CHOROBY ZWIĄZANE Z ZABURZENIAMI CHROMOSOMÓW PŁCIOWYCH

Nieprawidłowości chromosomów płciowych wy­stępują u ok. 0,25% wszystkich żywo urodzonych i donoszonych noworodków oraz u około l% osob­ników przebywających w zakładach dla upośle­dzonych umysłowo. Większość z tych nieprawidło­wości można wykryć za pomocą badania heterochromatyny płciowej.

Wskazania do badania chromatyny płciowej:

Ponieważ na podstawie wyników badania przedmiotowego nie udaje się rozpoznać większości tych przypadków w wieku noworodkowym i dlatego pożądane byłoby wprowadzenie masowych badań chromatyny płciowej w oddziałach położniczych u wszystkich nowo narodzonych, posługując się komórkami owodni.

Szczególne wskazania do badania chromatyny płciowej istnieją w następujących przypadkach:

1. U osobników, w tym również u noworodków z nieprawidłową budową zewnętrznych narządów płciowych oraz z niedorozwojem jąder.

2. U osobników opóźnionych w rozwoju umy­słowym.

3. U osobników bezpłodnych.

4. U kobiet z pierwotnym brakiem miesiączki.

5. U noworodków żeńskich, które wykazują charakterystyczne cechy somatyczne zespołu Turnera, jak: obrzęki limfatyczne grzbietowych po­wierzchni stóp i koślawość łokci, zwężenie tętnicy głównej, płetwistość szyi.

6. U starszych niskorosłych dziewcząt z budo­wą twarzy typową dla zespołu Turnera, z niedo­rozwojem brodawek sutkowych oraz u dziewcząt z przepukliną pachwinową bądź udową.

7. U dorosłych kobiet z przepuklinami pachwinowymi.

Inne zespoły nieprawidłowego różnicowania płci
Uszkodzenie i zespół chorobowy	Liczba chromosomów	Objawy
XX, mężczyzna, przypuszczalnie w na­stępstwie wymiany genów między X i Y podczas mejozy u mężczyzny. Chromaty­ną płciowa dodatnia	46	Obraz kliniczny podobny do zespołu Klinefeltera albo do niepełnej feminizacji w prawdziwym obojnactwie
45,X / 46,XY, męskie obojnactwo rzekome ,,mieszana dysgenezja gonad". Chroma­tyną płciowa ujemna	45/46	Różnego stopnia fenotyp Turnera z infantylnymi cechami wtórnymi płciowymi - żeńskimi i różnym stopniem zmaskulinizowanych genitalii. Tendencja do rozwoju gonadoblastoma
„Czysta" dysgenezja gonad 46,XY. Męski obojnak rzekomy. Chromatyna płciowa ujemna	46	Wysoka kobieta z niedorozwiniętymi wtórnymi cechami płciowymi. Szczątkowe gonady, pierwotny brak miesiącz­ki. Bezpłodność. Tendencja do rozwoju guzów gonad
Zespół feminizujących jąder. Męski oboj­nak rzekomy 46,XY. Chromatyna płcio­wa ujemna	46	Wysoka, dobrze sfeminizowana jałowa kobieta z jądrami. Przypuszczalna areaktywność „końcowego narządu” na androgeny. Należy podejrzewać u chorych bezpłodnych kobiet z pierwotnym brakiem miesiączki i u dziewcząt z obustronną przepukliną pachwinową. Wrodzony zespół przenoszony jako cecha autosomalna i dominująca bądź recesywna związana z chromosomem X. Tendencja do rozwoju guzów gonad .
Prawdziwy obojnak: 46,XX, 46,XY albo 46,XX (46,XY) ta ostatnia możliwość w następstwie zapłodnienia jaja przez 2 plemniki	46	Różnego stopnia niezróżnicowane nieprawidłowości fenoty­pu płciowego (nieokreślone). Może być po jednej stronie jajnik, po drugiej jądro (boczny obojnak) albo ovo-testes po jednej (jednostronny) albo po obu stronach (obustron­ny obojnak). W bocznym obojnactwie wewnętrzne genita­lia zwykle są dostosowane do typu gonady po tej stronie. Wygląd zewnętrznych narządów płciowych jest różny.

ZESPÓŁ TURNERA (Dysgenezja gonad)

Najważniejsze cechy rozpoznawcze

• Niski wzrost, pierwotny

• Brak miesiączki,

• Infan­tylizm płciowy u dorosłych.

• ,,szczątkowe" gonady,

• Częściowa bądź całkowi­ta monosomia chromosomu X u osobników w każdym wieku.

Uwagi ogólne:

Zespół Turnera występuje z częstością l na 3000 żywo urodzonych noworodków. Większość z nich to osobnicy chromatyno-ujemni. U płodów spontanicznie ronionych monosomia 45, występuje 40 razy częściej. Charakterystyczne dla zespołu Turnera objawy somatyczne (,,znamiona”) poja­wiają się u poszczególnych osobników z różną częstością. Większość z nich to osoby z ujemną chromatyną płciową.

Dane kliniczne:

W rodzinach pacjentek z dysgenezją gonad częściej niż się to przeciętnie zdarza przychodzą na świat bliźnięta. Poza tym spostrzeżeniem dane wywiadu rodzinnego nie wnoszą nic charakterys­tycznego. Ciężar urodzeniowy jest często niski, zwłaszcza u dzieci z płetwistą szyją i zwężeniem tętnicy głównej. U noworodków charakterystycznym objawem są obrzęki limfatyczne zwłaszcza w obrębie dystalnych odcinków kończyn dolnych i górnych.

A. Objawy:

Do objawów typowych, spotyka­nych często należą:

• Niski ciężar urodzeniowy,

• Wrodzone obrzęki limfatyczne,

• Koślawość łok­ci,

• Puklerzowata klatka piersiowa z szeroko roz­stawionymi brodawkami sutkowymi,

• Niedoroz­winięta i cofnięta ku tyłowi szczęka dolna,

• Wąska szpara ust z opuszczonymi ku dołowi kącikami ust,

• Krótka, płetwista szyja,

• Niski zarost wło­sów na karku,

• Niedorozwinięte paznokcie z głę­boko osadzonymi łożyskami,

• Nieprawidłowości budowy kręgosłupa (epiphysitis),

• Opóźnione dojrzewanie kośćca, osteoporoza,

• Powolne tempo linijnego wzrostu kośćca: w okresie dzieciństwa niski wzrost. Ostateczna wysokość ciała u doros­łych pacjentek waha się w granicach 132—150 cm,

• Zwężenie tętnicy głównej,

• Wrodzone nie­prawidłowości układu moczowego, zwłaszcza ner­ka podkowiasta, bądź podwójny układ miedniczkowo-moczowodowy,

• Wskaźnik inteligencji jest zwykle prawidłowy, u wielu jednak pacjentek wy­stępują trudności w prawidłowym spostrzeganiu, sprawnym liczeniu oraz tzw. ślepota przestrzen­na.

• U dorastających dziewcząt stwierdza się infantylizm płciowy i pierwotny brak miesiączki.

Nieliczne pacjentki miesiączkują, bądź też osiągają prawidłową wysokość ciała, co wiąże się przypuszczalnie z mozaikowatością kariotypu.

W pojedynczych przypadkach opisano prawidłowe porody u kobiet z monosomią 45,X. Urodzone przez nie dzieci były całkowicie normalne.

B. Dane laboratoryjne:

Badanie chromatyny płciowej zwykle wypada ujemnie. Mozaikowatość 45,X/46,XX występuje względnie często. W tych przypadkach stwierdza się niewielką liczbę komó­rek chromatynododatnich (mniej niż 20%). Spora­dycznie w komórkach nabłonkowych błony śluzo­wej jamy ustnej stwierdza się dodatnią chromatynę płciową, ale ciałka chromatynowe są szczegól­nie duże. Objaw ten wskazuje na obecność izochromosomu długich ramion chromosomu X. Kariotyp taki oznaczany jest symbolem 46,XXqi.

W przypadkach chromatyno-dodatnich, w któ­rych stwierdza się drobne ciałka chromatynowe, stwierdza się zwykle delecję chromosomu X, bądź też izochromosom krótkich ramion chromosomu X. Kariotyp taki określany jest symbolem 46,XX pi.

Najbardziej typowy dla zespołu Turnera jest kariotyp 45,X. Nie należą do rzadkości kariotypy mozaikowe: 45,X/46,XX albo 45,X/46,XX/47,XXX. U pacjentek tych fenotyp może być znacznie zmodyfikowany, bez wielu objawów typowych dla ze­społu Turnera. Zwykle jednak gonady są w stanie szczątkowym i nie ma miesiączki.

Pacjentki z kariotypem 46,XX qi zwykle mają fenotyp typowy dla zespołu Turnera. Ponadto wy­kazują zwiększoną zapadalność na zapalenie tar­czycy typu Hashimoto.

U pacjentek z delecją długich ramion chromo­somu X wzrost jest zwykle prawidłowy. Objawem stałym jest dysgenezja gonad, bezpłodność oraz pierwotny brak miesiączki. Inne charakterystyczne dla zespołu Turnera objawy występują niestale.

Gonady mają wygląd długich, włóknistych, bia­ławych pasm, umiejscowionych w obrębie więzadeł szerokich. Dokładniejsze badanie mikroskopowe wykazuje, że zbudowane są one z pofałdowanej tkanki łącznej i pozbawione nabłonka rozrodczego.

Ilość wydalonej w moczu gonadotropiny FSH wzrasta po ukończeniu 13—14 roku życia.

C. Dane rentgenologiczne:

Badania radiologicz­ne wykazują często rozrzedzenie struktury kośćca rąk, stóp oraz kręgosłupa. Niekiedy występują ob­jawy charakterystyczne dla stanu zapalnego nasad. Dojrzałość kośćca jest nieznacznie opóźniona. Wskazane jest wykonanie urografii dożylnej, która może wykazać wrodzone nieprawidłowości dróg moczowych.

Rozpoznanie różnicowe:

Zespół Turnera należy brać pod uwagę w każ­dym przypadku niskiego wzrostu i pierwotnego braku miesiączki u kobiet, zwłaszcza wówczas, jeś­li objawom tym towarzyszą takie nieprawidłowości rozwojowe, jak płetwistość szyi albo zwężenie tę­tnicy głównej. Rozpoznanie opiera się na bada­niach chromatyny płciowej i kariotypu. Pacjentki z rzekomą niedoczynnością przytarczyc wykazują wiele cech somatycznych, typowych dla zespołu Turnera.

Powikłania i następstwa:

Związane są głównie z ryzykiem uszkodzeń spo­wodowanych przez zwężenie tętnicy głównej. W rzadkich przypadkach opisywano występowanie w dysgenetycznych gonadach nowotworów o typie gonadoblastoma. Infantylizm płciowy oraz zabu­rzenia percepcji ruchowej wiążą się z ryzykiem urazów psychogennych.

Leczenie:

Istotne znaczenie ma wczesne wykrywanie i le­czenie zaburzeń percepcji zanim wystąpią zmiany utrwalone. U dziewcząt w 13-14 roku należy roz­począć cykliczną terapię hormonalną. Pod wpły­wem tego leczenia rozwijają się wtórne cechy płciowe i występują okresowe krwawienia z dróg rodnych, co ma duże znaczenie psychologiczne. W kontaktach z kilkunastoletnimi pacjentkami na­leży unikać wypowiedzi i uwag, które mogłyby nasunąć wątpliwości odnośnie do ich kobiecości. Konieczność leczenia hormonalnego należy odpo­wiednio ostrożnie uzasadnić.

Rokowanie:

Rokowanie co do długości życia jest dobre z wyjątkiem tych pacjentek, u których występuje zwężenie tętnicy głównej. Bezpłodność jest trwała.

ZESPÓŁ POLISOMII X

(47,XXX; 48,XXXX)

Polisomia X występuje u około 0,12% noworod­ków i znamiennie częściej u umysłowo upośledzo­nych. W zespole tym występuje żeński fenotyp. Charakterystyczną cechą jest obecność co najmniej dwóch grudek chromatyny płciowej w jądrach komórkowych. U pewnej liczby tych pacjentek stwierdza się:

• Niedorozwój wtórnych cech płciowych,

• Pierwotny bądź wtórny brak miesiączki

• Nieznacznie opóź­niony rozwój umysłowy,

• W pojedynczych przy­padkach stwierdza się:

• Zmarszczkę nakątną,

• Poprze­czne bruzdy zgięciowe dłoni

• Przykurcz ostat­niego paliczka V palca dłoni.

Badanie chromatyny płciowej w nabłonkach jamy ustnej należy przeprowadzić u wszystkich kobiet z żeńskim fenotypem, łagodnym niedoroz­wojem umysłowym, brakiem miesiączki (pierwot­nym bądź wtórnym) oraz poprzecznymi bruzdami zgięciowymi dłoni.

Leczenie:

Jest wyłącznie objawowe. U starszych dziewcząt z pierwotnym brakiem miesiączki i słabo wykształconymi wtórnymi cechami płciowymi wskazane jest cykliczne leczenie hormonalne.

Wyraźne objawy, które nasuwają wczesne roz­poznanie tego zespołu już w wieku noworodko­wym, gorzej rokują co do rozwoju umysłowego i płodności w wieku dojrzałym. Niektóre kobiety z polisemią X rodzą dzieci. Na ogół dzieci te są całkowicie zdrowe i mają prawidłowy zestaw chro­mosomów. Opisywano jednak przypadki urodzenia dzieci z zespołem Downa przez matki z kariotypem 48,XXXX.

ZESPÓŁ KLINEFELTERA

Najważniejsze cechy rozpoznawcze:

• U osób dorosłych: małe jądra, na skutek zaniku -przedpokwitamowego, azoospermia, bezpłod­ność (opisano 4 osoby z zespołem Klinefeltera, które były płodne).

• Zwiększone ilości gonadotropin wydalanych w moczu po okresie dojrzewania.

• Kariotyp 47,XXY . U nielicznych osobników warianty chromosomalne.

Uwagi ogólne:

Zespół Klinefeltera występuje u 1:500 noworodków, u około l°/o mężczyzn z niedorozwojem urnysłowym oraz u około 3% mężczyzn leczonych z po­wodu niepłodności. Częściej niż przeciętnie stwierdza się starszy wiek matek w okresie porodu. Zespół Klinefeltera rzadko jest rozpoznawany przed okresem dojrzewania płciowego, z wyjątkiem dzie­ci objętych w wieku noworodkowym próbą prze­siewową chromatyny płciowej. U płodów ronionych spontanicznie rzadko stwierdza się nieprawidłowoś­ci kariotypu, typowe dla zespołu Klinefeltera.

Dane kliniczne:

A. Objawy:

Objawy charakterystyczne wystę­pują w wieku po okresie dojrzewania. Do najbar­dziej stałych należą:

• Niewspółmiernie małe jądra w porównaniu z prawidłowymi wymiarami ze­wnętrznych narządów płciowych,

• Azoospermia,

• Niepłodność.

Często stwierdza się:

• Ginekomastię,

• Skąpy zarost twarzy,

• Wysoką eunuchoidalną budowę ciała,

• Niski IQ,

• Słaby popęd płciowy,

• Zaburzenia potencji.

U osób z kariotypem zawierającym 3 albo 4 chromosomy X występują: znacznego stopnia nie­dorozwój umysłowy, różne wady zewnętrznych na­rządów płciowych, wnętrostwo, kościozrost strzałkowo-łokciowy.

Znaczny stopień tych nie­prawidłowości stwierdza się u osób z kariotypem 49, XXXXY, a ponadto również małogłowie, hiperteloryzm, zmarszczkę nakątną, wysunięcie żuchwy do przodu, zakrzywienie V palca obu rak. U doro­słych pacjentów z kariotypem 48,XXYY stwierdza się głębszy stopień niedorozwoju umysłowego i wyższy wzrost niż u pacjentów z kariotypem 47,XXY.

Ogólnie biorąc, liczba nieprawidłowości soma­tycznych i stopień niedorozwoju umysłowego w zespole Klinefeltera narastają wraz z liczbą dodat­kowych chromosomów X w kariotypie.

B. Dane laboratoryjne:

Chromatyna płciowa jest dodatnia, zwykle w 20%—40% komórek nabłonkowych jamy ustnej obecne jest jedno ciałko Barra. W rzadko spotykanych odmianach zespołu Klinefeltera z obecnością więcej niż dwóch chromoso­mów X w kariotypie w komórkach nabłonkowych obecne są 2 albo 3 białka Barra.

Przeważająca większość osób z zespołem Kline­feltera posiada kariotyp 47,XXY, w rzadkich przypadkach stwierdza się kariotypy: 48,XXXY, 49,XXXXY, 49,XXXYY oraz 48,XXYY. Niekiedy występuje mozaikowatość, jak np. 46,XY/47,XXY. Osobnicy z mozaikowatością bywają płodni i w większości mają prawidłowy wskaźnik inteligen­cji. Dorośli pacjenci z zespołem Klinefeltera wy­dalają w moczu tak duże ilości hormonów gonadotropowych, jak kobiety w wieku po przekwitaniu.

Obraz histologiczny jądra dorosłego osobnika jest bardzo charakterystyczny. Kanaliki nasienne ulegają zmianom szklistym i zanikowi. Pomiędzy nimi widoczne są duże skupienia nieprawidłowych komórek Leydiga. Zmniejszona liczba komórek roz­rodczych (spermatogonie) występują już u chłop­ców w wieku przed dojrzewaniem płciowym (opi­sywano nawet u niemowlęcia w 10 mies. życia).

Rozpoznawanie różnicowe:

Zespół Klinefeltera (chromatyno-dodatni) należy różnicować przede wszystkim z zanikiem popokwitaniowym jądra oraz z aplazją komórek rozrod­czych. Oba te zespoły chorobowe są chromatyno-ujemne i można je bez trudu odróżnić w oparciu o badanie chromatyny płciowej w nabłonkach ja­my ustnej oraz o badanie morfologiczne wycinka jądra. U niektórych chłopców trudno odróżnić zespół Klinefeltera od zespołu Pradera-Williego oraz od opóźnionego dojrzewania płciowego z otyłością. W zespołach tych jednak nie występują zmiany zanikowe jąder, chromatyna płciowa jest ujemna, a budowa ciała nie wykazuje cech eunuchoidalnych.

Powikłania i następstwa:

Pacjenci z zespołem Klinefeltera wykazują róż­ne zaburzenia osobowości, skłonność do postaw antyspołecznych, a zwłaszcza do przestępstw płcio­wych. Dość często zapadają oni na schizofrenię, dychawicę oskrzelową, choroby tarczycy, nowo­twory złośliwe sutka.

Leczenie:

Osobnicy z zespołem Klinefeltera powinni być chronieni przed ujemnymi bodźcami psychogenny­mi związanymi z chorobą. Niekiedy konieczna jest operacja plastyczna ginekomastii.

Rokowanie:

Choroba nie wpływa na długość przeżycia. Bez­płodność jest trwała. Rokowanie co do prawidłowe­go rozwoju umysłowego jest raczej złe. Odsetek pacjentów z prawidłowym wskaźnikiem inteligen­cji nie jest dokładnie znany.

ZESPÓŁ 47,XYY

Nie ustalono, jaka jest częstość występowania kariotypu 47,XYY w populacji noworodków. W przybliżeniu określa się ją na 1:500 -1:1500. Nowo­rodki te są całkowicie zdrowe i nie mają żadnych objawów typowych dla zespołu 47,XYY w wieku dorosłym. Mężczyźni 47,XYY są wysokiego wzro­stu, płodni, chromatynoujemni. W rzadko spotyka­nych odmianach kariotypu 48,XXYY chromatyna płciowa jest dodatnia. Charakterystycznym obja­wem tego zespołu jest nieprawidłowa osobowość i agresywność. Cechy te są powodem częstych kon­fliktów z prawem. Zaburzenia zachowania i opóź­nienie rozwoju umysłowego ujawniają się już w wieku wczesnego dzieciństwa. Kariotyp 47,XYY stwierdzono u około 10% bardzo wysokich męż­czyzn (wzrost ponad 183 cm).

Badanie chromatyny płciowej nie ma znaczenia w rozpoznawaniu tych przypadków, pomocne jest natomiast badanie specjalnie barwionych rozma­zów jamy ustnej w celu ujawnienia fluorescencji ciałka Y.

Metody skutecznego leczenia nie są opracowa­ne. Niektórzy donoszą o korzystnym wpływie estrogenów. Długofalowa prognoza jest mało znana.

CHOROBY AUTOSOMALNE

Człowiek jest bardziej podatny na uszkodzenia i nieprawidłowości autosomalne aniżeli na nieprawidłowości chromosomów płciowych. Osoby z nie­wątpliwą monosomią autosomalną są niezdolne do życia, tak, że stwierdza się ją tylko u poronionych płodów. Letalność osobników z trisomią autosomal­ną jest również bardzo wysoka. Trisomie autoso­malne u żyjących osób dotyczą jedynie małych autosomów (13, 18 i 21) i powodują ciężkie zespoły chorobowe. Duże aberracje chromosomalne powo­dują niezdolność osobnika do rozwoju i do prze­życia nawet okresu wewnątrzłonowego. Stwierdza się je u 20 - 50% płodów samoistnie poronionych.

Wskazania do badań chromosomalnych:

• Rozbieżność między genotypem a chromatyną płciową,

• Wynik badania chromatyny płciowej nasu­wający podejrzenie mozaicyzmu chromosomów płciowych,

• Nieprawidłowość morfologiczna ciałka Barra,

• Duże wady rozwoju dotyczące różnych ukła­dów, opóźnienie rozwoju umysłowego i inne obja­wy kliniczne wskazujące na zaburzenia autosomalne,

• Nieprawidłowa liczba ciałek Y,

• Niedorozwój umysłowy współistniejący z wa­dami rozwojowymi.

Choroby związane z zaburzeniami autosomów
Typ zaburzenia i rodzaj choroby	Liczba chromoso­mów	Objawy
Delecja krótkiego ramienia 17-18 pary autosomów	46	Małogłowie, zmarszczka nakątna, okrągła twarz, niski wzrost. Niedorozwój umysłowy i motoryczny znacznego stopnia
Częściowa delecja długiego ramienia 17 - 18 pary autosomów	46	Niski wzrost, niedorozwój umysłowy, głuchota z zaro­śnięciem przewodów słuchowych, wysokie podniebienie, małogłowie, cofnięta szczęka dolna, grobelka uszna, wrze­cionowaty kształt palców, niestały brak IgA
Delecja długiego ramienia chromosomu 22 pary, tzw. chromosom Ph^1	46	Przewlekła białaczka granulocytarna. W 90% przypadków występują nieprawidłowości chromosomalne w szpiku. Mniej często występują one również we krwi obwodowej
Karłowatość Blooma. Mnogie pęknięcia chromosomów; Postacie czterogwiaździste. Niekiedy całkowite rozdrobnienie	46	Karłowatość. Długotrwała wysypka rumieniowa. Skłonność do występowania nowotworów (zwłaszcza białaczki). Zwiększona liczba pęknięć w chromosomach. Zespół przy­puszczalnie wrodzony, przenoszony przez pojedynczy gen recesywny
Wrodzona niedokrwistość aplastyczna (Fanconiego). Zwiększona liczba pęknięć chromosomalnych. Zwiększona podatność chromosomów na uszkodzenia wirusowe	46	Nieprawidłowości kostne (zwłaszcza kończyn górnych) i układu krwiotwórczego. Zwiększone stężenie hemoglobiny F. Po ukończeniu 6 - 10 r. życia niedokrwistość. Przebarwie­nia skóry, opóźnienie rozwoju płciowego. Niedorozwój umysłowy. Małogłowie. Typ dziedziczenia autosomalny i recesywny.

ZESPÓŁ DOWNA

Najważniejsze cechy rozpoznawcze:

• Opóźniony rozwój,

• Charakterystyczna budowa twarzy,

• Niski wzrost,

• Nieprawidłowe dermatoglify,

• Trisomia 21 pary autosomów, bądź translokacja chromosomalna.

Uwagi ogólne:

Nazwa - „zespół Downa” jest bardziej popraw­na od nazwy „mongolizm”, ponieważ ta ostatnia nazwa jest niezgodna z opisem tych pacjentów, budzi u niektórych osób nieprzyjemne skojarzenia.

Najbardziej stałą cechą zespołu Downa jest nie­dorozwój umysłowy. Wskaźnik inteligencji (IQ) waha się od 20 do 80, przy czym u większości dzieci wynosi 45—55.

Częstość występowania zespołu Downa wynosi 1:700 w populacji ogólnej, niezależnie od rasy we wszystkich rejonach świata. W poradnictwie ge­netycznym należy uwzględnić wiek matek w mo­mencie zapłodnienia i niektóre nieprawidłowości chromosomalne, ponieważ oba te czynniki zwięk­szają ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa.

Dane kliniczne:

1. Objawy:

W zespolę Downa występują cha­rakterystyczne cechy somatyczne:

• Mała, brachycefaliczna głowa,

• Pozbawiona wyrazu płaska twarz,

• Spłaszczona nasada nosa,

• Zaróżowione,,czerstwe” policzki,

• Suche wargi.,

• Małe małżowiny uszne,

• Skośne ustawienie powiek,

• Obustronnie obecne zmarszczki nakątne,

• Niestale obecne plam­ki Brushfielda w obrębie tęczówek,

• Krótka, gru­ba szyja,

• Często stwierdza się nieprawidłowy rozwój zębów - u ok. ⅓ pacjentów występuje wro­dzony brak albo niedorozwój górnych, bocznych siekaczy,

• U ok. ⅓ pacjentów występują wrodzone wady serca, najczęściej ubytki wsierdzia oraz ubyt­ki przegrody.

Ogólnie biorąc rowki skórne są słabo wykształ­cone. Do najbardziej typowych cech należą:

• Różni­ce w liczbie pętli szprychowych, promieniowych i łokciowych na opuszkach palców,

• Dystalne umiej­scowienie delty osiowej trójramiennej dłoni

• Zmniejszona liczba i odmienny układ bruzd palu­cha.

U przeważającej liczby pacjentów występuje małpia bruzda oraz pojedyncza bruzda zgięciowa z haczykowatym przykurczeni V palca dłoni. Ford i Walker opracowali indeks skórny bruzd zgięciowych opuszek palców, dłoni, stóp. Indeks ten uwz­ględnia trzy kategorie: „mongoloidalną”, „normalną” i ,,pośrednią”.

Stwierdza się też uogólniona hipotonia mięśni i przepukliny pępkowe. U noworodków obecne jest trzecie ciemiączko. Czas trwania żółtaczki fizjologicznej jest wydłu­żony. Występuje skłonność do czerwienicy, do przemijających odczynów białaczkowych. Skóra ma wygląd marmurkowaty.

Okres dojrzewania płciowego jest opóźniony. Pacjenci z zespołem Downa są bardzo wrażliwi na działanie atropiny wkroplonej do worka spojów­kowego w celu rozszerzenia źrenicy.

2. Dane laboratoryjne:

Patognomoniczne są nie­prawidłowości chromosomalne. U 95% chorych stwierdza się obecność dodatkowego chromosomu w 21 parze autosomów („trisomia 21). U około 4% liczba chromosomów jest prawidło­wa, występuje natomiast translokacja jako następ­stwo centrycznego zlania się dwóch chromosomów akrocentrycznych. Jednym z nich jest chromosom 21 pary. Translokacja zdarza się u 10% dzieci z zespołem Downa urodzonych przez matki młodsze i u 3% dzieci z tym zespołem urodzonych przez matki star­sze oraz u ok. 30% osób z chorobą występującą rodzinnie.

U osób z zespołem Downa występuje również mozaikowatość 46/47.

Typowe objawy somatyczne są w tych przypad­kach słabiej wyrażone, a zwłaszcza wyższy jest od oczekiwanego wskaźnik inteligencji. U niektórych matek, które urodziły dzieci z chorobą Downa stwierdza się mozaikowatość bez jakichkolwiek klinicznych objawów choroby.

W leukocytach pacjentów z zespołem Downa wykazano zwiększoną aktywność fosfatazy alkali­cznej. Wprawdzie wartości te mało różnią się u po­jedynczych osobników od górnych wartości normy, to jednak średnio poziom jest znamiennie wyższy niż u zdrowych osobników kontrolnych. Zwiększo­na jest ilość galaktozo-1-fosfo-urydylo-transferazy oraz glukozo-6-fosfo-dehydrogenazy. Dane te są nieswoiste i odnoszą się do odrębności metabolicz­nych leukocytów, typowych dla zespołu Downa.

Poziom białek krwi jest zwykle nieco obniżony, przy czym są również przesunięcia stosunku ilości albumin do globulin. Poziom albumin jest niższy, a gammaglobulin wyższy niż w surowicy zdrowych osób.

Po obciążeniu tryptofanem wydalanie kwasów ksantorenowego i indolooctowego jest wyraźnie obniżone w stosunku do wartości stwierdzanych u osobników zdrowych, co wskazuje na nieprawi­dłowy metabolizm tryptofanu w tym zespole.

3. Dane radiologiczne:

Badanie radiologiczne kośćca miednicy wykazuje spłaszczenie wewnętrz­nych krawędzi kości biodrowych oraz poszerzenie talerzy kości biodrowych.

U 80 - 90% niemowląt w wieku poniżej 9 mie­siąca życia stwierdza się niski tzw. ,,indeks biodro­wy”. Wartości jego są niższe od 65, podczas gdy u zdrowych niemowląt stwierdza się wartości wyż­sze od 80. ,,Indeks biodrowy” oznacza połowę su­my kątów: panewkowego plus biodrowego. Ba­danie radiologiczne kośćca czaszki wykazuje czę­sto brachycefalię ze spłaszczeniem tylnej części czaszki. Zatoki przynosowe są słabo rozwinięte, bądź całkowicie nie rozwinięte. Badanie radiolo­giczne kośćca rąk wykazuje skrócenie kości śródręcza i paliczków. Drugi paliczek V palca jest czę­sto znacznie krótszy, co jest jedną z typowych cech zespołu Downa.

Rozpoznanie różnicowe:

Większość pojedynczych objawów zespołu Downa występuje także w populacji osób zdro­wych. Rozpoznanie tego zespołu opiera się więc na stwierdzeniu licznych objawów współistnieją­cych u tego samego osobnika. Wygląd dzieci z in­nymi trisomiami autosomalnymi oraz wygląd nie­których dziewcząt posiadających dodatkowy chro­mosom płciowy X (47,XXX) jest zbliżony do ze­społu Downa. Istotne znaczenie dla rozpoznania różnicowego mają w tych przypadkach: dermatoglify, chromatyna płciowa oraz kariotyp.

Powikłania:

Białaczka występuje u osób z zespołem Downa 20 razy częściej aniżeli w grupie kontrolnej (co nie dotyczy przejściowych odczynów białaczkowych u noworodków).

Pacjenci z zespołem Downa są skłonni do na­wracających chorób zakaźnych. U osób dotknię­tych wadami serca mogą wystąpić powikłania bę­dące następstwem tych wad.

Zapobieganie:

Ogólnie biorąc zespół Downa nie wykazuje ten­dencji do występowania rodzinnego. Ryzyko uro­dzenia następnego dziecka z zespołem Downa za­leży od wieku matki. Ryzyko to wynosi u matek w wieku poniżej 25 roku życia l :2000, u matek

W wieku powyżej 35 roku życia l :200 oraz u matek w wieku powyżej 40 roku życia 1:75. Dane te do­tyczą możliwości urodzenia dziecka z trisomią 21.

W przypadku pary małżeńskiej, u której jedno z rodziców jest nosicielem translokacji chromosomalnej, ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Dow­na jest znacznie większe. Porada genetyczna dla rodziców odnośnie do ryzyka urodzenia następnego dziecka z zespołem Downa wymaga uprzedniego zbadania kariotypów dziecka i jego rodziców. W zależności od uzyskanych wyników prawdopodo­bieństwo urodzenia następnego dziecka z niepra­widłowym kariotypem przedstawia się następują­co:

1. Trisomia 21 u dziecka, kariotyp prawidłowy u obojga rodziców: Ryzyko jest nieco większe niż dla rodziców z populacji ogólnej. Ogólnie biorąc jest 4 - krotnie większe u matki będącej w tym sa­mym wieku co matka z grupy nie posiadającej dziecka z zespołem Downa. Dla matek w wieku poniżej 30 roku życia ryzyko to waha się od l% do 2%.

2. Trisomia u dziecka, kariotyp mozaikowy u jednego z rodziców: Ryzyko jest uzależnione od stopnia mozaikowatości w komórkach gonad ro­dzica posiadającego nieprawidłowy kariotyp. W przybliżeniu oceniane jest na połowę proporcji nieprawidłowych komórek stwierdzanych w hodo­wli fibroblastów pobranych od rodzica.

3. Translokacja 14/21 (D/G) u dziecka. Kariotyp prawidłowy u obojga rodziców: Ryzyko jest zbli­żone do podanego w punkcie 1).

4. Translokacja 14/21 u dziecka. U jednego z ro­dziców nosicielstwo translokacji:

1. Jeśli nosicielem translokacji jest matka, to istnieje ryzyko wystąpienia zespołu Downa u 15% potomstwa, nosicielstwa translokacji u ⅓ potom­stwa, pozostałe zaś dzieci będą przypuszczalnie zdrowe.

2. Jeśli nosicielem translokacji jest ojciec, wó­wczas istnieje ryzyko wystąpienia zespołu Downa u 1:20 dzieci, a u połowy potomstwa ryzyko nosi­cielstwa translokacji.

5. Translokacja 21/22 (G/G) u dziecka:

1. Jeśli oboje rodzice mają prawidłowy kario­typ: prognoza jest dokładnie taka, jak podano w punkcie 1). Starszy wiek ojca podobnie jak i matki zwiększa w tym układzie ryzyko wystąpienia zes­połu Downa u następnych dzieci,

2. Jeśli jedno z rodziców jest nosicielem trans­lokacji, to istnieje 100% prawdopodobieństwo urodzenia następnego dziecka z zespołem Downa, jeśli u jednego z rodziców występuje izochromosom 21 (21/21). Jeśli translokacja dotyczy 21/22 pary autosomów, ryzyko jest takie, jak podano w punkcie 4).

Leczenie:

Żadna z metod leczniczych nie zdała dotąd egza­minu. Leczenie zespołu Downa jest bezpośrednio ukierunkowane na nieprawidłowości rozwojowe i powikłania. I tak na przykład leczenie wad serca jest wyłącznie operacyjne, leczenie niedomogi krą­żenia polega na stosowaniu przetworów naparstni­cy, w leczeniu zakażeń dodatkowych stosuje się antybiotyki.

Istotne znaczenie mają specjalne metody nau­czania i szkolenia zawodowego, uwzględniające niedorozwój umysłowy występujący z reguły u osobników z zespołem Downa. Rodziców należy podtrzymywać na duchu. Wczesne umieszczanie tych dzieci w zakładach specjalnych nie jest ko­rzystne, lepsze wyniki uzyskuje się u dzieci, które uczą się i zdobywają zawód, przebywając jedno­cześnie w środowisku domowym pod opieką ro­dziców.

ZESPÓŁ TRISOMII 18 (ZESPÓŁ EDWARDSA)

(trisomia E₁)

Najważniejsze cechy rozpoznawcze:

• Niedorozwój umysłowy i fizyczny,

• Zmożone napięcie mięśni,

• Nieprawidłowe dermatoglify,

• Trisomia 18 pary chromosomów, niekiedy translokacja w obrębie 18 pary (niezrównoważona).

Uwagi ogólne:

Trisomia 18 występuje z częstością 1:4500 żywo urodzonych, trzykrotnie częściej u dziewcząt niż u chłopców. Średnia wieku matek jest wyższa od przeciętnej. Większość osób dotkniętych trisomia 18 umiera w okresie wczesnego dzieciństwa, nie­którzy jednak żyją dłużej.

Dane kliniczne

A. Objawy:

W zespole trisomii 18 występują następujące objawy:

• Niski ciężar urodzeniowy,

• Wzmożone napięcie mięśni,

• Niedorozwój fizyczny i umysłowy,

• Dyskrania charakteryzująca się uwypukle­niem potylicy, niedorozwojem szczęki dolnej,

• Zniekształcone i nisko osadzone małżowiny uszne,

• Nieprawidłowo zgięte palce (indeks ponad 3),

• Stopy końsko-szpotawe albo „stopy piłkarza”,

• Wąski mostek i miednica,

• Wrodzone wady serca (najczęściej przetrwa­ły przewód tętniczy albo ubytek międzykomorowy),

• Przepukliny pachwinowa albo pępkowa oraz częstsze nieprawidłowości w postaci pojedynczej tętnicy pępkowej,

• Charakterystyczny układ dermatoglifów w postaci poprzecznych bruzd zgięciowych dłoni, pojedynczych łuków na opuszkach palców, pojedyn­czej bruzdy zgięciowej V palca.

B. Dane laboratoryjne:

Badanie chromosomalne wykazuje prostą trisomię 18 pary autosomów, bądź też mozaicyzm z trisomią 18 albo niezrównoważoną translokacją obejmującą 18 chromosom plus chro­mosom z grupy 13 - 15. W rzadkich przypadkach stwierdza się podwójne trisomię: triplo X albo tri­somię 21 współistniejącą z trisomią 18.

4. Dane radiologiczne:

Badanie radiologiczne często wykazuje znaczne opóźnienie dojrzewania kośćca, ewentrację przepony oraz nieprawidłowoś­ci rozwojowe nerek.

Rozpoznanie różnicowe:

Trisomię 18 należy różnicować z trisomią 13, ponieważ w obu tych zespołach występuje niedo­rozwój fizyczny i umysłowy oraz wrodzone wady serca. Dzieci z trisomią 13 mają całkowicie od­mienny kształt głowy, nieprawidłowości rozwojowe oczu, uszu i podniebienia oraz inny rysunek dermatoglifów i częste napady bezdechu. Inne przyczyny zahamowania rozwoju należy również rozważyć.

Powikłania:

Powikłania są związane z nieprawidłowościami rozwojowymi. Bezpośrednią przyczyną śmierci jest często niewydolność krążenia albo zapalenie płuc.

Leczenie:

Skuteczne metody leczenia poza leczeniem przy­czynowym nie są opracowane.

Rokowanie;

Większość dzieci umiera w wieku niemowlę­cym, niektóre przeżywają do wieku wczesnego dzieciństwa.

ZESPÓŁ TRISOMII 13 (ZESPÓŁ PATAUA)

(trisomia D)

Trisomia 13 występuje z częstością 1:14500 ży­wo urodzonych. Dziewczynki stanowią 60% wszy­stkich przypadków; średnia wieku matek jest wyż­sza niż przeciętnie. Dzieci te umierają poniżej 2 roku życia, zwykle z powodu niewydolności krą­żenia albo zakażeń dodatkowych.

Do typowych objawów zespołu należą;

• Słaby rozwój somatyczny,

• Opóźnienie rozwoju umysłowego,

• Arinencefalia, spadziste czoło,

• Wady rozwojowe narządu wzroku (bezocze, szczeliny),

• Nisko osadzone małżowiny uszne,

• Rozszczep podniebienia i wargi,

• Naczyniaki krwionośne,

• Głuchota,

• Napady bezdechu bądź drgawek,

• Wielopalczastość, syndaktylia,

• Wrodzone wady serca (najczęściej ubytek przegrody międzykomorowej),

• Wąskie, nadmiernie uwypuklone paznokcie palców dłoni,

• Przykurczone i zachodzące na ciebie palce,

• Stopy tzw. ,,łyżwiaste” z paluchem odgię­tym do góry,

• Wady wrodzone dróg moczowych,

• Przepuklina pępkowa,

• Wnętrostwo u chłopców i dwurożna macica u dziewcząt.

Badania kariotypów wykazały, że u większości pacjentów występuje trisomia 13 (trisomia D), mniej często kariotyp mozaikowy. W rzadkich przypad­kach stwierdzano niewyrównaną translokację D/D u dziecka i nosicielstwo translokacji tego samego typu u jednego z rodziców (translokacja wyrówna­na). Często stwierdza się różne inne nieprawidło­wości: zrazikowatość leukocytów obojętnochłonnych, wysokie wartości hemoglobiny płodowej z obecnością hemoglobiny zarodkowej Gowersa.

Pacjenci z trisomia 18 różnią się między innymi odmiennym kształtem głowy i wzmożonym napięciem mięśni. Trisomię 13 należy brać pod uwagę przy analizowaniu etiologii każdego zespołu u ma­łego dziecka, charakteryzującego się: niezdolnością do życia i rozwoju, niedorozwojem umysłowym oraz wadami podniebienia.

Inne postacie tak zwanego ,,zespołu pierwszego łuku” różnią się od trisomii 13 kształtem czaszki (nie występuje spadzistość czoła) oraz brakiem uogólnionych zniekształceń.

Leczenie jest wyłącznie objawowe. Wskazane jest zapobieganie poprzez umiejętnie udzielane porady genetyczne w przypadkach, kiedy jedno z ro­dziców jest nosicielem translokacji wyrównanej, ponieważ ryzyko urodzenia dziecka z trisomia 13 jest zwiększone (analogicznie jak w zespole Downa)

ZESPÓŁ KOCIEGO KRZYKU

(„cri du chat syndrom")

Częstość występowania zespołu jest nie znana. Występuje on częściej u dziewcząt niż u chłop­ców: Długość życia nie ulega wyraźnemu skróce­niu.

Do głównych objawów należą:

• Niski ciężar urodzeniowy,

• Niedorozwój umysłowy znacznego stopnia,

• Słaby rozwój somatyczny,

• Małogłowie, niedorozwój szczęki dolnej,

• Nieprawidłowości budowy twarzoczaszki: hiperteloryzm, zmarszczki nakątne, skośny układ po­wiek, szeroki spłaszczony nos, twarz ma kształt księżycowaty.

• Spodziectwo, wnętrostwo.

• Szponowate zagięcie V palca.

• Charakterystyczny głos u noworodków, nie­mowląt, przypominający miauczenie kota,

Podczas fazy wydechowej dziecko wydaje ża­łosny głos o ostrej barwie. Przyczyną jest szczątko­wy rozwój krtani, która jest wąska i wiotka. W miarę wzrastania krtań się rozrasta, a głos przy­biera bardziej prawidłowe brzmienie.

U dzieci tych występują nawracające zakaże­nia układu oddechowego oraz długotrwałe trudnoś­ci w żywieniu. Oddychanie jest niekiedy również utrudnione. Opisywano też spodziectwo, wnętros­two i szponiaste zagięcie palców.

Analiza chromosomalna wykazuje delecję krót­kiego ramienia piątego chromosomu, bądź też translokację albo pierścieniowaty kształt tego chromo­somu. Rozległość ubytku chromosomalnego jest różna, co wyjaśnia rozpiętość zmian fenotypu.

Często stwierdza się nieprawidłowe dermatoglify z dystalnym umiejscowieniem delty osiowej trójramiennej oraz poprzeczne bruzdy zgięciowe dło­ni. Wiele objawów występujących w zespole Kociego Krzyku jest mało swoistych, przy rozpoznawaniu różnicowym należy mieć na uwadze inne zespoły przebiegające z głębokim upośledzeniem umysło­wym, małogłowiem oraz niezdolnością do prawidłowego rozwoju.

W wieku noworodkowym zespół Kociego Krzyku należy brać pod uwagę u każdego dziecka, które po urodzeniu wykazuje objawy świstu krtaniowe­go albo różnego rodzaju osłabienie głosu. W ze­spole tym głos podobny do kociego krzy­ku występuje w fazie wydechowej, z reguły wystę­pują też wymienione uprzednio nieprawidłowości somatyczne. Pozwala to na ustalenie orientacyjne­go rozpoznania podczas badania wstępnego. Opi­sano nieliczne przypadki rodzinnego występowania zespołu „cri du chat”.

Jeśli u jednego z rodziców występuje nosiciel­stwo wyrównanej translokacji chromosomu 5 z delecją krótkiego ramienia tego chromosomu, wów­czas ryzyko urodzenia dziecka z zespołem ,,cri du chat” wzrasta jak w analogicznej sytuacji rodzin­nej osobników z zespołem Downa.

Leczenie jest wyłącznie objawowe.

5

---