Choroba Alzheimera

Leki nootropowe i prokognitywne poprawiają funkcje poznawcze (pamięć, uczenie się, myślenie)

Neurobiologiczne podstawy pamięci

• Engram-ślad pamięciowy, lezy u podstaw rozwoju pamięci, jest to reprezentacja przeżyć i spostrzeżeń

• Fazy: pierwszy powstaje engram pamięci natychmiastowej (natura funkcjonalna), potem engram pamięci krótkotrwałej (przejściowa zmiana synaps, prowadząca do ułatwienia przekaźnictwa sygnałów), a jeśli oprócz GABA proces ten zaangazuje inne neuroprzekaźniki (serotonina, A), to powstanie engram pamięci długotrwałej (trwała przebudowa synaps, wytworzenie nowych bb, np nowych receptorów)

• Neuroprzekaźniki biorące udział w zapamiętywaniu:

• GABA - działając na NMDA (kanały wapniowe) powoduje powstanie LTP (długotrwałe wzmocnienie, ang long term potentiation)-> tworzenie engramów

• Ukł cholinergiczny przodomózgowia -> zarządzanie engramami -> projekcje do kory z jądra Meynerta i substancji nienazwanej (substantia innominata), acetylocholina wzmacnia ślady pamięciowe (Ach przypisuje się też rolę w powstawaniu uwagi, skupienia, niezbędnego do powstania engramu oraz w procesie przywoływania engramów pamięci przestrzennej, czyli map pamięciowych)

Leki wspomagające uczenie się

Karnityna

• Jest to maślan beta-hydroksylo-gamma-trimetyloaminy, związek endogenny

• Słabe działanie cholinergiczne, pobudza aktywność acetylotransferazy karnitynowej (karnityna i jej ester octanowy nasladują działanie ACh)

• Przyjmowanie jej jest korzystne w stanach wyczerpania fizycznego, w przypadkach niedotlenienia serca oraz stosowana jest by zwiększyć koncentrację

• Stos też przez osoby odchudzające się, ponieważ hamuje łąknienie i przyspiesza budowanie tk mm

Tauryna

• Jest to kwas 2-aminometylosulfonowy

• Słabo ham ukł dopaminergiczny

• Prawdopodobnie korzystnie wpływa na proces uczenia się w wyniku aktywacji metabolizmu kom glejowych

Amfetamina

• Należy do grupy środków stymulujących mózg w wyniku zwiększenia efektywnego stęż neuroprzekaźników katecholaminowych i serotoniny w okolicach ich receptorów, z jednej strony zwiększa uwalnianie dopaminy i NA z zakończeń nn, a z drugiej blokuje główną drogę ich unieczynnienia - wychwyt zwrotny

• Silnie uzależnia, narkotyk

• Silnie pobudza ukł adrenergiczny (wzrost poziomyu czuwania) i dopaminergiczny (uczucie przyjemności)

Kwas asparaginowy

• Działa na recept NMDA jako aa pobudzający

• Ułatwia uczenie się, wzmaga koncentrację i poprawia samopoczucie bez działania euforyzującego

• Dostępny w preparatach jako sól magnezowa, często w poł z witaminami z grupy B

Leki wspomagające pamięć u osób w podeszłym wieku

Osłabienie pamięci w wieku podeszłym wiąże się z wymieraniem neuronów cholinergicznych

• Łagodne wzmocnienie pracy ukł cholinergicznego uzyskuje się dzięki dostarczeniu związków będących prekursorami acetylocholiny, w celu zwiększenia jej biosyntezy -> cholina i lecytyna (dodatkowo zmniejszają stęż cholesterolu, co także może pozytywnie wpływać na pamięć)

• Fosfatydyloseryna: nowy lek, niepotwierdzona skuteczność, postuluje się, że nasila procesy neuronalne związane z kodowaniem i konsolidacją nowych informacji w pamięci, a związane to jest z jej aktywującym wpływem na kinazę bb C

• Piracetam i jego pochodne (anipiracetam):

• lek nootropowy (pochodna GABA)

• korzystny wpływ na tk nn (zwiększa wykorzystanie tlenu i glukozy)oraz poprawa ukrwienia w wyniku zmniejszenia lepkości krwi

• sugeruje się, że również aktywuje ukł cholinergiczny

• stosowany w zaburzeniach świadomości, śpiączkach o różnym pochodzeniu, w objawach powstrząsowych, pourazowych, w zaburzeniach ukrwienia mózgu, psychozach starczych i zaburzeniach pamięci oraz w leczeniu zaburzen dyslektycznych u dzieci podczas terapii logopedycznej

• Meklofenoksat:

• lek syntetyczny stosowany do wzmocnienia słabnących funkcji pamięci

• zmniejsza ilość lipofuscyny (barwnika starczego)

• jest też prekursorem Ach i wywołuje działanie energizujące mózg (pobudza procesy red-ox w OUN)

• stos w ostrych zespołach mózgowych poch naczyniowego i toksycznego, w ch Alzheimera, ch Parkinsona i w zesp abstynencyjnych

• p/wsk w padaczce

• Cinnarizyna: lek geriatrycznyy, blokuje regulowane potencjałem kanały wapniowe typu L, a przez to rozszerza nacz krwionośne i poprawia krążenie mózgowe

• Pirytynol:

• poch wit B6

• pobudza aktywność enzymów odpowiedzialnych za metabolizm w kom nn, wpływa na przemianę katecholamin, przemianę i transport glukozy, pobudza synt serotoniny w OUN

• może wykazywać działanie psychostymulujące, poprawia samopoczucie, nieznacznie wpływa na poprawę procesów myślowych i kojarzeniowych, powoduje też zmniejszenie uczucia wyczerpania psychicznego

• stosowany po urazach czaszki, po udarach krwotocznych, zatorach nacz mózgowych, w geriatrycznych zespołach otępiennych, w stanach wyczerpania nn oraz jako środek wspomagający w leczeniu przewlekłego alkoholizmu

• może ham postęp RZS

• obj niepożądane: zaburzenia snu, stany niepokoju, zaburzenia ze strony ppok, lekkie uszk wątroby, świąd skóry

• Hydergina (dihydroergotoksyna i dihydroergotamina) oraz nicergolina (syntetyczna):

• poch alkaloidów sporyszu;

• nicergolina dodatkowo hamuje powstawanie złogów beta-amyloidu (patogeneza ch Alzheimera), ma działanie alfa-adrenolityczne, wzmaga przepływ w nacz mózgowych, ham agregację płytek krwi, poprawia metabolizm i hemodynamikę krążenia mózgowego, zwiększa wykorzystanie tlenu i glukozy przez kom mózgowe

• nicergolina stos w ostrych i przewlekłych zaburzeniach ukrwienia mózgu związ z miażdżycą, zakrzepami, zatorami, po udarach, stos też w zaburzeniach pamięci, retinopatii nadciśn i cukrzycowej, zaburzeniach ukrwienia uch wewn (szum w uszach), migrenie i napadowych bólach głowy

• dział niepożądane: senność, uczucie gorąca, niedociśn ortostatyczne, zmniejszenie krzepliwości krwi

• Alkaloidy barwinka Vinca minor:

• zawierają m.im. winkaminę o wyraźnych działaniu promnestycznym

• jej półsyntet pochodna to winpocetyna:

• rozszerza nacz krwion, zwiększa przepływ krwi przez nacz mózgowe, naczynia siatkówki i ucha wewn

• łagodzi obj neurologiczne spowodowane niedostatecznym ukrwieniem OUN, poprawia metabolizm i moduluje uwalnianie neuroprzekaźników, zwiększa elastyczność krwinek czerwonych, co przyczynia się do poprawy mikrokrążenia

• jest wybiórczym inh PDE I, zwiększa produkcję i stęż związków wysokoenergetycznych, w tym cAMP, wykazuje działanie spazmolityczne na mm gł nacz krwion

• wskazania: neurologiczne obj zaburzeń krążenia mózgowego na skutek udaru, miażdżycy, skurcz nacz krwion mózgu, stany niedokrwienia, zaburzenia pamięci i funkcji poznawczych, encefalopatia pourazowa

• leczenie wspomagające w okulistyce - retinopatia miażdżycowa, cukrzycowa, nadciśń i w laryngologii - zaburzenia słuchu poch naczyniowego lub toksycznego, zawroty głowy poch błędnikowego

• p/wsk: świeże krwawienie w OUN, ostra faza ch niedokrwiennej serca

• Interakcje: heparyna; dział niepożądane: przejściowy spadek ciśn tt, tachykardia, zaburz widzenia)

• Deanol: prekursor Ach, poprawia przekaźnictwo neuronalne, lek psychoenergizujący, wykazuje działanie stymulujące OUN, w stanach wyczerpania poprawia zdolność koncentracji, działa p/depresyjnie (p/wsk: padaczka, stany pobudzenia i niepokoju; działania niepożądane: zaburz snu, obniżenie ciśn tt)

• Preparaty z miłorzębu Gingko bilboa: w jego liściach są alkaloidy: bilobalidy i gingkolidy; ma działanie energizujące i naczyniorozszerzające, a dodatkowo hamuje aktywn AchE

Metody farmakoterapii choroby Alzheimera

• Zasadą obecnej farmakoterapii ch Alzheimera jest soprowadzenie do takiego zwiększenia stęż Ach w mózgu, aby, pomimo bardzo małej ilości neuronów cholinergicznych, podtrzymać działanie ukł cholinergicznego

• Jedyną skuteczną metodą jest blokowanie cholinesteraz (mózgowej AchE oraz butyrylocholinesterazy - BuChE, występującej pozaneuronalnie i gromadzącej się w płytkach starczych)

• Takryna to był pierwszy lek, obecnie wycofany ze wzgl na hepatotoksyczność

• Stosujemy donepezil, riwastigminę i galantaminę ( metrifonat, eptastygmina i fizostygmina w Polsce niedostępne)

• Riwastygmina oprócz AchE hamuje też, jako jedyna, BuChE

• Efekt terapeutyczny: umiarkowana poprawa funkcji poznawczych, zwiększona aktywność, poprawa nastroju i zachowania, stan stabilny udaję się utrzymać do 36 m-cy (przy odpowiedniej terapii)

• Można też stos witaminę E (1000jm. 2xdziennie): działa osłonowo na neurony

• Należy też kontrolować poziom cholesterolu i ewentualnie stosować leki, by go obniżyć

• Opisano też korzystne ziałanie starej generacji leku p/miażdżycowego - probukolu

• W leczeniu stosuje się też citalopram i sertralinę, by poprawić zachowanie, znieść obj depresji, natręctwa

• Risperidon i olanzapinę stosujemy, by opanować psychozy i agresję, związane z rozwijającą się nadwrażliwością ukł adrenergicznego

• Kliochinol: testowany klinicznie, zapobiega tworzeniu się płytek starczych

• Terapia estrogenowa u kobiet w okresie menopauzy zmniejsza ryzyko wystąpienia ch Alzheimera

• Tokoferol i selegilina: przedłużają autonomię funkcjonalna chorych, ale nie poprawiają funkcji kognitywnych

• NLPZ: mogą poprawiać stan chorych przez zmniejszenie procesów zapalnych gleju w sąsiedzctwie złogów beta-amyloidu

• Kolostrynina: otrzymywana z siary owczej, bad klin w Polsce, działa p/zap

• Memantyna: patrz artykuł

Leki stosowane w leczeniu choroby Parkisona

Choroba Parkinsona

• Zasadnicze obj: zmniejszenie aktywności ruchowej, sztywność mm, maskowatość twarzy, drżenia mm spoczynkowe i związane z ruchami, zaburzenia chodu, spowolnienie procesów psychicznych (bradyfrenia) + zaburzenia wegetatywne (ślinienie, łzawienie, pocenie i łojotok)

• Główny proces patologiczny w tej ch to zwyrodnienie neuronów dopaminergicznych ukł nigrostriatalnego (łączącego część zbita ist czarnej z prążkowiem), w zaawans stadium ch obejmuje też inne szlaki dopaminergiczne (mezolimbiczny i mezokortykalny) oraz inne grupy nn (np NA)

• Przyczyna śmierci kom nn to stres oksydacyjny, gł wolny rodnik hydroksylowy powstający w rr Fentona; badano też neurotoksynę MPTP powstającą jako efekt uboczny synt niektórych narkotyków, poch heroiny

• Zaburzenia neuronalne: dysfunkcja nn dopaminergicznych ukł nigrostriatalnego, zaburzenie funkcji nn GABA-ergicznych łączących prążkowie z gałką bladą, nadmierna aktywacja nn glutaminergicznych jądra niskowzgórzowego, nasilenie ham oddziaływania nn GABA-ergicznych docierających do ukł wzgórzowo-korowego

• Stwierdzono też adaptacyjne zwiększenie wrażliwości postsynaptycznych recept dopaminergicznych

Leki cholinolityczne

• Grupa leków blokujących receptory muskarynowe (M-cholinolityki)

• Dawniej podstawowe leki to atropina i hioscyna (skopolamina) oraz preparaty galenowe (np nalewka z bielunia)

• Obecnie stos syntetyczne cholinolityki o słabszym obw działaniu atropinowym - wywołują mniej działań niepożądanych:

Lek	Działanie	Obj niepożądane
Benzotropina	Działanie cholinolityczne i p/histaminowe i słabe miejscowo znieczulające	Obj uczulenia, podniecenie, przymglenie, majaczenie, ataksja
Triheksyfenidyl	j/w	Senność, ataksja, majaczenie, przymglenie
Cykrymina	j/w	Zaburz łaknienia, zaburz czynn ppok
Procyklidyna	j/w	j/w
Biperiden	j/w	j/w + możliwość uszk nerek
Dietazyna	j/w	Uszk nerek, agranulocytoza (uwaga: ciemny mocz)
Metiksen	Silne działanie cholinolityczne	Obj uczuleniowe
Profenamina	Cholinolityczne i słabe p/histaminowe	Osłabienie, zawroty głowy, spadek ciśn
Etopropazyna	Dodatkowo działanie adrenolityczne	Osłabienie, zaburz ze str ppok

• Dodatkowo w/w leki powoduja obj atropinowe (najczęstsze działania niepożądane): suchość j ustnej, suchość skóry, rozszerzenie źrenic, zaburzenie akomodacji, częstoskurcz, zaparcia

• Obj ośrodkowe po tych lekach: pobudzenie, zaburzenia orientacji, zaburzenia świadomości, splątanie, majaczenie, zaburzenia pamięci, dodatkowo gorączka i dość często zawroty głowy

Lewodopa

• To prekursor dopaminy, w którą przekształca się pod wpływem dekarboksylazy DOPA

• Znaczna część po podaniu p.o. lub pozajj jest dekarboksylowana w tk obw (w nacz włosowatych mózgu garnitur enzymatyczny jest barierą dla aa aromatycznych)

• Strefa chemoreceptorowa, związ z area postrema i odpowiedzialna za ośrodkowe ogniwo odruchu wymiotnego jest poza bariera krew-mózg -> pod wpływem lewodopy czy apomorfiny - odruch wymiotny

• Lecznicze działanie lewodopwy zalezy przede wszystkim od uzupełnienia niedoboru endogennej dopaminy i od nasilenia aktywności neuronów katecholaminergicznych + nakłada się na to fakt nadwrażliwości recept na dopaminę (wytwarzana jest w trakcie trwania choroby)

• Podajemy z inhibitorem dekarboksylazy, by lewodopa nie przeszedł w dopaminę na obwodzie (gł w wątrobie, nerkach i obw nn adrenergicznych)

• Działania niepożądane: ośrodkowe - nudności i wymioty, zwiększenie aktywn ruchowej, bezsenność, podniecenie, dyskinezy, ruchy przymusowe (gł charakter pląsawiczy, dotyczą mm głowy i kończyn, rzadziej tułowia czy brzucha), b rzadko zaburzenia nastroju i stany euforyczne; obwodowe: zmiany krążeniowe (pobudzenie receptorów beta, pobudzenie czynn serca, zaburzenia rytmu, rozszerzenie niektórych łożysk naczyniowych, ortostatyczne spadki ciśnienia), wzrost GFR, pocenie się, brak apetytu, zaburzenia ze strony ppok (moga też byc poch ośrodkowego)

• Dłuższe stos może wywołać zaburzenia hormonalne: zwiększenie wydzielania GH i zmniejszenie wydzielania PRL

• Działanie: znosi gł sztywność i zwiększone napięcie mm, mały wpływ na drżenie (lepiej tu działają cholinolityki)

• Interakcje: podanie środków neutralizujących zwiększa wchł lewodopy; pirydoksyna ham jej działanie ośrodkowe; nie stos z inh MAO i sympatykomimetykami, epinefryną, czy lekami miejscowo znieczulającymi, fizostygmina i parasympatykomimetyki osłabiają działanie lewodopy, podawanie razem z TLPD może nasilić dyskinezy oraz osłabić efekt terapii; leki neuroleptyczne i rezerpina też zmniejszają leczniczy wpływ lewodopy

• p/wsk: psychozy, poważne zaburzenia psychiczne, uszk wątroby, nerek, serca, choroba wrzodowa, astma, rozedma, jaskra szerokiego kąta

Jeśli podajemy razem z inh dekarboksylazy to eliminujemy rr obwodowe i nasila się działanie lecznicze, pozostaje jednak działanie hipotensyjne -> preparaty: Madopar (benserazid i lewodopa, 1:4), Sinemet, Nacom (karbidopa i lewodopa, 1:10)

Nowe formy farmaceutyczne lewodopy:

• Gł komplikacje stos lewodopy: dyskinezy krótko po podaniu leku, hipokinezy po odstawieniu (zespoły on-off)

• Stosujemy preparaty o powolnym działaniu, raczej niż pulsacyjnym

Leki działające na receptory dopaminergiczne

Amantadyna

• Powoduje uwalnianie dopaminy z nn dopaminergicznych (jak amfetamina, ale słabiej od niej uwalnia NA)

• Działania niepożądane podobne do lewodopy: pobudzenie psychoruchowe, bezsenność, możliwość zaostrzenia psychoz, nudności, wymioty, hamuje łaknienie, ortostat spadki ciśn

• Nie ma przewagi terapeutycznej nad lewodopą

Apomorfina

• Pobudza bezpośr recept dopaminergiczne (pre i postsynaptyczne)

• U zwierząt dośw - wywołuje stereotypie (przymusowe zespoły ruchowe) i agresywność

• Działa silnie wymiotnie

• W zasadzie nie stosowana

Nomifenzyna

• Lek p/depresyjny

• Wpływa hamująca na wychwyt (uptake) dopaminy przez neurony, działa podobnie lecz słabiej na nn NA

• Stos pomocniczo w leczeniu ch Parkinsona

Agoniści receptorów dopaminergicznych

• Stos w zaawans stadiach choroby, gdy postępuje uszk neuronów dopaminergicznych, co upośledza skuteczność lewodopy

• Gł działają na D2 (także D1 i D3)

Piribedil

• Pochodna piperazyny

• Pobudza bezpośr recept dopaminergiczne (działa podobnie do apomorfiny, ale lepiej tolerowany)

• Lek pomocniczy

Zwiazki ergolinowe

• Agoniści D2

• Pergolid (dodatk działa p/utleniająco oraz neuroprotekcyjnie), dizurid

• Tergurid (agoantagonista)

• Stos pomocniczo

Bromokryptyna

• Pobudza D2

• Stos w leczeniu ch, w których rośnie stęż PRL i w akromegalii (paradoksalne ham wydzielania GH wskutek zmian wrażliwości i konfiguracji recept)

• Może byc kojarzona z innymi lekami w leczeniu ch Parkinsona

• Neuroprotekcyjna

Pramipeksol i talipeksol

• Agoantagoniści, nieznana skuteczność terapeutyczna

Wszyscy agoniści recept D mogą wywoływać obj niepożądane obwodowe (gł spadek ciśn tt) i ośrodkowe (pobudzenie psychoruchowe, obj psychotyczne)

Ostatnio: próby podawania antag recept 5-HT3: ondansetron, tropisetron żaby przeciwdziałać psychotycznym skutkom stos lewodopy i innych dopaminomimetyków

Inhibitory MAO-B

• MAO-B deaminuje dopaminę, tyraminę i 3-metoksytyraminę (w mózgu, płytkach krwi, wątrobie i nerkach)

• Selektywne inh MAO-B wywołują mniej obj niepożądanych niż inh nieselektywne (np gwałtownych przełomów nadciśn, tzw efekt serowy = cheese reaction)

• Selegilina: podawana p.o., hamuje powst pewnych endogennych toksyn (np MPTP), które uszk nn dopaminergiczne nigrostriatalne

• Lazabemid

Inhibitory COMT

• COMT bierze udział w metabolizmie monoamin, powodując powstawanie 3-OMD (3-O-metyldopy) i 3-MT (3-metoksytyraminy)

• Występuje w mózgu i narządach obw (jj, nerki, wątroba)

• Lewodopa podana z inh obwodowej dekarboksylazy ulega na obw przekształceniu w znacznym stopniu do 3-OMD -> kumulacja -> utrudnione przejście lewodopy do mózgu (konkurencja)

• Zaham aktywn COMT powoduje wzrost stęż lewodopy w OUN

• Entekapon i nitekapon - działają silnie obw

Leki przeciwpadaczkowe

Pochodne hydantoiny

Fenytoina

Działanie

• Stabilizuje silnie neuronalne błony komórkowe oraz prawdopodobnie wywiera podobny wpływ na wszystkie inne bł komórkowe

• Wpływa na przewodnictwo sodowe przez błony - zmniejsza przepływ sodu w stanie spoczynku i prąd sodowy w czasie potencjału czynn; hamuje przenikanie jonów wapnia przez błony kom podczas depolaryzacji (proces niezależny lub konsekwencja zmniejszenia stęż sodu); przez wpływ na potas zmniejsza wyładowania neuronalne i wydłuża okres refrakcji

Metabolizm

• Wchł po podaniu domm jest wolniejsze niż po podaniu p.o. (wytrącanie się w miejscu wstrzyknięcia), podana dożż szybko osiąga takie stęż w mózgu jak we krwi

• Rozkład przez mikrosomy wątroby

• Wydalanie z moczem i kałem (nieaktywne metabolity)

Działania niepożądane:

• Szybkie podanie i.v - spadek ciśn krwi, zaburzenia rytmu, obj neurotoksyczne (oczopląs, ataksja, zaburzenia widzenia i zachowania, agresja, senność, pogorszenie pamięci, omamy)

• Alergia u 5% (wysypka, zesp Stevensa-Johnsona, zespół przypominający liszaj rumieniowaty)

• Przerost dziąseł (20% młodych pacjentów, zmiana metabolizmu kolagenu) - przerywamy leczenie

• Uszk szpiku i rr hematologiczne (anemia megaloblastyczna)

• Zaburzenia ze str ppok

• Odwapnienie kości, nadmierne owłosienie kończyn dolnych i pleców, pogrubeinie rysów twarzy

Interakcje

• Sulfonamidy, fenylbutazon, chloramfenikol, dikumarol, disulfiram, karbamazepina - też rozkładane przez ee mikrosomalne

• Fenytoina przyspiesza metabolizm karbamazepiny, dikumarolu, GKS i doustnej antykoncepcji (zmniejsza skuteczność)

• Nie stosujemy połączenia fenytoiny z fenobarbitalem

Wskazania

• Napady częsciowe i uogólnione toniczno-kloniczne

• Neuralgia nerwu trójdzielnego

• Zaburzenia rytmu serca po przedawkowaniu glikozydów naparstnicy

Fosfenytoina: aktywny metabolit fenytoiny - leczenie stanu padaczkowego

Mefenytoina: stos w szczególnych stanach, bardziej toksyczna

Pochodne iminostylbenu

Karbamazepina

Działanie:

• Modyfikuje przewodnictwo sodowe, blokuje wyładowania i zmniejsza pobudliwość bł neuronalnej

• Jej metabolit działa p/drgawkowo

• Działa też p/depresyjnie i p/diuretycznie w nieznanym mechanizmie

Metabolizm

• Wchł po podaniu p.o. bardzo różne, aktywny metabolit w mózgu osiąga ½ stęż we krwi

• T ½ skraca się podczas leczenia (przy terapii skojarzonej, np. z fenobarbitalem czy fenytoiną, nawet do 5->9-10h)

Działania niepożądane

• Zaburzenia żoł-jj, zawroty głowy, senność, bóle głowy

• Ataksja, zaburzenia świadomości, pobudzenie, podwójne widzenie

• Leukopenia, niedokrwistość, żółtaczka zastoinowa, NN

• Wyłysienie, powiększenie ww chł, obrzęki, hipoNa

• Po przedawkowaniu: wzrasta częstość napadów

• Ostre zatrucie: osłupienie, śpiączka, depresja oddechowa

P/wsk

• nadwrażliwość na TLPD

Interakcje

• Jej metabolizm przyspiesza fenytoina i fenobarbital, a zwalnia przy erytromycynie

• Karbamazepina przyspiesza metabolizm doustnej antykoncepcji, fenytoiny i primidonu i zmniejsza stęż kwasu walproinowego

Wskazania

• Napady ruchowe proste i uogólnione oraz toniczno-kloniczne

• Neuralgia n. trójdzielnego

• Choroba afektywna oporna na leczenie solami litu

Okskarbamazepina

• Analog karbamazepiny o budowie trójpierścieniowej, razem z aktywnym metabolitem (MHD) blokuje zależne od napięcia kanały Na w mózgu

• Wchł się szybko i prawie całkowicie z ppok, mniej niż karbamazepina indukuje ee mikrosomalne wątroby

• Działania niepożądane: gł ze str OUN (zmęczenie, senność, zawroty głowy), ustępujące w trakcie terapii; rzadziej: zaburzenia pamięci, drżenie, zaburz snu, zaburz widzenia, parestezje, wysypki, przejściowa leukopenia/małopłytkowość, zwiększenie m.c., obrzęki, zaburz miesiączki, zaburz żoł-jj, b.rzadko z. Stevensa-Johnsona; u dzieci: zachowania agresywne i gorączka

• p/wsk: nadwrażliwość na TLPD, blok P-K, ostrożnie w ciąży

• przenika do mleka matki!!!

• Interakcje: nie stos z inh MAO i do 14 dni po ich odstawieniu, zmniejsza skuteczność doustnej antykoncepcji, razem z alkoholem - depresja OUN; zwiększa stęż kw walproinowego i fenytoiny we krwi; nie stos z NLPZ i lekami moczopędnymi (możliwość hipoNa)

• Wskazania: napady częściowe i wtórnie uogólnione

Barbiturany

• Modyfikują przewodnictwo sodowe, chlorkowe i wapniowe

• Nasilają hamowanie pre i postsynaptyczne

• Właściwości p/drgawkowe (aby je stos to działanie musi być wyrażone przy mniejszych dawkach niż działanie nasenne!!!)

Fenobarbital

• Wiąże się z recept GABA-A, zwiększa efekt GABA, przedłuża otwarcie kanałów chlorkowych

• Działania niepożądane: senność, zaburzenia pamięci, trudności w nauce, obj alergii, obj hematologiczne; u starszych niekiedy rozdrażneinie, agresja, bezsenność, zaburzenia ruchowe

• Może się kumulować!

• Metabolizm przez ee wątrobowe, indukując je przyspiesza własny metabolizm (oraz, przy okazji, antybiotyków, steroidów, doustnej antykoncepcji itp)

• Wskazania: napady częsciowe i uogólnione toniczno-kloniczne (skuteczność podobna do karbamazepiny, ale rzadziej stos ze wzgl na obj niepożądane, natomiast częściej stos u dzieci)

Pirimidon

• Metabolizowany do fenobarbitalu i PEMA (fenyloetylomalonamidu) - też czynnego metabolitu - oba się kumulują

• Działania niepożądane typowe dla fenobarbitalu + zawroty głowy, nudnosci, wymioty, uczucie zobojętnienia; we wczesnej fazie stos może wywoływać subiektywne odczucie zatrucia lekiem

• Izoniazyd hamuje jego metabolizm do czynnych metabolitów, inne interakcje jak przy fenobarbitalu

• Metylfenobarbital gorzej się wchł z ppok i jest słabszy (w działaniu p/drgawkowym)

• Wsk: napady częsciowe i toniczno-kloniczne oporne na inne leki

Benzobarbital: działanie i stos jak fenobarbital; może powodować spowolnienie, niezborność, oczopląs, rzadziej niz fenobarbital powoduje senność

Pochodne kwasu walproinowego

Kwas walproinowy

Działanie

• Modyfikuje przekaźnictwo sodowe, opóźnia reaktywację kanałów sodowych, blokuje wyładowania i zmniejsza pobudliwość błony neuronu

• Zwiększa stęż GABA, ham jego dekarboksylację i wychwyt (re-uptake)

• W dużych dawkach może ham przekaźnictwo GABA-ergiczne

• Modyfikuje też przekaźnictwo wapniowe

Metabolizm

• Szybko wchł po podaniu p.o. przed posiłkiem, maks stęż po 1-4h

Działania niepożądane:

• Ze str ppok (nudności, wymioty)

• Zwiększenie m.c., wypadanie włosów, drżenie rąk, niezborność, obrzęki, trombocytopenia, zmniejszenie agregacji płytek krwi, uszk wątroby (nawet niewydolność)

• Podczas pierwszego półrocza stos: co 2 tyg kontrola płytek i ukł krzepnięcia

Interakcje

• Zmniejsza hydroksylację -> o 40% rosnie stęż fenobarbitalu (przy jednoczesnym podaniu)

• Fenytoina jest wypierana przez kw walproinowy z połączeń bb i szybciej metabolizowana (całk stęż spada, ale stęż wolnego leku zmienia się nieznacznie)

• NIE wpływa na doustną antykoncepcję

Wskazania

• Napady pierwotnie uogólnione i napady nieświadomości, młodzieńcza padaczka miokloniczna

Pochodne benzodiazepiny

• Właściwości anksjolityczne i p/drgawkowe

• Długotrwałe leczenie padaczki: klonazepam, klorazepat i nitrazepam (u dzieci)

• Szybko rozwija się tolerancja

• Diazepam - leczenie stanu padaczkowego

Klonazepam

• Silne działanie p/drgawkowe

• Wpływa na ukł GABA-ergiczny

• Hamuje aktywność ogniska padaczkorodnego i zapobiega uogólnianiu się napadu

• Zmniejsza napięcie mm

• Dobrze wchł po podaniu p.o., szybko działa ośrodkowo (ale krotko)

• Wskazany gł w napadach mioklonicznych i stanie padaczkowym, bywa stos w innych postaciach padaczki

• Działania niepozadane: senność, zmęczenie, zawroty głowy, spowolnienie, zaburzenia koordynacji, u dzieci nadmierne ślinienie, pobudzenie, paradoksalna agresja; rzadziej zaburz hematologiczne, uszk wątroby

• Nie podajemy z lekami działającymi na OUN

Diazepam

• Hamuje rozprzestrzenianie się patol pobudzeń w mózgu, hamuje odruchy polisynaptyczne w rdzeniu kręgowym, wpływa na recept GABA

• Metabolizowany do aktywnej N-demetylowej pochodnej

• Wskazany w stanie padaczkowym, zapobiegawczo w drgawkach gorączkowych

• NIE wpływa na doustna antykoncepcję

Klobazam: b.dobrze wchł z ppok, stos w zapobieganiu napadom seryjnym oraz w okresach zwiększonego ryzyka napadów (np miesiaczka)

Klorazepat: lek pomocniczy w różnych rodzajach padaczki, słabsze niz innych leków działanie p/drgawkowe, nie zalecany u dzieci <9 rż

Lorazepam: leczenie stanu padaczkowego, rzadko stos jako lek pomocniczy

Nitrazepam: pomocniczo w padaczce m.in. u dzieci w opornych napadach nieświadomości i mioklonicznych

Pochodne kwasu bursztynowego

Etosuksimid

• Hamuje prąd wapniowy w kanałach typu T (gł w neuronach wzgórzowych)

• Podawany p.o., przy długiej terapii w PMR osiąga stęż = stęż w osoczu

• Wskazany w typowych napadach nieświadomości, stos też w napadach mioklonicznych i nietypowych napadach nieświadomości

• Stos u dzieci

Inne pochodne

Wigbatryna

• Pochodna GABA (gamma-winylo-GABA), odwracalnie hamuje transaminazę katabolizującą GABA -> zwiększenie stęż GABA wpływa na hamowanie napadów

• Wchł się szybko, brak zależności między stęż w surowicy a działaniem p/drgawkowym

• Wsk w padaczce z napadami częściowymi złożonymi z/bez uogólnienia, stos w przypadkach opornych na inne leki

• Działania niepożądane: senność, zmęczenie, zawroty głowy, rozdrażnienie, pobudzenie, agresja, zaburz pamięci, podwójne widzenie, wzrost m.c., zaburz hemopoezy

• Ostrożnie przy uszk nerek, nie stos w ciąży i podczas karmienia

• Rzadkie interakcje, raczej nie wpływa na doustna antykoncepcję, podawana z fenytoina zmniejsza nieznacznie jej stęż w surowicy

Lamotrigina

• Poch fenylotriazyny

• Wpływa na przekaźnictwo sodowe, opóźnia reaktywację kanałów, blokuje wyładowania i zmniejsza pobudliwość błon (jak fenytoina i karbamazepina)

• Bdb wchł z ppok

• Wsk w napadach częsciowych i uogólnionych, toniczno-klonicznych, gdy leki podstawowe nie daja efektu

• Działania niepożądane: nieostre widzenie, ataksja, zawroty głowy, senność, wysypka, gorączka, narastanie częstości napadów (w 1 m-cu), zaburz żoł-jj

• Nie stos u starszych i u dzieci

• Interakcje: inne leki p/padaczkowe zmniejszają jej T ½, zwiększa działanie toksyczne karbamazepiny

• NIE wpływa na doustna antykoncepcję

Gabapentyna

• Poch GABA o prawdopodobnym działaniu agonistycznym na receptory, zwiększa uwalnianie GABA

• Łatwo przenika do PMR, dobrze whcł z ppok

• Wsk w napadach częściowych prostych z lub bez wtórnego uogólnienia u dorosłych i dzieci >12rż

• Działania niepożądane: senność, zawroty głowy, zaburz zachowania, drżenia, nudności, wymioty; dosyć dobrze tolerowana

• NIE wpływa na doustna antykoncepcję

Felbamat

• Hamuje działanie aa pobudzających (przez recept NMDA) i zwiększa efekty GABA, wpływa na przewodnictwo Na i Ca

• Wsk w przypadkach opornych na inne leki - w napadach częściowych z/lub bez wtórnego uogólnienia, w zespole Lennox - Gastaut u dzieci

• Stos pod nadzorem neurologa

• Działania niepożądane: lek NIEBEZPIECZNY - zgony z powodu działania hepatotoksycznego i niedokrwistości aplastycznej jako wynik idiosynkrazji; bóle głowy, anoreksja, podwójne widzenie, wymioty, zaburzenia zachowania

• Interakcje: wzrost stęż fenytoiny i kw walproinowego, spadek stęż karbamazepiny

• Szybki rozwój tolerancji

Acetazolamid

• Wpływa na równowagę kwasowo-zasadową

• Stos w napadach nieświadomości opornych na inne leki

Topiramat

• Wpływ na ukł GABA-ergiczny, aa pobudzające, przewodnictwo Na i równowage kwasowo-zasadową

• Wsk w napadach częściowych lub wtórnie uogólnionych toniczno-klonicznych

• Działania niepożądane: zmęczenie, ataksja, senność, zaburz koncentracji, spadek m.c., kamica nerkowa

• Interakcje: nie łączymy go z innymi lekami, skojarzenie z lekami indukującymi CYP450 powoduje przyspieszenie jego klirensu; przyspiesza metabolizm doustnej antykoncepcji

Tiagabina

• Hamuje wychwyt GABA i przedłuża jego działanie synaptyczne

• Wsk w leczeniu skojarzonym napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych, lekoopornych

• Działania niepożądane: początkowo łagodne zawroty głowy, zmęczenie, senność, rzadziej zaburz koncentracji, zmiany nastroju, biegunka, wybroczyny

Lewetiracetam

• Poch pirolidonu, nieznany mech działania, szybko wchł z ppok

• Wsk w leczeniu skojarzonym napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

• Działania niepożądane: senność, astenia, bóle głowy, jadłowstręt, biegunka, depresja, zaburz emocjonalne, bezsenność, nerwowość, drżenie, zawroty głowy, podwójne widzenie, wysypka skórna

• Nie stos w ciąży i przy karmieniu

• Nie wpływa na inne leki, w tym doustną antykoncepcję

Zonisamid

• Blokuje kanały sodowe i wapniowe oraz ham uwalnianie neuroprzekaźników

• Działa neuroprotekcyjnie (wymiata RFT)

• Szybko wchł z ppok

• Stos pomocniczo w terapii napadów częściowych u dorosłych

• Działania niepożądane: zawroty i bóle głowy, ataksja, zaburzenia mowy, drażliwość, drżenie, anoreksja, spadek m.c.

Tab. Leki stos w różnych typach padaczkowych

Rodzaj napadu	Leki
Napady częściowe z wtórnym uogólnieniem lub bez niego	Kw walproinowy Karbamazepina Klonazepam Primidon Acetazolamid Fenytoina Fenobarbital Wigabatryna Lamotrigina Klobazam
Napady pierwotnie uogólnione	Kw walproinowy Karbamazepina Primidon Fenytoina Fenobarbital Wigabatryna Lamotrigina
Nietypowe napady nieświadomości, napady atoniczne i toniczne	Kw walproinowy Fenytoina Klonazepam Acetazolamid Etosuksimid Kortykosteroidy
Napady miokloniczne	Kwas walproinowy Klonazepam Primidon Etosuksimid

Tab. Wybrane mechanizmy działania leków p/padaczkowych

Lek	Modyfikacja jonów			Wpływ na układy
		Na	Ca (T)	Ca (L, N, P, O)	GABA	Glutaminowy
Fenytoina	+++		+	+
Karbamazepina	+++			+
Fenobarbital	++		+	++	++
Kw walproinowy	++	+			+
Etosuksimid		+++
Diazepam	+		+	+++
Lamotrigina	+++		+
Wigabatryna				+++
Tigabina				+++
Gabapentyna	+			++
Felbamat	+		+	+	++

12

---