STARZENIE

Starzenie - zanik zdolności organizmu do adaptacji i utrzymania homeostazy po zakończeniu procesu rozrodczego

Starzenie komórkowe - zanik zdolności komórki do regulowania we właściwy sobie sposób na bodźce i utrzymanie homeostazy

Starzenie replikacyjne - zanik zdolności komórki do wejścia w fazę S lub jej zakończenia

LIMIT HAYFLICKA - ilość możliwych podziałów - fibroblasty:

• osoby młodej - kilkadziesiąt razy

• osoby starszej - mniej

Nie starzeją się (wszelkie uszkodzenia prowadzą do śmierci):

• Prokaryota

• Organizmy haploidalne

• Niektóre orzęski

• Komórki transformowane nowotworowo

Uszkodzenie jednej z dwóch lub więcej kopii DNA - reperacja - wydłużenie czasu życia - inne procesy - starzenie - śmierć

Starzenie pojawiło się razem z organizmami wielokomórkowymi i podziałem komórek na rozrodcze i somatyczne:

• rekombinacja DNA

• płeć

• wielochromosomalność

• diploidia

• mejoza

Cel gatunku - potomstwo (sukces proliferacyjny)

Niektóre osobniki przestające produkować potomstwo - starzenie i ginięcie

Jeden gatunek - osobniki wcześniej produkujące potomstwo - wcześniej się starzeją (i ich potomstwo też)

TEORIE:

• disposable soma - osobnik jako nosiciel genów

• dysoferencjacja - ?...

• zegar biologiczny:

białka hamujące proliferację: p 21, statyna p 57, redukcja poziomu P - Rb

p 21 - za dużo - starzenie

• za mało - nowotwór

• skracanie telomerów (utrata do 50 pz/ replikację)

KOMÓRKI POSIADAJĄCE TELOMERAZĘ:

• komórki pnia

• limfocyty

• inne

GENY STARZENIA LUB DŁUGOWIECZNOŚCI - u człowieka ok. 100 - 1000 kontroluje ten proces lub bierze w tym udział (chromosomy lub mitochondria), np.:

1. HLA - DR7, DR11, DR12

2. Apolipoproteina E - 2

3. Inhibitor aktywatora plazminogenu 1 (PAF - 1)

4. Konwertaza angiotensyny (ACE)

5. Antagonistyczny plejotropizm - ekspresja danego genu jest korzystna w pewnym okresie życia, a niekorzystna w innym

GENY PRZYSPIESZAJĄCE STARZENIE (21 CECH STARZENIA):

• zespół Downa - (15 cech/ 21)

• zespół Wernera (helikaza) - (12/ 21)

• zespół Cockayne'a (karłowatość, degeneracja barwników siatkówki, głuchota, niedorozwój umysłowy) - (12/ 21)

• Progeria (10/21)

• Ataxia telangiectasia (8/ 21)

• Zespół Turnera (8/ 21)

• Zespół Klinefeltera

• Zespół Selpa

UKŁADY INTEGRACYJNE ORGANIZMU:

1. odpornościowy:

• asocjacja długowieczności z konkretnymi HLA

• reumatoidalne zapalenie stawów (wzrost starzenia limfocytów T)

2. nerwowy:

• choroba Alzheimera (zespół Downa - 100%)

• choroba Creutzfeldta - Jacoba

3. dokrewny:

• cukrzyca typu 2

glukoza + białko - nieenzymatyczna glikozylacja (glikacja)

kwas nukleinowy

niekontrolowana cukrzyca - wzrost glikacji - powstawanie AGE (zaawansowane produkty glikacji) - zaburzenia funkcji białek i kwasów nukleinowych, np. wiązania krzyżowe

INNE TEORIE:

1. nagromadzenie mutacji somatycznych

2. katastrofy błędów

3. gromadzenie szkodliwych produktów przemiany materii, np. gromadzenie lipofuscyn w komórkach nerwowych

4. uszkodzenie wywoływane przez wolne rodniki (błędy transkrypcji, translacji, obróbki posttranslacyjnej) - wzrost szybkości metabolizmu prowadzi do wzrostu szybkości starzenia

5. zmiany w białkach:

• hemoglobina (cukrzyca)

• krystaliny soczewki oka (zaćma)

• kolagen (dysfunkcja i schorzenie tkanki łącznej)

• albuminy

• immunoglobuliny (zaburzenia odporności)

6. kwasy nukleinowe:

• wzrost częstości mutacji (insercje, delecje)

• spadek stopnia metylacji DNA

• zaburzenia reperacji

STARZEJĄ SIĘ:

• komórki dzielące

• komórki niedzielące - niektóre nie podlegają starzeniu proliferacyjnemu (szpik, limfocyty T, glej, nabłonek gruczołu mlekowego)

ZABURZENIA SYNTEZY I DEGRADACJI BIAŁEK:

1. brak zaburzenia sekwencji aminokwasowej ??

2. spadek możliwości syntezy de novo

Cel - ewolucyjne zaprogramowane następstwo pokoleń:

• indywidualizacja

• dążenie do doskonałości genetycznej

SPOSOBY NA SPOWOLNIENIE STARZENIA:

• ograniczenie kaloryczne

• antyoxydanty

• DHEA i inne terapie zastępcze

• opóźnione potomstwo

FUTURYSTYCZNIE:

• wymiana genów starzenia na allele długowieczności

• wymiana chromosomów

• reaktywność telomerazy

• kontrolowana aktywność komórek pnia

• klonowanie części zamiennych

CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA. ZAWAŁ MIĘŚNIA SERCOWEGO.

Termin „parasola”:

• dusznica bolesna

• dusznica niestabilna

• zawał serca

Dławica ustabilizowana:

• wysiłek

• emocje

• kokaina

• ustępuje po wypoczynku lub pod wpływem leków (odwracalne niedokrwienie)

Może być normalny przepływ, ale nagły wzrost zapotrzebowania - niewydolność ze wzrostu zapotrzebowania (tyreotoksydoza gorączkowa)

Niestabilna dławica:

• ból w spoczynku

• trudniej go zwalczyć

• znaczne zwężenie naczyń (może się już tworzyć skrzep)

3 typy dławicy:

• typowa - z bólem w klatce

• Prinzmetala - związana ze zwężeniem naczyń

• Niestabilna - napady coraz częstsze i dłuższe (stan przedzawałowy)

Zawał mięśnia serca:

0,5 mln zgonów/ rok

lokalne niedokrwienie z ogniskiem martwicy (2 cm lub więcej) - przyczyna: utworzenie skrzepliny

martwica - od endotelium - na zewnątrz mięśnia - po 4- 6 h zakończenie procesów martwiczych - najczęściej dotyczy lewej komory

Typy:

• przezścienny - spowodowany na ogół procesem zakrzepowym, zainicjowany przez płytkę miażdżycową)

• podwsierdziowy

Czynniki ryzyka:

• hipercholesterolemia

• nadciśnienie

• palenie papierosów

• cukrzyca

• homocysteina (na obniżenie działa kwas foliowy i witamina B6)

• infekcje: Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, wirusy

Inne:

• typ osobowości A

• siedzący tryb życia

• kwas moczowy

• mężczyźni (ochronna rola estrogenów ?)

• > 40.r.ż.

Powikłania:

Wczesne:

• zaburzenia rytmu

• niewydolność lewej komory - wstrząs kardiogenny

Późne:

• przerwanie ciągłości lewej komory

• pęknięcie mięśnia brodawkowatego lub przegrody

• zapalenie osierdzia

• zakrzepica

• tętniak komory

Tętnica zstępująca przednia lewa - 60% przypadków

Tętnica okalająca lewa - 20% przypadków

Tętnice odżywiające komorę prawą - 20 %

Teoria Goldsteina - Browna:

Uszkodzenie śródbłonka

• lipoproteina a - Lp(a) - jedyny składnik blaszki (a nie LDL !)

• blaszka miażdżycowa - próba gojenia uszkodzonego śródbłonka

• HDL - spadek cholesterolu w Lp(a)

• Rozwój miażdżycy w miejscach wyjątkowo narażonych na ucisk

• Niektóre ze zmian wapnieją

Arteriosclerosis - niefizjologiczne grubienie i twardnienie naczyń tętniczych

Atherosclerosis - twardnienie, grubienie z „ateromatami” - odłogami

Do 60 % obturacji - bez objawów!!!

Przy powolnym procesie narastania miażdżycy wytwarza się krążenie oboczne.

Terapie:

• koronarografia - 25 % zawałów nierozpoznana

• CABG (by pass) - żyła udowa, żyła sutkowa

• Balonowanie(angioplastyka) - u 40% chorych po roku powrót do zwężenia

• Laser

• Stenty - zapadnięty metalowy walec do naczynia - rozprężenie stenta - przywrócenie drożności (stent zostaje)

• Próżnia

• Mechaniczne usuwanie

• Zastosowanie teorii Paulinga

Zapobieganie:

• leczenie fibrynolityczne (rozpuszczanie skrzepów)

• nitrogliceryna

• aspiryna (opóźnienie wykrzepiania)

• streptokinaza

• aktywatory plazminogenu

Teoria Paulinga:

• megadawki witamin - przyjmowane doustnie zapobiegają a nawet leczą już istniejące zmiany miażdżycowe

• według Willisa (lata 50 - te) - zmiany miażdżycowe w pobliżu serca - zawsze to samo miejsce (wysokie ciśnienie, mechaniczny uraz jako czynniki wywołujące)

• według doktora Rath'a - wystarczy mechaniczny ucisk w „sprzyjających” warunkach

• brak pewnych aminokwasów i białek - uszkodzenie ś®ódbłonka - proces gojenia (jednym z czynników kleista substancja - Lp(a) (gdyby nie Lp(a), byłyby ciągłe wewnętrzne krwotoki)

• witamina C - pod jej wplywem - hydroksylacja lizyny i proliny do syntezy kolagenu: dawka zalecana: > 60mg/dzień (dotąd było 60 mg)

• miażdżyca - „przewlekły szkorbut” - zalecane 3000 mg

• kolagen - wiąże Lp(a)

• Lp(a) - „podróbka” procesu gojenia zamiast pełnowartościowego kolagenu

• Wzrost Lp(a) - wzrost o 70% ryzyka zawału

• Lp(a) przyłącza się do lizyny i proliny

Zalecane w diecie:

• lizyna i analogi lizyny

• witamina C

• antyoksydanty (koenzym Q, witamina E, witamina A)

Skutek:

• wzmocnienie naczyń

• spadek Lp(a) - bo nie będzie odsłonięta lizyna ani prolina

Toksyczność witaminy C:

Zjedzenie > 3,0 g - biegunka, możlie nudoności, skurcze, kamica nerkowa

Wiatmina E - inne skutki - wzrost wchłaniania żelaza - u ludzi z brakiem dehydrogenazy - hemoliza

AIDS

'81 - 5 przypadków śmiertelnych (zakażenie Pneumocystis carini)

Pierwsze testy: ELISA, Western blot

W Afryce - endemicznie; stamtąd przeniesiona do USA

Wirus HIV - 1 rozpoznany w roku '83 (Francja) i '84 (USA)

ROZWÓJ TERAPII:

1. inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. zydowudyna)

2. inhibitory proteaz (np. sanguinawir)

3. protokoły wielolekowe o wysokiej aktywności - HAART (high activity ...)

OGÓLNY SCHEMAT ZAKAŻENIA KOMÓRKI WIRUSEM

LATENCJA

INFEKCJA INTEGRACJA LIZA

(tropizm do różnych komórek)

PĄCZKOWANIE

HIV - 1 - od infekcji przez integrację, latencję - kończy się na PĄCZKOWANIU (nie dochodzi do lizy komórki!!!)

BIAŁKA WIRUSA HIV - 1:

1. powierzchowne:

• glikoproteiny: gp 120, gp 41

• proteina: p 24

2. rdzeń wirusa (wokół DNA):

• RT

• Integraza

• Proteaza

3. białko matrix:

• p 17

TRANSMISJA WIRUSA:

• kontakt płciowy

• kontakt z krwią

• droga przezłożyskowa lub okołoporodowa

PŁYNY:

• krew

• nasienie

• wydzielina pochwy

• inne płyny

NIE STANOWIĄCE ZAGROŻENIA:

• ślina (wyjątkiem są praktyki dentystyczne)

• mleko

• kał

• wydzielina z nosa

• plwocina

• pot

• łzy

• mocz

• wymiociny

Nie może być przenoszony przez przypadkowy kontakt, nie przechodzi też przez lateks.

WRAŻLIWY NA:

• autoklaw

• czynniki antyseptyczne (z podchlorynem sodu)

• nierozcieńczone H2O2 (perhydrol)

• etanol, metanol

• woda z mydłem

IMMUNOLOGIA:

odpowiedź swoista: limfocyty (głównie Th z CD4):

• produkcja cytokin, chemokin, czynników adhezyjnych (pobudzenie inych elementów układu odpornościowego) - główna rola IL - 2

• pobudza sam siebie i inne Th CD4

• pobudza limfocyty CD8

• pobudza komórki NK

• aktywuje limfocyty B do produkcji przeciwciał

Wirus:

Pozakomórkowo - przeciwciała

Wewnątrzkomórkowo - udział komórek niszczących

2 GŁÓWNE CZĄSTECZKI:

• CD 4 - głównie na limfocytach Th, ale też na inych komórkach (monocyty, makrofagi, komórki Langerhansa, mikroglej, niektóre neurony)

• CKR 5 - receptor dla chemokin

GLIKOPROTEINY WIRUSA HIV - 1:

• gp 120 - wiąże CD 4

• gp 41 - wiąże CKR 5

INTERNALIZACJA (pinocytoza lub fagocytoza)

Uwolnienie z rdzenia RNA , RT (odwrotnej transkryptazy) i integrazy (INTEGRACJA z DNA komórki)

1% komórek zainfekowanych pozostaje nieaktywne (brak transkrypcji genomu wirusa)

• NIEPODATNE NA ŻADNĄ Z DOSTĘPNYCH OBECNIE TERAPII

• w każdej chwili mogą ulec aktywacji (koniaczność terapii do końca życia)

99% - aktywacja genomu - synteza białek wirusowych, złożenie wirusa i opuszczenie komórki przez pączkowanie

• produkcja 10¹⁰ wirusów/ 24 h

Konsekwencja zakażenia limfocytów Th:

• apoptoza - spadek liczby limfocytów Th

• tworzenie syncytium z innymi limfocytami - spadek liczby limfocytów Th

• trwała infekcja gospodarza

• immunosupresja

Konsekwencje zakażenia innych komórek:

• zainfekowane makrofagi - transmisja wirusa

• infekcja komórek móżgu - zapalenie mózgu (zespół demencji na tle HIV)

Infekcja HIV a objawy kliniczne - średnio 12 lat

Przeciwciała anty - HIV - po 6 - 12 tygodniach od infekcji (przeciwciała koegzystują z HIV)

KATEGORIA KLINICZNA A

1. ostry zespół retrowirusowy (ARS) - pierwotna infekcja:

• brak przeciwciał anty - HIV

• objawy grypopodobne - 2 -4 tygodnie po zakażeniu; same mijają

2. infekcja bezobjawowa - nosicielstwo:

• brak objawów

• stopniowy wzrost anty - HIV (3- krotne badanie dla potwierdzenia: 2 ELISA + 1 Western blot)

3. uogólniona limfadenopatia (PGL):

• powiększenie węzłów chłonnych (> 1cm w dwóch lub więcej regionach ciała - poza pachwinowymi! - przez ponad 3 miesiące)

• obecne anty - HIV (schemat badania - jak wyżej)

pierwsze objawy przy spadku [Th] < 500/ mm³

niedobór imunologiczny przy spadku < 100/ mm³

KATEGORIA B (POŚREDNIA):

1. obecne anty - HIV

2. schorzenia towarzyszące spadkowi odporności:

• drożdżyca śluzówek

• dysplazja (rak in situ szyjki macicy)

• gorączka 38,5 % lub biegunka > 1 miesiąc

• leukoplakia

• rozległy półpasiec

• rozlane zapalenie miednicy małej

• neuropatie obwodowe

KATEGORIA C - PEŁNOOBJAWOWY AIDS:

1. obecne anty - HIV

2. składowe zespołu nabytej niewydolności immunologicznej (AIDS):

1. infekcje tylko przy spadku odporności:

• Pneumocystis carini

• CMV

• Drożdżyce

• Chroniczne owrzodzenia opryszczkowe (jama ustna, przełyk, oskrzeliki)_

• Mycobacterium avium lub M.kansasi

• Mycobacterium tuberculosis

• Nawracające zapalenie płuc

• Posocznica salmonellowa

• Rozsiane, uogólnione grzybice

• Mięsak Kaposiego

• Inwazyjna forma raka szyjki macicy

• Chłoniak pierwotny mózgu

• Chłoniak Burkitta (limfocyty B)

2. zespół wyniszczenia

3. encefalopatia zależna od HIV

4. przewlekła wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) - dotyczy istoty białej

TERAPIE:

1. szczepionki - problem z częstą mutacją HIV

2. czynniki anty - retrowirusowe - dostępne - blokują namnażanie, ale nie zabijają (terapia do końca życia)

• syntetyczne nukleotydy - analogi inhibitorów odwrotnej transkryptazy (AZT)

• nukletydowe

• inhibitory proteaz wirusowych

• HAART - terapia wielolekowa

3) próby immunomodulacji: TNF + IL - 2 + IL - 8 - cel: indukcja wszystkich zarażonych komórek, aby móc je w 100% zniszczyć:

• wirus niszczony wyłącznie w aktywowanych limfocytach

• cytokiny mogą nasilać prolifercję limfocytów - zmniejszenie niedoboru

4) swoiste leczenie chorób oportunistycznych

KAMICA NERKOWA

5% populacji ( tendncja wzrostowa zwiążana ze wzrostem spożycia białka)

u mężczyzn 4 x częściej

u 50% w ciągu siedmiu lat nawroty

HIPERKALCIURIA

• 50% wszystkich kamieni nerkowych

• samoistna - zaburzenia - wapń nie jest właściwie resorbowany w kanalikach dystalnych

HIPERURIKOZURIA - 19%

HIPOCITRADURIA - spadek wydalania kwasu cytrynowego - 15%

NADCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC - 4%

HIPEROXALURIA - kwas szczawiowy

KAMIENIE NERKOWE:

• 33% szczawianu + fosforan wapnia

• tylko fosforan wapnia

• szczawian wapnia

Infekcje przez bakterie: amono....(w Kokocie: bakterie ureazododatnie - mocznik do amoniaku i CO2)

Białka z kwasem glutaminianowym lub asparaginowym - łączenie (chelatacja) wapnia

Nefrokalcyna, uropondyna, białko macierzy krystalicznej

Objętość moczu: > 2- 2,5 l

Wapń : < 4mg < 300 mg u mężczyzn

< 250 mg u kobiet

Szczawian < 40 mg

Kwas moczowy < 800 mg u mężczyzn

< 750 mg u kobiet

Cytrynian > 320 mg

Sód < 200 mEq (< 4600 mg - im większe wydalanie sodu, tym większe wydalanie wapnia)

Fosforan < 1100 mg

PH ( nie wymaga całodobowej zbiórki moczu) > 5,5 a < 7,0

Kreatynina: 10 mg - u kobiet

15 mg - u mężczyzn

Wskazania:

• minimum 3 litry H2O do picia/ 24 h

• spadek spożycia sodu do 120 mEq

• nie mniej niż 900 mg Ca 2+

hydrochlorotiazyd:

• spadek spożycia białka (3 aminokwasy siarkowe - siarczany i H+ - wodór musi być wydalony z moczem lub wejdzie do kości na wymianę z Ca 2+)

• wzrost reabsrbcji Ca 2+ w kanaliku dystalnym

cytrynian potasu - nadmiar wydalany z moczem (cytrynian spalany jako uwodorniony - alkalizacja otoczenia - wnętrze komórek kanalika proxymalnego)

alkaloza - wzrost wydalania cytrynianu z moczem

wzrost wapnia w moczu - spadek wapnia w osoczu - wzrost PTH:

• wzrost witaminy D3 - wzrost wchłaniania wapnia

• wzrost reabsorbcji kości

Krew na pieluszkach:

• wzrost wydalania kwasu moczowego (3- 4 x więcej)

• brak enzymu ocalającego inozynian z hipoksantyny

Hipocytraturia (15% kamieni):

• dieta wysokobiałkowa (produkty mięsne)

• mało płynów

2 - 3 dobowe zbiórki moczu:

siarczany - norma do 25 mmol/ 24 h

bogata dieta białkowa wzrost siarczanów + wzrost wodor

NOWOTWÓR

Nowotwór - niekontrolowany rozplem komórek

Lokalny - guz

Rozsiany - nowotwory hematologiczne (białaczki)

CHARAKTERYSTYKA:

• komórki o niewłaściwym stopniu zróżnicowania („młode”), o niewłaściwej lokalizacji, organizaji tkankowej

• może powstać z każdego typu komórki zdolnej do podziału

PRZYCZYNY :

1. środowiskowe (karcynogeny) - 85 %:

1. chemiczne:

• aflatoksyny (Asparagillus flavus)

• benzopyran - 1.300 ton/ rok do atmosfery (ze splalania węgla, ropy, grill)

• nitrozaminy

• metale ciężkie

2. fizyczne:

• promienie jonizujące

• UV - rak podstawnokomórkowy naskórka (1 mln/ rok na świecie) - 50% wszystkich nowotworów

• Promienie X - białaczki, osteosarcoma

• Azbest - nowotwory płuc (mesothelioma malignum)

3. biologiczne:

wirusy (herpes i inne DNA - wirusy - bezpośrednia integracja do genomu):

• Papilloma wirus (HPV) - typ 1, 2, 4, 7, - typ raka: 16, 18, 31, 33, 51 (blokowanie p 53, pRb przez białka wirusa)

• Epsteina - Barra (EBV) - chłoniak Burkitta, inne chłoniaki ( u 70% populacji ekspresja przeciwciał anty - EBV)

• Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV)

• Herpes wirus mięsaka Kaposiego (KSHV)

• Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) - RNA wirus !!! - 50% ostrych zapaleń wątroby - marskość wątroby - hepatoma

• HTLV - 1 - białaczki, chłoniaki z limfocytów T, powinowactwo do CD4+

Bakterie:

• Helicobacter pylori - raki, chłoniaki w obrębie przewodu pokarmowego

W POLSCE:

• więcej zachorowań w części północno - zachodniej (ośrodki przemysłowe)

• raki przełyku - północna Polska + okolice Krakowa

• raki płuc - bardzo dużo w północno - zachodniej Polsce

• raki tarczycy - Polska południowa

PATOGENEZA:

• prawidłowe podziały komórkowe (proliferacja) - przez całe życie; ściśle kontrolowane, czy nie ma niereperowalnych błędów w DNA

PROTOONKOGENY:

• receptory hormonalne, dla czynników wzrostu, cytokin

• czynniki transdukcji sygnału i czynniki transkrypcyjne (ras, myc, fos, jun, src)

• cykliny (A- F), kinazy zależne od cyklin (CDK), inhibitory kinaz (p 21 cip, p 16 INK4)

ANTYONKOGENY:

• p 53, Rb (retinoblastoma)

• białka kontrolujące apoptozę, np. bcl - 2

Telomeraza I - związek z „limitem Hayflicka” (limit ilości podziałów):

• nie ma bezpośredniego przełożenia między długością telomerów a ilością podziałów

• komórki nowotworowe - aktywność telomerazowa: krótkie telomery - wzrost szansy na chromosom kulisty lub fuzyjny

Nowotwory - zaburzenia kontroli podziałów - aktywacja protoonkogenów - onkogeny

MUTACJE:

• punktowe - Ha - ras - rak pęcherza, okrężnicy, trzustki

TRANSLOKACJE:

• przewlekła białaczka szpikowa - t(9, 22) - chromosom Filadelfia („krótki 22”) - fuzja 2 białek: bcr i abl - hiperaktywna kinaza tyrozynowa

• chłoniak Burkitta (rozplem limfocytów B związany z protoonkogenem myc) - t( 8, 14) - gen myc z chromosomu 8 na 14 - myc trafia na promotor dla Ig - niekontrolowana proliferacja limfocytów B

AMPLIFIKACJE (wzrost liczby kopii genu):

• N - myc w neuroblastoma

• HER - 2/ neu (erb - 2) - homolog receptora naskórkowego czynnika wzrostu - w roku okrężnicy, sutka, jajników i inne

• Cykliny D - programy fazy G1 - rak sutka, przełyka, okrężenicy, wątroby, białaczki

• Kinaza CDK 4 - czerniak, mięsaki, glioblastoma

SUBSTANCJE WYDZIELANE BĄDŹ PRODUKOWANE PRZEZ KOMÓRKI NOWOTWOROWE:

1. antygeny karcyembrionalne (CEA)

2. alfa - fetoproteina

3. antygeny wirusowe

Komórki nowotworowe z antygenami

(większość traci HLA I z powierzchni -

„tolerowane” w organizmie)

niszczenie Ig

Antygeny wolne Bezpośrednie rozpoznanie limfocyty CD4

przez komórki NK lub limfocyty CD8

na komórki APC aktywacja limfocytów B

• czasem przeciwciała otaczają komórki nowotworowe, ale są nazbyt słabe, by wywołać odpowiedź i zniszczenie komórki nowotworowej - paradoksalnie „chronią” komórkę nowotworową

STANY PRZEDRAKOWE:

• metaplazje - zastąpienie tkanki inną, bardziej odporną na drażnienie

• leukoplakia

• Xeroderma pigmentosum (choroba autosomalna recesywna - mutacja genów NER) - 2000 x większa szansa na rozwój raka skóry

NOWOTWÓR ŁAGODNY:

• wolny, regularny wzrost

• podobieństwo do macierzystej tkanki

• odgraniczone od otoczenia (torebka)

• brak naciekania czy przerzutów

• późna martwica

NOWOTWÓR ZŁOŚLIWY:

• szybki, nieregularny rozrost

• komórki inne niż otaczające (niezróżnicowane)

• naciekanie i przerzuty

• angiogeneza

inicjacja (pierwsze nieodwracalne uszkodzenie DNA) - stan przednowotworowy - stan promocji (selekcja, proliferacja - nowotwór niezłośliwy - progresja (kolejne mutacje) - nowotwór złośliwy

np. gruczolakorak jelita grubego:

prawidłowa śluzówka

mutacja APC mutacje APC i MCC - delecja

(rodzinna polipowatość) w obrębie chromosomu 5,

aktywność c- myc

mały gruczolak

mutacja KJ - ras

duży gruczolak

mutacja p53 (delecja 17p, 18q)

rak miejscowy (złośliwy)

liczne mutacje

rak inwazyjny

KONSEKWENCJE:

• ucisk na otoczenie

• wypieranie tkanki prawidłowej

• uszkodzenie naczyń, tkanki macierzystej i tkanek okolicznych

• zużycie zasobów organizmu

• zatrucie organizmu produktami rozpadu tkanki nowotworowej

• procesy zapalne, infekcje

• wyniszczenie

• niedokrwistość

• niedobory odpornościowe

TERAPIE:

• chirurgiczna - spadek masy nowotworu

• radioterapia (uszkodzenie mechaniczne podziału)

• chemioterapia (zagrożenie lekooprnością) - m.in. prewencja angiogenezy

• immunoterapia:

stymulacja (interleukiny)

prewencja (szczepionki)

CHOROBA ALZHEIMERA I INNE OTĘPIENIA

OTĘPIENIE - demencja - progresywne zaburzenia i znaczna utrata wyższych czynności umysłowych:

• pamięci

• inteligencji

• zdolności logicznego myślenia

• zdolności do kontaktów społecznych

• przeżywania uczuć (emocji)

• struktury osobowości

NEOCORTEX:

• płaty czołowe - nastrój, planowanie i dążenie do celu, priorytacja

• płaty ciemieniowe - czytanie, matematyka

• płaty skroniowe - mowa, pamięć

UKŁAD LIMBICZNY:

• zakręt obręczy - emocje uświadamiane

• ciało migdałowate - emocje: gniew, lęk, uczenie się, pamięć

• hipokamp - pamięć długotrwała

PODŁOŻE ORGANICZNE:

• choroba Alzheimera (70%)

• choroba Parkinsona

• choroba ciałek Lewy' ego

PODŁOŻE NACZYNIOWE:

• mnogie udary

• naczyniowe otępienie podkorowe - choroba Binswangera

OTĘPIENIE ZWIĄZANE Z USZKODZENIEM OKOLICY CZOŁOWEJ LUB CZOŁOWO - SKRONIOWEJ:

• choroba Pick'a

• choroba Huntingtona - pląsawica

OTĘPIENIE NA TLE INFEKCJI:

• kiła

• AIDS

• Choroba Creutzfelda - Jacoba

Podeszły wiek jest czynnikiem ryzyka, ale nie bezwzględnym!

Nie istnieje taka jednostka chorobowa, jak „otępienie starcze”.

CHOROBA PARKINSONA:

• substancja czarna - zanik w obrębie substantia nigra

• zaburzenia koordynacji ruchowej:

ruchy zamiarowe (trudności w rozpoczęciu ruchu celowego)

zaburzenia mowy

drżenia

• późne otępienie - nasilaja się pod wpływem terapii znoszącej powyższe objawy

CHOROBA CIAŁEK LEWY'EGO

• gromadzenie wewnątrzkomórkowych złogów białkowych: neuromelanina, synukleina

• objawy podobne do choroby Alzheimera (wariant ?):

zaburzenia pamięci krótkotrwałej

zaburzenia zachowania, uwagi

zaburzenia mowy

• objawy podobne do choroby Parkinsona:

zaburzenia koordynacji ruchowej

drżenia

• złożone halucynacje wzrokowe

• znaczna fluktuacja nasilenia objawów (jednego dnia - norma, następnego pojawienie się objawów)

OTĘPIENIE POURAZOWE:

• dowolna lokalizacja zaburzenia naczyniowego (różne objawy psycho i neurologiczne)

NACZYNIOWE OTĘPIENIE PODKOROWE (choroba Binswangera)

• specyficzne uszkodzenie naczyń podkorowej istoty białej

• spowolnienie, ospałość

• skoki emocjonalne

CHOROBA PICK'A

• zaburzenia osobowości

• zmiany w zachowaniu (utrata zahamowań)

• zaburzenia mowy i języka (wulgaryzacja)

• możliwe podłoże genetyczne

CHOROBA ALZHEIMERA

• 200.000 w Polsce (50% otępień)

• obecnie nieuleczalna

• postępująca - rozwój wieloletni: 5 - 20 lat

• neurodegeneratywna

• forma spontaniczna - zwykle po 65.r.ż.

• forma rodzinna - po 40.r.ż. (1% wszystkich przypadków)

CZYNNIKI RYZYKA:

• podeszły wiek (65 - 85 lat) - w wieku 60 lat - 1% szans, po 80 - 25% szans

• rodzinne występowanie choroby:

czynniki genetyczne

zespół Downa

urazy głowy

płeć żeńska

• niski poziom wykształcenia

WCZESNE OBJAWY

• depresja

• utrata pamięci

• zaburzenia uwagi

• wydłużenie reakcji

• niezrozumienie (utrata wątku rozmowy, czytanej książki)

• zaburzenia mowy (powtarzanie się)

• zaburzenia oceny

PÓŹNIEJSZE OBJAWY

• nasilenie wcześniejszych

• uproszczenie języka

• zaburzenia oceny wzrokowo - przestrzennej

• zobojętnienie i inne zaburzenia osobowości

• pomieszanie (konfuzje) - utrata związku z otaczającym światem

• utrata zdolności do podejmowania podstawowych czynności (jedzenie, ubieranie, higiena)

• utrata kontroli nad czynnościami fizjologicznymi

• infekcje - śmierć

PODŁOŻE MORFOLOGICZNE

• zaniki neuronów: kory mózgu, ośrodków podkorowych (głównie obszaru limbicznego) - widoczne w TK:

• pogłębienie bruzd

• obniżenie zakrętów

• powiększenie komór

AMYLOIDOWE BLASZKI STARCZE:

• beta - amyloid (fragmenty białka APP)

• apolipoproteina E

• mikroglej

ZWYRODNIENIE NEUROFIBRYLARNE NEURONÓW:

• zmiana kształtu

• biełko Tau (składnik mikrotubul) - włóknisto - grudkowe złogi

Niszczenie neuronów w chorobie Alzheimera ma podłoże toksyczno - zapalne:

• toksyczny (bezpośredni) wpływ amyloidu (nawet zanim utworzy blaszki)

• gromadzenie mikrogleju (komponenta zapalna)

• sekrecja cytokin, wolnych rodników, NO

• efekt cytotoksyczny

• apoptoza

POWSTAWANIE I ODKŁADANIE AMYLOIDU:

pochodne białka prekursorowego amyloidu (β APP) - białko przezbłonowe neuronu:

• część cytoplazmatyczna związana z cytoszkieletem neuronu

• ulega fosforylacji

• czynność ?? (receptor, adhezja, kontakt z glejem)

• normalnie część odcinana (protealiza) jako α - amyloid (rozpuszczalny)

• zaburzenia procesu proteolizy (inne formy enzymów proteolitycznych) - odcinany β - amyloid

• nieprawidłowa obróbka proteolityczna APP - β - amyloid (p40, p42) - nierozpuszczalny - blaszki starcze

GENETYKA CHOROBY ALZHEIMERA:

• nie zależy od zmian w pojedynczym genie

• rodzinna choroba Alzheimera - mutacje genów w !., 14., i 21. Chromosomie

• presenilina - 1 (PS- 1) - mutacje prowadzące do wzrostu produkcji i odkładania amyloidu

• PS - 1 - enzym „tnący” białko prekursorowe amyloidu (APP) lub elementy regulujące enzym (γ - sekretaza)

GENY ZMIENIAJĄCE PODATNOŚĆ NA ROZWÓJ CHOROBY SPONTANICZNEJ, O PÓŹNYM POCZĄTKU:

• Apo E - składnik blaszek starczych obok amyloidu: 3 allele: Apo E2, E3, E4

• Homozygoty Apo E2 - protekcja

• Homo- i heterozygoty Apo E4 - wzrost ryzyka, wcześniejszy rozwój

Neurony hipokampa - produkcja u dorosłych zależy od obecności estrogenów i ćwiczenia (uczenie, szkolenie pamięci, uczucia pozytywne)

Neurony w mózgu kręgowców (w tym człowieka):

• produkcja przez całe życie, głównie w obszarze mającym związek z pamięcią

Czynniki zapalne, uszkadzające neurony, mogą być przez nie produkowane, a nie zewnątrzpochodne (białko C - reaktywne, pewien rodzaj amyloidu i inne).

GĄBCZASTE ZWYRODNIENIE TKANKI MÓŻGOWEJ. CHOROBY PRIONOWE.

U ludzi:

CJD klasyczna - 1: milion

CJD „nowy wariant” - pochodząca z BSE: 1: 30 mln

Około 200 zachorowań/ świat, w tym 100 w Wielkiej Brytanii

W prognozach: kilkadziesiąt - 150.000 zachorowań

Kuru - „śmieszne drgawki” w języku ludu Fore z Nowej Gwinei - obecnie bardzo niska zachorowalność

Zespół Gerstmanna - Srtausslera - Scheinkera (GSS)

Fatalna rodzinna bezsenność - (FFI) - zaburzenia w okolicy wzgórza

Zespół Algersa (u dzieci) - 100 x rzadsza niż choroba C - J - podłoże genetyczne - mutacje białka PrP^c

U zwiarząt:

BSE - choroba wściekłych krów

Scrapy - owce, kozy, przeniesiona z bydła (?)

Zakaźna encefalopatia zwierząt futerkowych

Chroniczna choroba wyniszczająca saren i jeleni

Inne gatunki (?)

PRIONY JAKO MIĘDZYGATUNKOWY CZYNNIK ZAKAŹNY

Prion zakaźny nie musi zawierać kwasów nukleinowych w wykrywalnych ilościach.

DOWODY:

• podanie zdrowym owcom tkanki mózgowej owiec chorych - rozwój choroby

• zdrowe małpy - wyciągi z móżgów chorych na kuru lub CDJ - choroba

• krowy karmione mączką kostno - mięśną - chorują na BSE

• koty domowe, lwy, tygrysy - karmione zakażóną wołowiną - zapadają na TSE

• oczyszczone białko prionowe scrapy, BSE, CJD zaadaptowane u myszy i chomików (model doświadczalny) - międzygatunkowa transmisja choroby

• myszy transgeniczne - rozwój choroby po infekcji prionem odpowiadającym transgenowi

• myszy ze „znokautowanym” genem PrPc - brak rozwoju choroby

Dla rozwoju choroby prionowej jest niezbędna ekspresja własnego białka prionowego.

PRION (pan Gajdusek - wykrycie, że choroby: kuru i CJD spowodował „powolny wirus”; pan Brusiner - nagroda Nobla za opisanie prionu)

• prion - białko PrP^c

• gen PrP^c obecny w genomie ludzkim, ekspresja w:

tkance nerwowej (powierzchnia neuronów - białko błonowe - element strukturalny bądź funkcjonalny)

• szpiku kostnym (PrP^c związane z rozwojem)

• forma patologiczna - PrP^sc

• sekwencja aminokwasów - idetyczna z PrP^c

• oporne na proteolizę

• oporne na UV

• oporne na wysoką temperaturę - spopielenie mózgu w 600° - 15% zakaźności

• po poddaniu działaniu temperatury 1000° - utrata zakaźności

• jedyna różnica fizjologicznego i patologicznego białka prionowego - zmiana konformacji:

mutacje - niezmieniony układ aminokwasów, ale podobne mutacje są obecne w różnych chorobach

pod wpływem kontaktu ze zmienioną cząstką prionową

CZYNNIKI RYZYKA:

• kanibalizm (niestety...)

• czynniki genetyczne - polimorfizm kodonu 129 (układy aminokwasów - wzrost ryzyka zachorowania: Met/Met > Met/ Val > Val/ Val) - w Polsce 45% ma Met/ Met

• przeszczep materiału zakażonego (rogówka, opona twarda, wątroba, szpik, transfuzje)

• jatrogenny - hormon wzrostu przysadki

• spożycie zakażonej wołowiny

OBJAWY:

• 6 - 40 lat od kontaktu z czynnikiem zakaźnym (średnio 10 - 12 lat)

• wiek (poza vCJD i zespołem Algersa) - ponad 50 - 60 lat

• vCJD - 25 lat (najmłodszy - 12 lat)

• otępienie (CJD, vCJD)

• depresja (te same)

• zaburzenia pamięci (te same)

• bezsenność (FFI)

• ataksja (GSS, CJD)

• drgawki (kuru)

• klasyczna CJD - długi rozwój

• vCJD - bardzo szybki rozwój, śmierć w ciągu kilku miesięcy od zachorowania

PATOGENEZA:

• adsorbcja prionów w Malt (tkanka limfoidalna śluzówki jelit) - namnażanie w układzie limfatycznym przewodu pokarmowego - propagacja do obwodowej tkanki nerwowej (krew, tkanka nerwowa) - do OUN - tworzenie ubytków

ZWYRODNIENIE GĄBCZASTE:

• ubytki (wakuole) w tkance mózgowej

• nie towarzyszą temu objawy zapalne

• proliferacja astrogleju

• blaszki amyloidowe (kuru, vCJD, GSS): niestałe, ale jeśli już są, to są liczne

BRAK JEDNOZNACZNYCH DOWODÓW NA TRANSMISJĘ CHOROBY Z BYDŁA NA CZŁOWIEKA.

---