7-14 dni)

• w przewlekłych zakażeniach układowych bakteriami wrażliwymi: ch. reumatyczne, układu oddechowego, kiła, rzeżączka

Fenoksymetylopenicylina - można podawać doustnie

PENICYLINY PRZECIWGRONKOWCOWE (półsyntetyczne)

• nafcylina, metycylina (znaczenie badawcze), penicyliny izoksazolilowe: oksacylina, kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina

• pierwotnie oporne na penicylinazy; działają jak penicyliny naturalne, mniej aktywne wobec paciorkowców, bardziej wobec MSSA/E, Neisseria; oporne: MRSA, MRSE, pałeczki G(-), Enterococcus, Listeria

• trwałe w niskim pH (możliwe podawanie p.o.), wchłanianie z przewodu pokarmowego ok. 60% (słabsze po posiłku)

• max stężenie we krwi po 1 h, T1/2 = 0,5 h, wiązanie z białkami ok. 95%

• przeznaczone wyłącznie do leczenia zakażeń gronkowcowych!

• działania niepożądane (rzadko): alergie, objawy dyspeptyczne, zaburzenia hematologiczne, podrażnienie (po podaniu i.m.), zakrzepowe zapalenie żył (i.v.)

PENICYLINY SYNTETYCZNE: aminopenicyliny, karboksypenicyliny, ureidopenicyliny, amidynopenicyliny, penicyliny oporne na β-laktamazy bakterii G(-)

AMINOPENICYLINY

• ampicylina, amoksycylina, epicylina, hetacylina

• wskazania: zapalenie zatok, ucha środkowego, nagłośni, zaostrzenie zapalenia oskrzeli

• działania niepożądane: skórne odczyny alergiczne, objawy dyspeptyczne, sporadycznie zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego (trombocytopenia, niedokrwistość, leukopenia)

Ampicylina = penicylina α-aminobenzylowa

• zakres działania ~ benzylpenicylina (słabiej działa na paciorkowce) + pałeczki jelitowe nie wytwarzające β-laktamaz: E. coli, Salmonella, Shigella, H. influenzae, B. pertussis, P.mirabilis

• oporne: P. aeruginosa, Enterobacter aerogenes, Klebsiella, Serratia, Proteus indolo(+)

• wrażliwa na β-laktamazy

• podawana zwykle pozajelitowo; doustnie wchłania się w 30-50%, słabiej w obecności pokarmu

• dobrze przenika do tkanek i płodu, bardzo słabo do CSF; wiązanie z białkami 18-22%, T1/2 = 1-1,5 h

• wydalana wolniej niż beznylpenicylina, głównie z moczem, mniej z żółcią

• wskazania: zakażenia mieszaną florą układu moczowo-płciowego, oddechowego, pokarmowego, dróg żółciowych i OUN (Listeria monocytogenes!), zwalczanie nosicielstwa w durach i paradurach

• z sulbaktamem: zakażenia układu moczowo-płciowego, oddechowego, pokarmowego (szpitalne, powikłania pooperacyjne), tkanek miękkich, kości, rzeżączka oporna na penicyliny

• estry ampicyliny: piwampicylina, bakampicylina, talampicylina - szybciej i lepiej się wchłaniają, możliwe podawanie doustne

Hetacylina - jak ampicylina, silniej łączy się z białkami krwi; podawana p.o., i.m. i i.v.

Amoksycylina

• właściwości podobne do ampicyliny

• silniej działa na: Salmonella, E. faecalis, Brucella i Helicobater (choroba wrzodowa żołądka), słabiej na Shigella; lepiej wchłania się z przewodu pokarmowego (>80%, nawet pomimo obecności pokarmu)

• wiązanie z białkami ok. 20%, wydalana głównie przez nerki (60% postać aktywna)

• wskazania: zakażenia dróg moczowych, żółciowych, przewlekłe zapalenie oskrzeli, zapalenie ucha środkowego, rzeżączka

• czasem w eradykacji H. pylori (+ metronidazol + ranitydyna/sukralfat)

• augmentin → zakażenia H. influenzae opornym na aminopenicyliny, G(+) i G(-) wytwarzającymi β-laktamazy

KARBOKSYPENICYLINY

• karbenicylina (i.v.) i jej estry: indanylan karbenicyliny, karfecylina, karindacylina; tikarcylina (i.v.+ i.m.)

• aktywność jak aminopenicyliny + P. aeruginosa, indolo(+) pałeczki odmieńca (P. morgani, P. rettgeri, P. vulgaris), niektóre Enterobacteriaceae (Providentia, Serratia, Enterobacter, Klebsiella), B. fragilis, mniejsza skuteczność wobec G(+): S. aureus, E. faecalis, Listeria; rozkładane przez penicylinazy gronkowcowe

Karbenicylina

• nietrwała w kwaśnym pH, wiązanie z białkami 53%, T1/2 = 1,5 h, wydalana głównie przez nerki

• wskazania: zakażenia G(-) układu moczowego (5-8x większe stężenie w moczu), oddechowego, dróg żółciowych, zapalenie opon m-r, zakażenia pooperacyjne; czasem kojarzona z aminoglikozydami (gentamicyna, tobramycyna)

• p/wskazania: ciąża

• DN: miejscowe podrażnienie, ból, trombocytopenia po dużych dawkach, zastoinowa NS, ↑Na⁺, ↓K⁺

• estry - trwalsze w środowisku kwaśnym, podawane p.o. w zak. układu moczowego pałeczkami jelitowymi lub P. aeruginosa

Tikarcylina - ma większą aktywność przeciwbakteryjną niż karbenicylina, stosowana (czasem z klawulonianem) w ciężkich zakażeniach P. aeruginosa, Proteus indolo(+) i bakteriami G(-) produkującymi β-laktamazy.

UREIDOPENICYLINY

• azlocylina, mezlocylina, piperacylina, apalcylina

• szerokie spektrum G(+) i G(-) = amino + karboksypenicyliny; lepiej od karboksypenicylin działają na P. aeruginosa, E. coli, Proteus, B. fragilis, C. perfringens, Klebsiella

• wrażliwe na większość β-laktamaz (penicylinazy gronkowcowe), ale nieco bardziej oporne od poprzednich grup (G(-))

• stosowane wyłącznie pozajelitowo, wiązanie z białkami 25-50%, T1/2 = 1 h, wydalane głównie z moczem (65-70%)

• wskazania: ciężkie zakażenia G(-) i mieszane wewnątrzbrzuszne, układu moczowo-płciowego, oddechowego, opon m-r, dróg żółciowych, kości i stawów, profilaktyka chirurgiczna

• czasem kojarzone z penicylinami izoksazolilowymi, aminoglikozydami, tazobaktamem (piperacylina → zakażenia G(+), np. Listeria)

AMIDYNOPENICYLINY

• mecylinam, piwmecylinam

• działają głównie na G(-), w tym: E. coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella i inne

PENICYLINY OPORNE NA Β-LAKTAMAZY BAKTERII G(-): temocylina, formidacylina

• czasem zaliczane do karboksypenicylin

• temocylina - pochodna tikarcyliny, aktywna wobec: Enterobacteriaceae, H. influenzae, Neisseria, M. catarrhalis; nie działa na: P. aeruginosa, Serratia, beztlenowce, bakterie G(+)

• nie wchłania się z przewodu pokarmowego, T1/2 = 5h, wiązanie z białkami 85%, wydalana w 80% z moczem (postać aktywna)

• wskazania: zakażenia pałeczkami G(-) wytwarzającymi β-laktamazy układu moczowego, oddechowego, pokarmowego, dróg żółciowych; podawana pozajelitowo

• p/wskazania: ciąża, laktacja, nadwrażliwość

Działania niepożądane

• nadwrażliwość, wstrząs anafilaktyczny

• penicyloilopolilizyna (Testarpen) - związek testujący nadwrażliwość (ujemna próba nie wyklucza możliwości wystąpienia wstrząsu - zwłaszcza w alergii typu I, związanej z IgE, daje też sporą liczbę wyników fałszywie dodatnich)

• testy FAST, CAST, CAP, RAST - zmniejszają ryzyko związane z działaniami niepożądanymi penicyloilopolilizyny

• zespół Hoigne (penicylina prokainowa)

• zespół Nicolau (necrosis cutis medicamentosa) - gwałtowny ból kończyny, zmiana zabarwienia, obrzęk, martwica po wstrzyknięciu do tętnicy zaopatrującej dotknięty odcinek tkanek

• nudności, wymioty (drażnienie błony śluzowej żołądka), zaburzenie flory jelitowej (zakażenia oportunistyczne), bardzo rzadko rzekomobłoniaste zapalenie jelit

• objawy ośrodkowe: drgawki, mioklonie, zawroty głowy, splątanie - przy niewydolności nerek i dużych dawkach i.v.

• zaburzenia hematologiczne: eozynofilia, rzadko anemia hemolityczna, neutropenia, małopłytkowość (karboksypenicyliny, piperacylina - hamują agregację płytek krwi)

• efekt kationu: łatwo rozpuszczalne sole zawierają duże ilości kationów, co może doprowadzić do hiperkaliemii

• karbenicyliny (pozajelitowo) → hipokaliemia, hipernatremia

• podanie i.m. → ból, obrzęk, naciek zapalny

Interakcje

• sulfonamidy, chloramfenikol, tetracykliny, makrolidy, linkozamidy - antagonizm

• aminoglikozydy - synergizm (aminopenicyliny)

• środki zobojętniające, pokarm - zmniejszają wchłanianie (ostatnie - oprócz amoksycyliny)

• salicylany, NLPZ-y - zwiększenie frakcji wolnej penicylin we krwi (wypieranie z połączeń z białkami)

• wydalanie hamowane przez probenecid

CEFALOSPORYNY

Po raz pierwszy prekursory cefalosporyn zostały wyizolowane z hodowli grzyba Cephalosporium acremonium w 1948 roku przez włoskiego naukowca z Sardynii Giuseppe Brotzu. W 1961 roku udało się wytworzyć 7-ACA, a z niego pierwszą cefalosporynę - cefalotynę, wytwarzaną na skalę przemysłową i wprowadzoną w 1964 roku na rynek przez amerykańską firmę Eli Lilly.

• oprócz pierścienia β-laktamowego zawierają dihydrotiazynę (chemicznie zbliżone do kwasu 7-aminocefalosporynowego)

• działają bakteriobójczo na wiele bakterii G(-) i G(+), bardziej oporne na β-laktamazy (zwłaszcza G(+)) od penicylin

• nieaktywne wobec: PRSP, MRSA/E, MRCNS, Enterococcus, Acinetobacter, L. monocytogenes, L. pneumophila, T. micdadei, C. jejuni, C. difficile, S. maltophila

• wydalanie głównie przez nerki (przesączanie + wydzielanie) w postaci niezmienionej; upośledzone w NN

• ↑ stężenie w żółci: cefazolina, cefamandol, cefoperazon, cefbuperazon, cefmenoksym, ceftriakson, cefpiramid, latamoksef

• przenikają przez łożysko

• mało toksyczne (wyjątek - cefalorydyna - nefrotoksyczna! - wycofana)

• podział na grupy Williamsa - spektrum działania przeciwbakteryjnego; na generacje - oporność na β-laktamazy

• III generacja → przenikają do OUN i są oporne na działania β-laktamaz (cefotaksim, ceftriakson; IV - cefepim)

• AmpC - indukowane przez cefalosporyny II i III generacji oraz karbapenemy

• p/wskazania: ciąża, laktacja, nadwrażliwość

Grupy wg Williamsa

• 0 - niewielka aktywność p/bakteryjna (głównie bakterie G(+));podawane p.o., dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego, szeroka dystrybucja, ale słabe przenikanie do CSF (~0%) i wydzieliny drzewa oskrzelowego (20%), duże stężenie w moczu

• cefadroksyl, cefaleksyna, cefradyna, cefaklor, cefprozil

• 1 - aktywne wobec G(+), oporne na penicylinazę gronkowcową; podawane pozajelitowo, przenikanie j.w. (~ 0% i 25%)

• cefalotyna, cefazolina, cefapiryna, cefatrizyna, ceftezol

• 2 - aktywne wobec Enterobacteriaceae i H. influenzae, oporne na wiele β-laktamaz; wysokie stężenie w wydzielinie drzewa oskrzelowego po podaniu i.v. lub i.m., eliminowane przez nerki w postaci czynnej; ceftriakson ma długi T1/2 = 7,5-8,5 h

• cefuroksym, cefamandol, cefpodoksym, cefotaksim, ceftriakson

• 3 - aktywne wobec Pseudomonas aeruginosa; wysokie stężenia w żółci (cefoperazon - 20% wydalane przez nerki, w stanach niewydolności wątroby - do 90%)

• cefoperazon, ceftazidim, cefpirom, cefepim

• 4 - bardzo aktywne wobec G(-) i oporne na ich β-laktamazy, mniej aktywne wobec G(+); cefamycyny

• latamoksef; cefoksytyna, cefotetan

I generacja

• zakres działania: aminopenicyliny + penicyliny izoksazolilowe; silniej na G(+) i pałeczki zapalenia płuc, słabiej na G(-)

• oporne są: MRSA/E, Enterococcus, H. influenzae, Salmonella, Proteus, P. aeruginosa, B. fragilis

• oporność na β-laktamazy

• wysokie stężenia w płynach ustrojowych, T1/2 = 1-2 h, różny stopień wiązania z białkami (zwykle ok. 20%, cefazolina - 80%)

• niewiele działań niepożądanych i niewielki wpływ na florę jelitową

• stosowane w lekkich i średnio-ciężkich zakażeniach dróg oddechowych, moczowych, skóry (S. aureus, S. pyogenes), tkanek miękkich, zwłaszcza pozaszpitalnych jako leki pierwszego rzutu lub w terapii empirycznej

• cefazolina, cefradyna, cefalorydyna, cefaglicyna, cefaleksyna, cefalotyna, cefapiryna, cefatril, cefacetryl, cefadroksyl

II generacja

• wysoka aktywność wobec bakterii G(-), słabsza wobec G(+) w porównaniu z I generacją (oprócz cefamandolu)

• bardziej oporne na β-laktamazy

• stosowane w zakażeniach (bakteriami opornymi na aminopenicyliny lub przy nadwrażliwości): dróg oddechowych, moczowych, żółciowych, rzeżączce, zapaleniu wsierdzia, zakażeniach dróg rodnych, zakażeniach pooperacyjnych

• nieaktywne w stosunku do P. aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella, Proteus indolo(+) i G(-) beztlenowców

• cefaklor - może być podawany p.o., wiązanie z białkami 25%, T1/2 = 0,8 h, skuteczny w infekcjach dróg oddechowych H. influenzae, M. catarrhalis

• cefamandol - skuteczny zwłaszcza wobec H. influenzae opornego na aminopenicyliny, najsłabszy preparat II generacji, stosowany i.m. i i.v., nie przenika do CSF, wiązanie z białkami 70-75%, T1/2 = 0,8-1 h, wydalany głównie z moczem (80-85%)

• cefuroksym - podobnie jak cefamandol, ale lepiej przenika przez BBB, bardziej oporny na β-laktamazy, T1/2 = 1,7 h; działa na Citrobacter, Enterobacter; oporny B. fragilis

• aksetyl cefuroksymu - podawany p.o. w czasie (zawiesina) lub po posiłku (tabletki), wchłanianie 40-50%, niewchłonięte pozostałości mogą zaburzać florę jelitową, stosowany w zakażeniach układu oddechowego, moczowego, rzeżączce

• cefprozil - podawany p.o., wchłanianie ok. 90%, wiązanie z białkami 36%, T1/2 = 1,5 h, stosowany w zapaleniach ucha środkowego, oskrzeli, zatok, migdałków i gardła; skuteczność ~ cefaklor

• inne: ceftriazyna, cefonicid, ceforanid, cefotiam, cefmetazol, lorakarbef

III generacja

• szeroki zakres działania - przede wszystkim na G(-) (E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Providencia, P. aeruginosa, N. gonorrhoeae, H. influenzae, słabiej Salmonella, Shigella), niektóre beztlenowce (B. fragilis), na G(+) słabiej niż I generacja (paciorkowce i gronkowce wytwarzające lub nie β-laktamazy); oporne: PRSP, L. monocytogenes

• oporne na β-laktamazy, zwłaszcza bakterii G(-) (zmiany w PBP 1A i 2X), ale wrażliwe na AmpC (indukcja)

• lepiej przenikają do CSF → zapalenie opon

• różne T1/2 i wiązanie z białkami, wydalane z moczem w postaci niezmienionej

• niektóre (cefoperazon) powodują reakcje podobne do disulfiramu

• wskazania: zakażenia dróg oddechowych, moczowych, przewodu pokarmowego (w tym powikłania pooperacyjne, też profilaktyka), pęcherzyka żółciowego, zapalenie opon m-r, skóry, tkanek miękkich, stawów, kości, dróg rodnych, rzeżączka oporna na penicylinę, zakażenia szpitalne G(-) lub florą mieszaną, borelioza

• podawane doustnie

• nie działają na P. aeruginosa, Acinetobacter, enterokoki, beztlenowce, słabo na gronkowce

• bardziej oporne na β-laktamazy

• działania niepożądane: bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunki, rzadko rzekomobłoniaste zapalenie jelit

• nie wchłaniane z przewodu pokarmowego: cefoperazon, cefotaksim, ceftriakson, ceftazidim, ceftizoksym, cefsulodyna, cefmenoksym, cefpiramid, latamoksef (wycofany - skaza krwotoczna)

• cefoperazon - dobrze przenika do tkanek i CSF, w odróżnieniu od innych wydalany głównie z żółcią (70-80%), skuteczny w ciężkich zakażeniach G(+) i G(-), w tym P. aeruginosa, oporny na β-laktamazy (oprócz E. coli, B. fragilis, Klebsiella); wiązanie z białkami 85-90%, T1/2 = 2 h

• cefotaksim - szeroko stosowany w ciężkich zakażeniach, zapaleniu opon m-r o etiologii G(-), w przeciwieństwie do innych metabolizowany -metabolit (deacetylocefotaksim) aktywny zwłaszcza wobec paciorkowców i gronkowców; wiązanie z białkami 20-40%, T1/2 = 1-1,5 h

• ceftriakson - bardzo skuteczny wobec Proteus, H. influenzae, N. gonorrhoeae, mniej wobec P. aeruginosa od cefoperazonu, wydalany z moczem (60-65%) i żółcią (35-40%); T1/2 = 8 h, wiązanie z białkami 80-90%

• ceftazidim - silnie działa na P. aeruginosa, N. gonorrhoeae, H. influenzae, Proteus, Providencia, E. coli i inne Enterobacteriaceae, słabo na beztlenowce i G(+); dobrze przenika do CSF → G(-) zapalenia opon; T1/2 = 1,8 h, wiązanie z białkami 17-20%

• podawane doustnie: cefpodoksym, cefiksym, ceftibuten, cefetamet, cefdinir, cefditoren (piwoksyl), proksetyl cefpodoksymu (podobny do cefepimu, ale nie działa na Enterobacter, Pseudomonas)

• cefiksim - zakażenia układu oddechowego, niepowikłane ZUM, rzeżączka

• cefibuten - biodostępność 90%, T1/2 = 2-4 h, wiązanie z białkami 70%; zakażenia układu oddechowego, moczowego, pokarmowego, rzeżączka

• cefetamet - T1/2 = 2-3 h, wiązanie z białkami 25%, wydalany z moczem w postaci niezmienionej; zakażenia układu oddechowego, moczowego, rzeżączka

IV generacja

• zakres działania zbliżony do III generacji, ale działają silniej na bakterie G(+)

• bardzo oporne na działanie bakteryjnych β-laktamaz (TEM-1/2, SHV-1, AmpC)

• dobrze penetrują do CSF

• wskazania: ciężkie oporne na inne cefalosporyny zakażenia układu oddechowego i moczowego wywołane głównie przez Enterobacteriaceae

• cefepim, ceftan, cefpirom

• cefepim - bakteriobójczy wobec Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, gronkowców, oporne: MRSA, PRSP, Enterococcus, B. fragilis, L. monocytogenes, Mycobacterium; stosowany w ciężkich zakażeniach ukł. oddechowego i moczowego opornych na inne cefalosporyny; T1/2 = 2 h, wydalany w 97% przez nerki

V generacja

• duża biodostępność, przenikają do płynu m-r

• trzeba je podawać pozajelitowo

• działają na MRSA oporne na inne β-laktamy oraz część enterokoków (naturalnie opornych na inne cefalosporyny)

• w przypadku aktywności wobec bakterii G(-) i oporności na działanie β-laktamaz można je podzielić na 2 grupy:

• grupę ceftobiprolu o dużej oporności na działanie β-laktamaz i aktywności wobec bakterii G(-) takiej, jak IV generacji

• grupę ceftaroliny o małej oporności na działanie β-laktamaz i ograniczonej aktywności wobec bakterii G(-)

Ważniejsze wskazania

• pozaszpitalne zapalenie płuc, szpitalne zapalenie płuc (cefepim)

• zapalenie opon m-r (cefotaxim, ceftriakson, ceftazydym, cefepim)

• gorączka u chorych z neutropenią (ceftazydym, cefepim)

• zakażenia przenoszone drogą płciową (ceftriakson, cefiksym, cefpodoksym, aksetil cefuroksymu)

• profilaktyka zakażeń związanych z zabiegami chirurgicznymi (cefazolina)

• bakteryjne zapalenie wsierdzia (ceftriakson)

Działania niepożądane

• zależne od drogi podania

• reakcje nadwrażliwości (5%): odczyny skórne, gorączka, eozynofilia, choroba posurowicza, wstrząs anafilaktyczny, hemoliza, reakcja Coombsa

• zaburzenia hematologiczne - eozynofilia, neutropenia, trombocytopenia (zahamowanie szpiku); hipoprotrombinemia - cefoperazon, cefamandol

• nefrotoksyczność - śródmiąższowe zapalenie nerek (cefalorydyna, cefazolina - zagęszczane w kanaliku proksymalnym)

• niewielkie, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz w osoczu

• kamica żółciowa (ceftriakson)

• nudności, wymioty, biegunki, bardzo rzadko - rzekomobłoniaste zapalenie jelit

• neurotoksyczność: drgawki, nawrotowe niebakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (rzadko, przy dużych dawkach)

• reakcja disulfiramowa (związana z obecnością łańcucha metylotiotetrazolowego) - cefoperazon, cefamandol, cefotetan, moksalaktam

• bolesność i stwardnienie po podaniu i.m., stan zapalny żyły - i.v.

• wtórne zakażenia: Candida, Clostridium difficile (rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego), Enterobacter

• wpływ na wyniki testów diagnostycznych: cefaklor, cefadroksyl, cefamandol, cefonicid, cefotaksym, cefoksytyna i ceftazydym mogą dawać fałszywie dodatnie wyniki na obecność glukozy w moczu. Cefoksytyna i cefalotyna mogą zawyżać stężenie kreatyniny

Interakcje

• nie podaje się łącznie z chloramfenikolem, tetracyklinami, makrolidami i sulfonamidami

• można podawać łącznie z antybiotykami aminoglikozydowymi, np. w posocznicach G(-) (synergizm), ale może to nasilić ich nefrotoksyczność

• reakcja krzyżowa z penicylinami (5-20%) - wywiad!

CEFAMYCYNY - wytwarzane przez szczepy Streptomyces.

Cefoksytyna

• zaliczana do cefalosporyn II generacji, podawana i.v., i.m. co 6-8h

• T1/2 = 0,6 h, wiązanie z białkami 70-80%, wydalana w 80-90% z moczem w postaci niezmienionej

• szerokie spektrum, silnie działa na G(-), słabo na G(+), nie działa na P. aeruginosa, oporna na β-laktamazy

• wskazania: ciężkie zakażenia G(-) i beztlenowcami (E. coli, Klebsiella, Proteus; B. fragilis - też cefmetazol) np. ropnie, zapalenie odmiedniczkowe nerek

Cefotetan

• zaliczany do cefalosporyn III generacji, podawany i.v., i.m. co 12h

• T1/2 = 3,5 h, wiązanie z białkami 88%,

• szerokie spektrum, podobne do latamoksefu, dobrze działa na tlenowce G(-) i Bacteroides, słabo na Enterobacter aerogenes, nie działa na P. aeruginosa

• DN: hipoprotrombinemia, niski poziom witaminy K, krwawienia

KARBAPENEMY

• pochodne naturalnego antybiotyku, tienamycyny wytwarzanej przez Streptomyces cattleya; mają podwójne wiązanie w pięcioczłonowym pierścieniu tworzącym jądro cząsteczki oraz atom siarki zamiast jednego z atomów węgla

• szerokie spektrum działania: G(+) i G(-) tlenowce i beztlenowce, oprócz: Xanthomonas maltophila, C. ieikeium, E. faecium, Pseudomonas cepacia, MRSA

• działanie bakteriobójcze w stężeniu bliskim MIC, efekt postantybiotykowy (PAE, zwłaszcza wobec P. aeruginosa)

• oporne na większość β-laktamaz (oporność ma charakter transportowy), induktory β-laktamaz grupy 1 (cefalosporynaz)

• imipenem, meropenem, ertapenem, biapenem, panipenem, lenapenem

IMIPENEM

• ziarenkowce G(+), PRSP, Listeria, Enterococcus (oprócz szczepów PR i E. faecium), Nocardia, Legionella, Neisseria, Pseudomonas, Acinetobacter, H. Influenzae, Enterobacteriaceae, beztlenowce (B.fragilis)

• rozkładany przez dehydropeptydazę I kanalików proksymalnych nerki do toksycznego metabolitu - musi być podawany z jej inhibitorem - cilastatyną (z probenecidem stężenie i T1/2 cilastatyny ↑ 2x, imipenemu - nieznacznie) [Primaxin]

• nie wchłania się z przewodu pokarmowego, max stężenie w surowicy po 2 h od podania i.m., biodostępność 75%, wiązanie z białkami 15-25%, T1/2 = 0,8-1 h, wydalany z moczem w 70-90% w postaci niezmienionej; nietrwały w r-rze wodnym

• stężenia terapeutyczne w osoczu, plwocinie, płucach, płynie opłucnowym, stawowym, skórze, mięśniach, kościach, narządach jamy brzusznej oraz ciele szklistym

• wskazania: ciężkie zakażenia dolnych dróg oddechowych, moczowych, wewnątrzbrzuszne, narządów kobiecych, posocznice, zakażenia wsierdzia, skóry, kości, stawów i tkanek miękkich (wielobakteryjne, tlenowo-beztlenowe), zakażenia szpitalne: Citrobacter, Enterobacter, Pseudomonas (raczej nie w monoterapii)

• OUN - drgawki!

• antagonizm z aztreonamem, piperacyliną, tikarcyliną, mezlocyliną, cefotaksimem, cefoperazonem

• synergizm z aminoglikozydami - nie w jednej strzykawce - i fluorochinolonami (P. aeruginosa, niektóre Enterobacteriaceae), rifampicyną i etambutolem (oporne szczepy M. avium intracellulare)

MEROPENEM

• działa podobnie do imipenemu, podawany głównie i.v.; dobrze przenika do tkanek, w tym CSF

• mniej aktywny wobec ziarenkowców G(+), bardziej wobec G(-) (Neisseria, Haemophilus, P. aeruginosa, Enterobacteriaceae)

• oporny na dehydropeptydazę I, rozkładany przez MBL (zawierają Zn, Stenotrophomonas maltophila, Bacteroides)

• biodostępność 93%, wiązanie z białkami 2%, T1/2 = 1 h, wydalany z moczem w 70% w postaci niezmienionej w ciągu 12 h

• działania niepożądane: biegunka, wymioty, wysypka, drgawki (rzadziej), wzrost aktywności AspAT i AlAT

• wskazania: zakażenia wewnątrzbrzuszne i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

ERTAPENEM

• szerokie spektrum działania, również beztlenowce, z wyjątkiem MRSA; długi T1/2

• dość dobra penetracja przez BBB, zwłaszcza przy zwiększonej przepuszczalności (zapalenie opon m-r) w modelu zwierzęcym

• skuteczny w średniociężkich i ciężkich infekcjach, zwłaszcza w obrębie jamy brzusznej i miednicy

• przeciwwskazany przy klirensie kreatyniny <30 ml/min

Działania niepożądane

• nudności, wymioty, biegunka, rzadko rzekomobłoniaste zapalenie jelit

• imipenem z cilastatyną - drgawki, bez cilastatyny - nefrotoksyczność

• reakcje alergiczne (odczyn miejscowy przy podaniu dożylnym)

• rzadko zaburzenia hematologiczne (małopłytkowość, leukopenia), zakrzepowe zapalenie żył

• zaburzenia czynności nerek i wątroby (przemijający wzrost aktywności aminotransferaz)

• inne: przeczulica, ból głowy, grzybica jamy ustnej

P/wskazania - nadwrażliwość, ciąża, laktacja, brak wskazań

MONOBAKTAMY - AZTREONAM, KARUMONAM, TIGEMONAM

• wytwarzane przez Chromobacterium violaceum

• działają silnie na Enterobacetriaceae i inne G(-), nie działają na G(+) i beztlenowce

• oporne na β-laktamazy chromosomalne i plazmidowe (oporność narasta stosunkowo łatwo), słabe induktory β-laktamaz

• podawane wyłącznie pozajelitowo

• nie ma krzyżowej alergii z penicylinami i cefalosporynami (oprócz ceftazidimu)

• aztreonam - T1/2 = 1,5 h, wiązanie z białkami 50%, wydalany z moczem w 60% w postaci niezmienionej, dobrze przenika do żółci, nerek, prostaty, płynu opłucnowego, otrzewnowego, stawowego, osierdzia, mięśni szkieletowych, plwociny

• działania niepożądane (rzadko): nudności, wymioty, biegunka, rzekomobłoniaste zapalenie jelit, nefrotoksyczność, wzrost transaminaz, drgawki, zaburzenia świadomości, zawroty głowy, parestezje, bezsenność, osutka, świąd, neutropenia

• wskazania: zakażenia dróg moczowych, dolnych dróg oddechowych, posocznice, zakażenie skóry i tkanek miękkich, wewnątrzbrzuszne (powikłania pooperacyjne), kobiecych narządów płciowych, rzeżączka oporna na penicyliny

• w zakażeniach mieszanych stosuje się w skojarzeniu z innymi antybiotykami (penicyliny izoksazolilowe, metronidazol)

INHIBITORY β-LAKTAMAZ

KWAS KLAWULANOWY, SULBAKTAM (niewielka własna aktywność przeciwbakteryjna), TAZOBAKTAM

• wiążą się nieodwracalnie z enzymem

• działają na większość β-laktamaz przekazywanych przez plazmidy i część dziedziczonych chromosomalnie

• hamują: penicylinazę gronkowcową, β-laktamazy P. vulgaris, Bacteroides, Klebsiella, H.influenzae, N. gonorrhoeae

Kwas klawulanowy - wytwarzany przez Streptomyces clavuligerus; silny inhibitor β-laktamaz plazmidowych Enterobacteriaceae, β-laktamazy typu I często są oporne.

Sulbaktam

• aktywny wobec β-laktamaz wytwarzanych przez Haemophilus, Klebsiella i N. gonorrhoeae

• mniej aktywny od kwasu klawulanowego wobec β-laktamaz gronkowcowych i enzymów typu TEM 1 i 2 występujących głównie u E. coli i β-laktamaz wytwarzanych przez Bacteroides fragilis

Tazobaktam

• co najmniej równie aktywny co kwas klawulanowy

• większa aktywność wobec β-laktamaz typu I u Enterobacteriaceae dziedziczonych chromosomalnie

Beta-laktamazy

• grupa pierwsza - chromosomalne cefalosporynazy (AmpC)

• grupa druga:

• penicylinazy (2a)

• klasyczne β-laktamazy (TEM-1;TEM-2,SHV) (2b)

• β-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (TEM 3-26, SHV 2-11), wrażliwe na inhibitory (2be)

• enzymy o rozszerzonym spektrum ze zmniejszoną wrażliwością na inhibitory (TEM 30-41 nazywane też IRT1-12) (2br)

• enzymy rozkładające karbenicylinę, hamowane przez inhibitory (PSE-1, PSE-3, PSE-4) (2c)

• enzymy rozkładające kloksacylinę, hamowane przez inhibitory (OXA 1-11, PSE-2) (2d)

• cefalosporynazy hamowane przez inhibitory (2e)

• enzymy rozkładające karbapenemy nie będące metaloenzymami - NMC-A, IMI-1 (2f)

• grupa trzecia - metalo-β-laktamazy (MBL)

• grupa czwarta - enzymy o nieustalonej przynależności grupowej lub o nieznanym mechanizmie działania, enzymy nietypowe

• grupa A: ESβL, penicylinazy, niektóre cefalosporynazy, karbapenemazy

• grupa B: MBL

• grupa C: cefalosporynazy

• grupa D: degradujące kloksacylinę

Grupy A i D są hamowane przez inhibitory β-laktamaz.

β-laktamazy G(+) → plazmidowe, indukowane; G(-) → plazmidowe lub chromosomalne, konstytutywne lub indukowane

ANTYBIOTYK β-LAKTAMOWY + INHIBITOR β-LAKTAMAZ

• kwas klawulanowy + amoksycylina → Augmentin

• kwas klawulanowy + tikarcylina → Timentin

• sulbaktam + ampicylina → Unasyn

• sulbaktam + cefoperazon → Sulperazon

• tazobaktam + piperacylina → Zosyn, Tazocin

8

---