CHOROBY ZWIĄZANE Z ZABURZENIAMI CHROMOSOMÓW PŁCIOWYCH
Nieprawidłowości chromosomów płciowych występują u ok. 0,25% wszystkich żywo urodzonych i donoszonych noworodków oraz u około l% osobników przebywających w zakładach dla upośledzonych umysłowo. Większość z tych nieprawidłowości można wykryć za pomocą badania heterochromatyny płciowej.
Wskazania do badania chromatyny płciowej:
Ponieważ na podstawie wyników badania przedmiotowego nie udaje się rozpoznać większości tych przypadków w wieku noworodkowym i dlatego pożądane byłoby wprowadzenie masowych badań chromatyny płciowej w oddziałach położniczych u wszystkich nowo narodzonych, posługując się komórkami owodni.
Szczególne wskazania do badania chromatyny płciowej istnieją w następujących przypadkach:
1. U osobników, w tym również u noworodków z nieprawidłową budową zewnętrznych narządów płciowych oraz z niedorozwojem jąder.
2. U osobników opóźnionych w rozwoju umysłowym.
3. U osobników bezpłodnych.
4. U kobiet z pierwotnym brakiem miesiączki.
5. U noworodków żeńskich, które wykazują charakterystyczne cechy somatyczne zespołu Turnera, jak: obrzęki limfatyczne grzbietowych powierzchni stóp i koślawość łokci, zwężenie tętnicy głównej, płetwistość szyi.
6. U starszych niskorosłych dziewcząt z budową twarzy typową dla zespołu Turnera, z niedorozwojem brodawek sutkowych oraz u dziewcząt z przepukliną pachwinową bądź udową.
7. U dorosłych kobiet z przepuklinami pachwinowymi.
Inne zespoły nieprawidłowego różnicowania płci
|
||
Uszkodzenie i zespół chorobowy
|
Liczba chromosomów
|
Objawy
|
XX, mężczyzna, przypuszczalnie w następstwie wymiany genów między X i Y podczas mejozy u mężczyzny. Chromatyną płciowa dodatnia
|
46
|
Obraz kliniczny podobny do zespołu Klinefeltera albo do niepełnej feminizacji w prawdziwym obojnactwie
|
45,X / 46,XY, męskie obojnactwo rzekome ,,mieszana dysgenezja gonad". Chromatyną płciowa ujemna
|
45/46
|
Różnego stopnia fenotyp Turnera z infantylnymi cechami wtórnymi płciowymi - żeńskimi i różnym stopniem zmaskulinizowanych genitalii. Tendencja do rozwoju gonadoblastoma
|
„Czysta" dysgenezja gonad 46,XY. Męski obojnak rzekomy. Chromatyna płciowa ujemna
|
46
|
Wysoka kobieta z niedorozwiniętymi wtórnymi cechami płciowymi. Szczątkowe gonady, pierwotny brak miesiączki. Bezpłodność. Tendencja do rozwoju guzów gonad
|
Zespół feminizujących jąder. Męski obojnak rzekomy 46,XY. Chromatyna płciowa ujemna
|
46
|
Wysoka, dobrze sfeminizowana jałowa kobieta z jądrami. Przypuszczalna areaktywność „końcowego narządu” na androgeny. Należy podejrzewać u chorych bezpłodnych kobiet z pierwotnym brakiem miesiączki i u dziewcząt z obustronną przepukliną pachwinową. Wrodzony zespół przenoszony jako cecha autosomalna i dominująca bądź recesywna związana z chromosomem X. Tendencja do rozwoju guzów gonad .
|
Prawdziwy obojnak: 46,XX, 46,XY albo 46,XX (46,XY) ta ostatnia możliwość w następstwie zapłodnienia jaja przez 2 plemniki
|
46
|
Różnego stopnia niezróżnicowane nieprawidłowości fenotypu płciowego (nieokreślone). Może być po jednej stronie jajnik, po drugiej jądro (boczny obojnak) albo ovo-testes po jednej (jednostronny) albo po obu stronach (obustronny obojnak). W bocznym obojnactwie wewnętrzne genitalia zwykle są dostosowane do typu gonady po tej stronie. Wygląd zewnętrznych narządów płciowych jest różny.
|
ZESPÓŁ TURNERA (Dysgenezja gonad)
Najważniejsze cechy rozpoznawcze
Niski wzrost, pierwotny
Brak miesiączki,
Infantylizm płciowy u dorosłych.
,,szczątkowe" gonady,
Częściowa bądź całkowita monosomia chromosomu X u osobników w każdym wieku.
Uwagi ogólne:
Zespół Turnera występuje z częstością l na 3000 żywo urodzonych noworodków. Większość z nich to osobnicy chromatyno-ujemni. U płodów spontanicznie ronionych monosomia 45, występuje 40 razy częściej. Charakterystyczne dla zespołu Turnera objawy somatyczne (,,znamiona”) pojawiają się u poszczególnych osobników z różną częstością. Większość z nich to osoby z ujemną chromatyną płciową.
Dane kliniczne:
W rodzinach pacjentek z dysgenezją gonad częściej niż się to przeciętnie zdarza przychodzą na świat bliźnięta. Poza tym spostrzeżeniem dane wywiadu rodzinnego nie wnoszą nic charakterystycznego. Ciężar urodzeniowy jest często niski, zwłaszcza u dzieci z płetwistą szyją i zwężeniem tętnicy głównej. U noworodków charakterystycznym objawem są obrzęki limfatyczne zwłaszcza w obrębie dystalnych odcinków kończyn dolnych i górnych.
A. Objawy:
Do objawów typowych, spotykanych często należą:
Niski ciężar urodzeniowy,
Wrodzone obrzęki limfatyczne,
Koślawość łokci,
Puklerzowata klatka piersiowa z szeroko rozstawionymi brodawkami sutkowymi,
Niedorozwinięta i cofnięta ku tyłowi szczęka dolna,
Wąska szpara ust z opuszczonymi ku dołowi kącikami ust,
Krótka, płetwista szyja,
Niski zarost włosów na karku,
Niedorozwinięte paznokcie z głęboko osadzonymi łożyskami,
Nieprawidłowości budowy kręgosłupa (epiphysitis),
Opóźnione dojrzewanie kośćca, osteoporoza,
Powolne tempo linijnego wzrostu kośćca: w okresie dzieciństwa niski wzrost. Ostateczna wysokość ciała u dorosłych pacjentek waha się w granicach 132—150 cm,
Zwężenie tętnicy głównej,
Wrodzone nieprawidłowości układu moczowego, zwłaszcza nerka podkowiasta, bądź podwójny układ miedniczkowo-moczowodowy,
Wskaźnik inteligencji jest zwykle prawidłowy, u wielu jednak pacjentek występują trudności w prawidłowym spostrzeganiu, sprawnym liczeniu oraz tzw. ślepota przestrzenna.
U dorastających dziewcząt stwierdza się infantylizm płciowy i pierwotny brak miesiączki.
Nieliczne pacjentki miesiączkują, bądź też osiągają prawidłową wysokość ciała, co wiąże się przypuszczalnie z mozaikowatością kariotypu.
W pojedynczych przypadkach opisano prawidłowe porody u kobiet z monosomią 45,X. Urodzone przez nie dzieci były całkowicie normalne.
B. Dane laboratoryjne:
Badanie chromatyny płciowej zwykle wypada ujemnie. Mozaikowatość 45,X/46,XX występuje względnie często. W tych przypadkach stwierdza się niewielką liczbę komórek chromatynododatnich (mniej niż 20%). Sporadycznie w komórkach nabłonkowych błony śluzowej jamy ustnej stwierdza się dodatnią chromatynę płciową, ale ciałka chromatynowe są szczególnie duże. Objaw ten wskazuje na obecność izochromosomu długich ramion chromosomu X. Kariotyp taki oznaczany jest symbolem 46,XXqi.
W przypadkach chromatyno-dodatnich, w których stwierdza się drobne ciałka chromatynowe, stwierdza się zwykle delecję chromosomu X, bądź też izochromosom krótkich ramion chromosomu X. Kariotyp taki określany jest symbolem 46,XX pi.
Najbardziej typowy dla zespołu Turnera jest kariotyp 45,X. Nie należą do rzadkości kariotypy mozaikowe: 45,X/46,XX albo 45,X/46,XX/47,XXX. U pacjentek tych fenotyp może być znacznie zmodyfikowany, bez wielu objawów typowych dla zespołu Turnera. Zwykle jednak gonady są w stanie szczątkowym i nie ma miesiączki.
Pacjentki z kariotypem 46,XX qi zwykle mają fenotyp typowy dla zespołu Turnera. Ponadto wykazują zwiększoną zapadalność na zapalenie tarczycy typu Hashimoto.
U pacjentek z delecją długich ramion chromosomu X wzrost jest zwykle prawidłowy. Objawem stałym jest dysgenezja gonad, bezpłodność oraz pierwotny brak miesiączki. Inne charakterystyczne dla zespołu Turnera objawy występują niestale.
Gonady mają wygląd długich, włóknistych, białawych pasm, umiejscowionych w obrębie więzadeł szerokich. Dokładniejsze badanie mikroskopowe wykazuje, że zbudowane są one z pofałdowanej tkanki łącznej i pozbawione nabłonka rozrodczego.
Ilość wydalonej w moczu gonadotropiny FSH wzrasta po ukończeniu 13—14 roku życia.
C. Dane rentgenologiczne:
Badania radiologiczne wykazują często rozrzedzenie struktury kośćca rąk, stóp oraz kręgosłupa. Niekiedy występują objawy charakterystyczne dla stanu zapalnego nasad. Dojrzałość kośćca jest nieznacznie opóźniona. Wskazane jest wykonanie urografii dożylnej, która może wykazać wrodzone nieprawidłowości dróg moczowych.
Rozpoznanie różnicowe:
Zespół Turnera należy brać pod uwagę w każdym przypadku niskiego wzrostu i pierwotnego braku miesiączki u kobiet, zwłaszcza wówczas, jeśli objawom tym towarzyszą takie nieprawidłowości rozwojowe, jak płetwistość szyi albo zwężenie tętnicy głównej. Rozpoznanie opiera się na badaniach chromatyny płciowej i kariotypu. Pacjentki z rzekomą niedoczynnością przytarczyc wykazują wiele cech somatycznych, typowych dla zespołu Turnera.
Powikłania i następstwa:
Związane są głównie z ryzykiem uszkodzeń spowodowanych przez zwężenie tętnicy głównej. W rzadkich przypadkach opisywano występowanie w dysgenetycznych gonadach nowotworów o typie gonadoblastoma. Infantylizm płciowy oraz zaburzenia percepcji ruchowej wiążą się z ryzykiem urazów psychogennych.
Leczenie:
Istotne znaczenie ma wczesne wykrywanie i leczenie zaburzeń percepcji zanim wystąpią zmiany utrwalone. U dziewcząt w 13-14 roku należy rozpocząć cykliczną terapię hormonalną. Pod wpływem tego leczenia rozwijają się wtórne cechy płciowe i występują okresowe krwawienia z dróg rodnych, co ma duże znaczenie psychologiczne. W kontaktach z kilkunastoletnimi pacjentkami należy unikać wypowiedzi i uwag, które mogłyby nasunąć wątpliwości odnośnie do ich kobiecości. Konieczność leczenia hormonalnego należy odpowiednio ostrożnie uzasadnić.
Rokowanie:
Rokowanie co do długości życia jest dobre z wyjątkiem tych pacjentek, u których występuje zwężenie tętnicy głównej. Bezpłodność jest trwała.
ZESPÓŁ POLISOMII X
(47,XXX; 48,XXXX)
Polisomia X występuje u około 0,12% noworodków i znamiennie częściej u umysłowo upośledzonych. W zespole tym występuje żeński fenotyp. Charakterystyczną cechą jest obecność co najmniej dwóch grudek chromatyny płciowej w jądrach komórkowych. U pewnej liczby tych pacjentek stwierdza się:
Niedorozwój wtórnych cech płciowych,
Pierwotny bądź wtórny brak miesiączki
Nieznacznie opóźniony rozwój umysłowy,
W pojedynczych przypadkach stwierdza się:
Zmarszczkę nakątną,
Poprzeczne bruzdy zgięciowe dłoni
Przykurcz ostatniego paliczka V palca dłoni.
Badanie chromatyny płciowej w nabłonkach jamy ustnej należy przeprowadzić u wszystkich kobiet z żeńskim fenotypem, łagodnym niedorozwojem umysłowym, brakiem miesiączki (pierwotnym bądź wtórnym) oraz poprzecznymi bruzdami zgięciowymi dłoni.
Leczenie:
Jest wyłącznie objawowe. U starszych dziewcząt z pierwotnym brakiem miesiączki i słabo wykształconymi wtórnymi cechami płciowymi wskazane jest cykliczne leczenie hormonalne.
Wyraźne objawy, które nasuwają wczesne rozpoznanie tego zespołu już w wieku noworodkowym, gorzej rokują co do rozwoju umysłowego i płodności w wieku dojrzałym. Niektóre kobiety z polisemią X rodzą dzieci. Na ogół dzieci te są całkowicie zdrowe i mają prawidłowy zestaw chromosomów. Opisywano jednak przypadki urodzenia dzieci z zespołem Downa przez matki z kariotypem 48,XXXX.
ZESPÓŁ KLINEFELTERA
Najważniejsze cechy rozpoznawcze:
U osób dorosłych: małe jądra, na skutek zaniku -przedpokwitamowego, azoospermia, bezpłodność (opisano 4 osoby z zespołem Klinefeltera, które były płodne).
Zwiększone ilości gonadotropin wydalanych w moczu po okresie dojrzewania.
Kariotyp 47,XXY . U nielicznych osobników warianty chromosomalne.
Uwagi ogólne:
Zespół Klinefeltera występuje u 1:500 noworodków, u około l°/o mężczyzn z niedorozwojem urnysłowym oraz u około 3% mężczyzn leczonych z powodu niepłodności. Częściej niż przeciętnie stwierdza się starszy wiek matek w okresie porodu. Zespół Klinefeltera rzadko jest rozpoznawany przed okresem dojrzewania płciowego, z wyjątkiem dzieci objętych w wieku noworodkowym próbą przesiewową chromatyny płciowej. U płodów ronionych spontanicznie rzadko stwierdza się nieprawidłowości kariotypu, typowe dla zespołu Klinefeltera.
Dane kliniczne:
A. Objawy:
Objawy charakterystyczne występują w wieku po okresie dojrzewania. Do najbardziej stałych należą:
Niewspółmiernie małe jądra w porównaniu z prawidłowymi wymiarami zewnętrznych narządów płciowych,
Azoospermia,
Niepłodność.
Często stwierdza się:
Ginekomastię,
Skąpy zarost twarzy,
Wysoką eunuchoidalną budowę ciała,
Niski IQ,
Słaby popęd płciowy,
Zaburzenia potencji.
U osób z kariotypem zawierającym 3 albo 4 chromosomy X występują: znacznego stopnia niedorozwój umysłowy, różne wady zewnętrznych narządów płciowych, wnętrostwo, kościozrost strzałkowo-łokciowy.
Znaczny stopień tych nieprawidłowości stwierdza się u osób z kariotypem 49, XXXXY, a ponadto również małogłowie, hiperteloryzm, zmarszczkę nakątną, wysunięcie żuchwy do przodu, zakrzywienie V palca obu rak. U dorosłych pacjentów z kariotypem 48,XXYY stwierdza się głębszy stopień niedorozwoju umysłowego i wyższy wzrost niż u pacjentów z kariotypem 47,XXY.
Ogólnie biorąc, liczba nieprawidłowości somatycznych i stopień niedorozwoju umysłowego w zespole Klinefeltera narastają wraz z liczbą dodatkowych chromosomów X w kariotypie.
B. Dane laboratoryjne:
Chromatyna płciowa jest dodatnia, zwykle w 20%—40% komórek nabłonkowych jamy ustnej obecne jest jedno ciałko Barra. W rzadko spotykanych odmianach zespołu Klinefeltera z obecnością więcej niż dwóch chromosomów X w kariotypie w komórkach nabłonkowych obecne są 2 albo 3 białka Barra.
Przeważająca większość osób z zespołem Klinefeltera posiada kariotyp 47,XXY, w rzadkich przypadkach stwierdza się kariotypy: 48,XXXY, 49,XXXXY, 49,XXXYY oraz 48,XXYY. Niekiedy występuje mozaikowatość, jak np. 46,XY/47,XXY. Osobnicy z mozaikowatością bywają płodni i w większości mają prawidłowy wskaźnik inteligencji. Dorośli pacjenci z zespołem Klinefeltera wydalają w moczu tak duże ilości hormonów gonadotropowych, jak kobiety w wieku po przekwitaniu.
Obraz histologiczny jądra dorosłego osobnika jest bardzo charakterystyczny. Kanaliki nasienne ulegają zmianom szklistym i zanikowi. Pomiędzy nimi widoczne są duże skupienia nieprawidłowych komórek Leydiga. Zmniejszona liczba komórek rozrodczych (spermatogonie) występują już u chłopców w wieku przed dojrzewaniem płciowym (opisywano nawet u niemowlęcia w 10 mies. życia).
Rozpoznawanie różnicowe:
Zespół Klinefeltera (chromatyno-dodatni) należy różnicować przede wszystkim z zanikiem popokwitaniowym jądra oraz z aplazją komórek rozrodczych. Oba te zespoły chorobowe są chromatyno-ujemne i można je bez trudu odróżnić w oparciu o badanie chromatyny płciowej w nabłonkach jamy ustnej oraz o badanie morfologiczne wycinka jądra. U niektórych chłopców trudno odróżnić zespół Klinefeltera od zespołu Pradera-Williego oraz od opóźnionego dojrzewania płciowego z otyłością. W zespołach tych jednak nie występują zmiany zanikowe jąder, chromatyna płciowa jest ujemna, a budowa ciała nie wykazuje cech eunuchoidalnych.
Powikłania i następstwa:
Pacjenci z zespołem Klinefeltera wykazują różne zaburzenia osobowości, skłonność do postaw antyspołecznych, a zwłaszcza do przestępstw płciowych. Dość często zapadają oni na schizofrenię, dychawicę oskrzelową, choroby tarczycy, nowotwory złośliwe sutka.
Leczenie:
Osobnicy z zespołem Klinefeltera powinni być chronieni przed ujemnymi bodźcami psychogennymi związanymi z chorobą. Niekiedy konieczna jest operacja plastyczna ginekomastii.
Rokowanie:
Choroba nie wpływa na długość przeżycia. Bezpłodność jest trwała. Rokowanie co do prawidłowego rozwoju umysłowego jest raczej złe. Odsetek pacjentów z prawidłowym wskaźnikiem inteligencji nie jest dokładnie znany.
ZESPÓŁ 47,XYY
Nie ustalono, jaka jest częstość występowania kariotypu 47,XYY w populacji noworodków. W przybliżeniu określa się ją na 1:500 -1:1500. Noworodki te są całkowicie zdrowe i nie mają żadnych objawów typowych dla zespołu 47,XYY w wieku dorosłym. Mężczyźni 47,XYY są wysokiego wzrostu, płodni, chromatynoujemni. W rzadko spotykanych odmianach kariotypu 48,XXYY chromatyna płciowa jest dodatnia. Charakterystycznym objawem tego zespołu jest nieprawidłowa osobowość i agresywność. Cechy te są powodem częstych konfliktów z prawem. Zaburzenia zachowania i opóźnienie rozwoju umysłowego ujawniają się już w wieku wczesnego dzieciństwa. Kariotyp 47,XYY stwierdzono u około 10% bardzo wysokich mężczyzn (wzrost ponad 183 cm).
Badanie chromatyny płciowej nie ma znaczenia w rozpoznawaniu tych przypadków, pomocne jest natomiast badanie specjalnie barwionych rozmazów jamy ustnej w celu ujawnienia fluorescencji ciałka Y.
Metody skutecznego leczenia nie są opracowane. Niektórzy donoszą o korzystnym wpływie estrogenów. Długofalowa prognoza jest mało znana.
CHOROBY AUTOSOMALNE
Człowiek jest bardziej podatny na uszkodzenia i nieprawidłowości autosomalne aniżeli na nieprawidłowości chromosomów płciowych. Osoby z niewątpliwą monosomią autosomalną są niezdolne do życia, tak, że stwierdza się ją tylko u poronionych płodów. Letalność osobników z trisomią autosomalną jest również bardzo wysoka. Trisomie autosomalne u żyjących osób dotyczą jedynie małych autosomów (13, 18 i 21) i powodują ciężkie zespoły chorobowe. Duże aberracje chromosomalne powodują niezdolność osobnika do rozwoju i do przeżycia nawet okresu wewnątrzłonowego. Stwierdza się je u 20 - 50% płodów samoistnie poronionych.
Wskazania do badań chromosomalnych:
Rozbieżność między genotypem a chromatyną płciową,
Wynik badania chromatyny płciowej nasuwający podejrzenie mozaicyzmu chromosomów płciowych,
Nieprawidłowość morfologiczna ciałka Barra,
Duże wady rozwoju dotyczące różnych układów, opóźnienie rozwoju umysłowego i inne objawy kliniczne wskazujące na zaburzenia autosomalne,
Nieprawidłowa liczba ciałek Y,
Niedorozwój umysłowy współistniejący z wadami rozwojowymi.
Choroby związane z zaburzeniami autosomów |
||
Typ zaburzenia i rodzaj choroby
|
Liczba chromosomów
|
Objawy
|
Delecja krótkiego ramienia 17-18 pary autosomów
|
46
|
Małogłowie, zmarszczka nakątna, okrągła twarz, niski wzrost. Niedorozwój umysłowy i motoryczny znacznego stopnia
|
Częściowa delecja długiego ramienia 17 - 18 pary autosomów
|
46
|
Niski wzrost, niedorozwój umysłowy, głuchota z zarośnięciem przewodów słuchowych, wysokie podniebienie, małogłowie, cofnięta szczęka dolna, grobelka uszna, wrzecionowaty kształt palców, niestały brak IgA
|
Delecja długiego ramienia chromosomu 22 pary, tzw. chromosom Ph1
|
46
|
Przewlekła białaczka granulocytarna. W 90% przypadków występują nieprawidłowości chromosomalne w szpiku. Mniej często występują one również we krwi obwodowej
|
Karłowatość Blooma. Mnogie pęknięcia chromosomów; Postacie czterogwiaździste. Niekiedy całkowite rozdrobnienie
|
46
|
Karłowatość. Długotrwała wysypka rumieniowa. Skłonność do występowania nowotworów (zwłaszcza białaczki). Zwiększona liczba pęknięć w chromosomach. Zespół przypuszczalnie wrodzony, przenoszony przez pojedynczy gen recesywny
|
Wrodzona niedokrwistość aplastyczna (Fanconiego). Zwiększona liczba pęknięć chromosomalnych. Zwiększona podatność chromosomów na uszkodzenia wirusowe
|
46
|
Nieprawidłowości kostne (zwłaszcza kończyn górnych) i układu krwiotwórczego. Zwiększone stężenie hemoglobiny F. Po ukończeniu 6 - 10 r. życia niedokrwistość. Przebarwienia skóry, opóźnienie rozwoju płciowego. Niedorozwój umysłowy. Małogłowie. Typ dziedziczenia autosomalny i recesywny.
|
ZESPÓŁ DOWNA
Najważniejsze cechy rozpoznawcze:
Opóźniony rozwój,
Charakterystyczna budowa twarzy,
Niski wzrost,
Nieprawidłowe dermatoglify,
Trisomia 21 pary autosomów, bądź translokacja chromosomalna.
Uwagi ogólne:
Nazwa - „zespół Downa” jest bardziej poprawna od nazwy „mongolizm”, ponieważ ta ostatnia nazwa jest niezgodna z opisem tych pacjentów, budzi u niektórych osób nieprzyjemne skojarzenia.
Najbardziej stałą cechą zespołu Downa jest niedorozwój umysłowy. Wskaźnik inteligencji (IQ) waha się od 20 do 80, przy czym u większości dzieci wynosi 45—55.
Częstość występowania zespołu Downa wynosi 1:700 w populacji ogólnej, niezależnie od rasy we wszystkich rejonach świata. W poradnictwie genetycznym należy uwzględnić wiek matek w momencie zapłodnienia i niektóre nieprawidłowości chromosomalne, ponieważ oba te czynniki zwiększają ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa.
Dane kliniczne:
Objawy:
W zespolę Downa występują charakterystyczne cechy somatyczne:
Mała, brachycefaliczna głowa,
Pozbawiona wyrazu płaska twarz,
Spłaszczona nasada nosa,
Zaróżowione,,czerstwe” policzki,
Suche wargi.,
Małe małżowiny uszne,
Skośne ustawienie powiek,
Obustronnie obecne zmarszczki nakątne,
Niestale obecne plamki Brushfielda w obrębie tęczówek,
Krótka, gruba szyja,
Często stwierdza się nieprawidłowy rozwój zębów - u ok. ⅓ pacjentów występuje wrodzony brak albo niedorozwój górnych, bocznych siekaczy,
U ok. ⅓ pacjentów występują wrodzone wady serca, najczęściej ubytki wsierdzia oraz ubytki przegrody.
Ogólnie biorąc rowki skórne są słabo wykształcone. Do najbardziej typowych cech należą:
Różnice w liczbie pętli szprychowych, promieniowych i łokciowych na opuszkach palców,
Dystalne umiejscowienie delty osiowej trójramiennej dłoni
Zmniejszona liczba i odmienny układ bruzd palucha.
U przeważającej liczby pacjentów występuje małpia bruzda oraz pojedyncza bruzda zgięciowa z haczykowatym przykurczeni V palca dłoni. Ford i Walker opracowali indeks skórny bruzd zgięciowych opuszek palców, dłoni, stóp. Indeks ten uwzględnia trzy kategorie: „mongoloidalną”, „normalną” i ,,pośrednią”.
Stwierdza się też uogólniona hipotonia mięśni i przepukliny pępkowe. U noworodków obecne jest trzecie ciemiączko. Czas trwania żółtaczki fizjologicznej jest wydłużony. Występuje skłonność do czerwienicy, do przemijających odczynów białaczkowych. Skóra ma wygląd marmurkowaty.
Okres dojrzewania płciowego jest opóźniony. Pacjenci z zespołem Downa są bardzo wrażliwi na działanie atropiny wkroplonej do worka spojówkowego w celu rozszerzenia źrenicy.
Dane laboratoryjne:
Patognomoniczne są nieprawidłowości chromosomalne. U 95% chorych stwierdza się obecność dodatkowego chromosomu w 21 parze autosomów („trisomia 21). U około 4% liczba chromosomów jest prawidłowa, występuje natomiast translokacja jako następstwo centrycznego zlania się dwóch chromosomów akrocentrycznych. Jednym z nich jest chromosom 21 pary. Translokacja zdarza się u 10% dzieci z zespołem Downa urodzonych przez matki młodsze i u 3% dzieci z tym zespołem urodzonych przez matki starsze oraz u ok. 30% osób z chorobą występującą rodzinnie.
U osób z zespołem Downa występuje również mozaikowatość 46/47.
Typowe objawy somatyczne są w tych przypadkach słabiej wyrażone, a zwłaszcza wyższy jest od oczekiwanego wskaźnik inteligencji. U niektórych matek, które urodziły dzieci z chorobą Downa stwierdza się mozaikowatość bez jakichkolwiek klinicznych objawów choroby.
W leukocytach pacjentów z zespołem Downa wykazano zwiększoną aktywność fosfatazy alkalicznej. Wprawdzie wartości te mało różnią się u pojedynczych osobników od górnych wartości normy, to jednak średnio poziom jest znamiennie wyższy niż u zdrowych osobników kontrolnych. Zwiększona jest ilość galaktozo-1-fosfo-urydylo-transferazy oraz glukozo-6-fosfo-dehydrogenazy. Dane te są nieswoiste i odnoszą się do odrębności metabolicznych leukocytów, typowych dla zespołu Downa.
Poziom białek krwi jest zwykle nieco obniżony, przy czym są również przesunięcia stosunku ilości albumin do globulin. Poziom albumin jest niższy, a gammaglobulin wyższy niż w surowicy zdrowych osób.
Po obciążeniu tryptofanem wydalanie kwasów ksantorenowego i indolooctowego jest wyraźnie obniżone w stosunku do wartości stwierdzanych u osobników zdrowych, co wskazuje na nieprawidłowy metabolizm tryptofanu w tym zespole.
Dane radiologiczne:
Badanie radiologiczne kośćca miednicy wykazuje spłaszczenie wewnętrznych krawędzi kości biodrowych oraz poszerzenie talerzy kości biodrowych.
U 80 - 90% niemowląt w wieku poniżej 9 miesiąca życia stwierdza się niski tzw. ,,indeks biodrowy”. Wartości jego są niższe od 65, podczas gdy u zdrowych niemowląt stwierdza się wartości wyższe od 80. ,,Indeks biodrowy” oznacza połowę sumy kątów: panewkowego plus biodrowego. Badanie radiologiczne kośćca czaszki wykazuje często brachycefalię ze spłaszczeniem tylnej części czaszki. Zatoki przynosowe są słabo rozwinięte, bądź całkowicie nie rozwinięte. Badanie radiologiczne kośćca rąk wykazuje skrócenie kości śródręcza i paliczków. Drugi paliczek V palca jest często znacznie krótszy, co jest jedną z typowych cech zespołu Downa.
Rozpoznanie różnicowe:
Większość pojedynczych objawów zespołu Downa występuje także w populacji osób zdrowych. Rozpoznanie tego zespołu opiera się więc na stwierdzeniu licznych objawów współistniejących u tego samego osobnika. Wygląd dzieci z innymi trisomiami autosomalnymi oraz wygląd niektórych dziewcząt posiadających dodatkowy chromosom płciowy X (47,XXX) jest zbliżony do zespołu Downa. Istotne znaczenie dla rozpoznania różnicowego mają w tych przypadkach: dermatoglify, chromatyna płciowa oraz kariotyp.
Powikłania:
Białaczka występuje u osób z zespołem Downa 20 razy częściej aniżeli w grupie kontrolnej (co nie dotyczy przejściowych odczynów białaczkowych u noworodków).
Pacjenci z zespołem Downa są skłonni do nawracających chorób zakaźnych. U osób dotkniętych wadami serca mogą wystąpić powikłania będące następstwem tych wad.
Zapobieganie:
Ogólnie biorąc zespół Downa nie wykazuje tendencji do występowania rodzinnego. Ryzyko urodzenia następnego dziecka z zespołem Downa zależy od wieku matki. Ryzyko to wynosi u matek w wieku poniżej 25 roku życia l :2000, u matek
W wieku powyżej 35 roku życia l :200 oraz u matek w wieku powyżej 40 roku życia 1:75. Dane te dotyczą możliwości urodzenia dziecka z trisomią 21.
W przypadku pary małżeńskiej, u której jedno z rodziców jest nosicielem translokacji chromosomalnej, ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa jest znacznie większe. Porada genetyczna dla rodziców odnośnie do ryzyka urodzenia następnego dziecka z zespołem Downa wymaga uprzedniego zbadania kariotypów dziecka i jego rodziców. W zależności od uzyskanych wyników prawdopodobieństwo urodzenia następnego dziecka z nieprawidłowym kariotypem przedstawia się następująco:
Trisomia 21 u dziecka, kariotyp prawidłowy u obojga rodziców: Ryzyko jest nieco większe niż dla rodziców z populacji ogólnej. Ogólnie biorąc jest 4 - krotnie większe u matki będącej w tym samym wieku co matka z grupy nie posiadającej dziecka z zespołem Downa. Dla matek w wieku poniżej 30 roku życia ryzyko to waha się od l% do 2%.
Trisomia u dziecka, kariotyp mozaikowy u jednego z rodziców: Ryzyko jest uzależnione od stopnia mozaikowatości w komórkach gonad rodzica posiadającego nieprawidłowy kariotyp. W przybliżeniu oceniane jest na połowę proporcji nieprawidłowych komórek stwierdzanych w hodowli fibroblastów pobranych od rodzica.
Translokacja 14/21 (D/G) u dziecka. Kariotyp prawidłowy u obojga rodziców: Ryzyko jest zbliżone do podanego w punkcie 1).
Translokacja 14/21 u dziecka. U jednego z rodziców nosicielstwo translokacji:
Jeśli nosicielem translokacji jest matka, to istnieje ryzyko wystąpienia zespołu Downa u 15% potomstwa, nosicielstwa translokacji u ⅓ potomstwa, pozostałe zaś dzieci będą przypuszczalnie zdrowe.
Jeśli nosicielem translokacji jest ojciec, wówczas istnieje ryzyko wystąpienia zespołu Downa u 1:20 dzieci, a u połowy potomstwa ryzyko nosicielstwa translokacji.
Translokacja 21/22 (G/G) u dziecka:
Jeśli oboje rodzice mają prawidłowy kariotyp: prognoza jest dokładnie taka, jak podano w punkcie 1). Starszy wiek ojca podobnie jak i matki zwiększa w tym układzie ryzyko wystąpienia zespołu Downa u następnych dzieci,
Jeśli jedno z rodziców jest nosicielem translokacji, to istnieje 100% prawdopodobieństwo urodzenia następnego dziecka z zespołem Downa, jeśli u jednego z rodziców występuje izochromosom 21 (21/21). Jeśli translokacja dotyczy 21/22 pary autosomów, ryzyko jest takie, jak podano w punkcie 4).
Leczenie:
Żadna z metod leczniczych nie zdała dotąd egzaminu. Leczenie zespołu Downa jest bezpośrednio ukierunkowane na nieprawidłowości rozwojowe i powikłania. I tak na przykład leczenie wad serca jest wyłącznie operacyjne, leczenie niedomogi krążenia polega na stosowaniu przetworów naparstnicy, w leczeniu zakażeń dodatkowych stosuje się antybiotyki.
Istotne znaczenie mają specjalne metody nauczania i szkolenia zawodowego, uwzględniające niedorozwój umysłowy występujący z reguły u osobników z zespołem Downa. Rodziców należy podtrzymywać na duchu. Wczesne umieszczanie tych dzieci w zakładach specjalnych nie jest korzystne, lepsze wyniki uzyskuje się u dzieci, które uczą się i zdobywają zawód, przebywając jednocześnie w środowisku domowym pod opieką rodziców.
ZESPÓŁ TRISOMII 18 (ZESPÓŁ EDWARDSA)
(trisomia E1)
Najważniejsze cechy rozpoznawcze:
Niedorozwój umysłowy i fizyczny,
Zmożone napięcie mięśni,
Nieprawidłowe dermatoglify,
Trisomia 18 pary chromosomów, niekiedy translokacja w obrębie 18 pary (niezrównoważona).
Uwagi ogólne:
Trisomia 18 występuje z częstością 1:4500 żywo urodzonych, trzykrotnie częściej u dziewcząt niż u chłopców. Średnia wieku matek jest wyższa od przeciętnej. Większość osób dotkniętych trisomia 18 umiera w okresie wczesnego dzieciństwa, niektórzy jednak żyją dłużej.
Dane kliniczne
A. Objawy:
W zespole trisomii 18 występują następujące objawy:
Niski ciężar urodzeniowy,
Wzmożone napięcie mięśni,
Niedorozwój fizyczny i umysłowy,
Dyskrania charakteryzująca się uwypukleniem potylicy, niedorozwojem szczęki dolnej,
Zniekształcone i nisko osadzone małżowiny uszne,
Nieprawidłowo zgięte palce (indeks ponad 3),
Stopy końsko-szpotawe albo „stopy piłkarza”,
Wąski mostek i miednica,
Wrodzone wady serca (najczęściej przetrwały przewód tętniczy albo ubytek międzykomorowy),
Przepukliny pachwinowa albo pępkowa oraz częstsze nieprawidłowości w postaci pojedynczej tętnicy pępkowej,
Charakterystyczny układ dermatoglifów w postaci poprzecznych bruzd zgięciowych dłoni, pojedynczych łuków na opuszkach palców, pojedynczej bruzdy zgięciowej V palca.
B. Dane laboratoryjne:
Badanie chromosomalne wykazuje prostą trisomię 18 pary autosomów, bądź też mozaicyzm z trisomią 18 albo niezrównoważoną translokacją obejmującą 18 chromosom plus chromosom z grupy 13 - 15. W rzadkich przypadkach stwierdza się podwójne trisomię: triplo X albo trisomię 21 współistniejącą z trisomią 18.
Dane radiologiczne:
Badanie radiologiczne często wykazuje znaczne opóźnienie dojrzewania kośćca, ewentrację przepony oraz nieprawidłowości rozwojowe nerek.
Rozpoznanie różnicowe:
Trisomię 18 należy różnicować z trisomią 13, ponieważ w obu tych zespołach występuje niedorozwój fizyczny i umysłowy oraz wrodzone wady serca. Dzieci z trisomią 13 mają całkowicie odmienny kształt głowy, nieprawidłowości rozwojowe oczu, uszu i podniebienia oraz inny rysunek dermatoglifów i częste napady bezdechu. Inne przyczyny zahamowania rozwoju należy również rozważyć.
Powikłania:
Powikłania są związane z nieprawidłowościami rozwojowymi. Bezpośrednią przyczyną śmierci jest często niewydolność krążenia albo zapalenie płuc.
Leczenie:
Skuteczne metody leczenia poza leczeniem przyczynowym nie są opracowane.
Rokowanie;
Większość dzieci umiera w wieku niemowlęcym, niektóre przeżywają do wieku wczesnego dzieciństwa.
ZESPÓŁ TRISOMII 13 (ZESPÓŁ PATAUA)
(trisomia D)
Trisomia 13 występuje z częstością 1:14500 żywo urodzonych. Dziewczynki stanowią 60% wszystkich przypadków; średnia wieku matek jest wyższa niż przeciętnie. Dzieci te umierają poniżej 2 roku życia, zwykle z powodu niewydolności krążenia albo zakażeń dodatkowych.
Do typowych objawów zespołu należą;
Słaby rozwój somatyczny,
Opóźnienie rozwoju umysłowego,
Arinencefalia, spadziste czoło,
Wady rozwojowe narządu wzroku (bezocze, szczeliny),
Nisko osadzone małżowiny uszne,
Rozszczep podniebienia i wargi,
Naczyniaki krwionośne,
Głuchota,
Napady bezdechu bądź drgawek,
Wielopalczastość, syndaktylia,
Wrodzone wady serca (najczęściej ubytek przegrody międzykomorowej),
Wąskie, nadmiernie uwypuklone paznokcie palców dłoni,
Przykurczone i zachodzące na ciebie palce,
Stopy tzw. ,,łyżwiaste” z paluchem odgiętym do góry,
Wady wrodzone dróg moczowych,
Przepuklina pępkowa,
Wnętrostwo u chłopców i dwurożna macica u dziewcząt.
Badania kariotypów wykazały, że u większości pacjentów występuje trisomia 13 (trisomia D), mniej często kariotyp mozaikowy. W rzadkich przypadkach stwierdzano niewyrównaną translokację D/D u dziecka i nosicielstwo translokacji tego samego typu u jednego z rodziców (translokacja wyrównana). Często stwierdza się różne inne nieprawidłowości: zrazikowatość leukocytów obojętnochłonnych, wysokie wartości hemoglobiny płodowej z obecnością hemoglobiny zarodkowej Gowersa.
Pacjenci z trisomia 18 różnią się między innymi odmiennym kształtem głowy i wzmożonym napięciem mięśni. Trisomię 13 należy brać pod uwagę przy analizowaniu etiologii każdego zespołu u małego dziecka, charakteryzującego się: niezdolnością do życia i rozwoju, niedorozwojem umysłowym oraz wadami podniebienia.
Inne postacie tak zwanego ,,zespołu pierwszego łuku” różnią się od trisomii 13 kształtem czaszki (nie występuje spadzistość czoła) oraz brakiem uogólnionych zniekształceń.
Leczenie jest wyłącznie objawowe. Wskazane jest zapobieganie poprzez umiejętnie udzielane porady genetyczne w przypadkach, kiedy jedno z rodziców jest nosicielem translokacji wyrównanej, ponieważ ryzyko urodzenia dziecka z trisomia 13 jest zwiększone (analogicznie jak w zespole Downa)
ZESPÓŁ KOCIEGO KRZYKU
(„cri du chat syndrom")
Częstość występowania zespołu jest nie znana. Występuje on częściej u dziewcząt niż u chłopców: Długość życia nie ulega wyraźnemu skróceniu.
Do głównych objawów należą:
Niski ciężar urodzeniowy,
Niedorozwój umysłowy znacznego stopnia,
Słaby rozwój somatyczny,
Małogłowie, niedorozwój szczęki dolnej,
Nieprawidłowości budowy twarzoczaszki: hiperteloryzm, zmarszczki nakątne, skośny układ powiek, szeroki spłaszczony nos, twarz ma kształt księżycowaty.
Spodziectwo, wnętrostwo.
Szponowate zagięcie V palca.
Charakterystyczny głos u noworodków, niemowląt, przypominający miauczenie kota,
Podczas fazy wydechowej dziecko wydaje żałosny głos o ostrej barwie. Przyczyną jest szczątkowy rozwój krtani, która jest wąska i wiotka. W miarę wzrastania krtań się rozrasta, a głos przybiera bardziej prawidłowe brzmienie.
U dzieci tych występują nawracające zakażenia układu oddechowego oraz długotrwałe trudności w żywieniu. Oddychanie jest niekiedy również utrudnione. Opisywano też spodziectwo, wnętrostwo i szponiaste zagięcie palców.
Analiza chromosomalna wykazuje delecję krótkiego ramienia piątego chromosomu, bądź też translokację albo pierścieniowaty kształt tego chromosomu. Rozległość ubytku chromosomalnego jest różna, co wyjaśnia rozpiętość zmian fenotypu.
Często stwierdza się nieprawidłowe dermatoglify z dystalnym umiejscowieniem delty osiowej trójramiennej oraz poprzeczne bruzdy zgięciowe dłoni. Wiele objawów występujących w zespole Kociego Krzyku jest mało swoistych, przy rozpoznawaniu różnicowym należy mieć na uwadze inne zespoły przebiegające z głębokim upośledzeniem umysłowym, małogłowiem oraz niezdolnością do prawidłowego rozwoju.
W wieku noworodkowym zespół Kociego Krzyku należy brać pod uwagę u każdego dziecka, które po urodzeniu wykazuje objawy świstu krtaniowego albo różnego rodzaju osłabienie głosu. W zespole tym głos podobny do kociego krzyku występuje w fazie wydechowej, z reguły występują też wymienione uprzednio nieprawidłowości somatyczne. Pozwala to na ustalenie orientacyjnego rozpoznania podczas badania wstępnego. Opisano nieliczne przypadki rodzinnego występowania zespołu „cri du chat”.
Jeśli u jednego z rodziców występuje nosicielstwo wyrównanej translokacji chromosomu 5 z delecją krótkiego ramienia tego chromosomu, wówczas ryzyko urodzenia dziecka z zespołem ,,cri du chat” wzrasta jak w analogicznej sytuacji rodzinnej osobników z zespołem Downa.
Leczenie jest wyłącznie objawowe.
5