HEMATOLOGIA

Diagnostyka chorób układu krwiotwórczego:

1. Wywiad:

1. objawy choroby wynikające z niedokrwistości:

• męczliwość

• kołatanie serca

• szum w uszach

• bóle wieńcowe

2. objawy skazy krwotocznej:

• łatwe siniaczenie

• krwawienie z nosa, dziąseł

• obfite miesiączki

• krwawienia do stawów

• krwiomocz

• krwawienia do OUN

3. objawy wynikające ze spadku odpowiedzi komórkowej i humoralnej:

• nawracające stany zapalne w obrębie jamy ustnej, układu oddechowego, dróg moczowych (bakteryjne, wirusowe, grzybicze)

4. objawy wynikające z nacieku CUN:

• bóle głowy

• nudności

• niedowłady

• zaburzenia psychiczne

5. uczucie pełności w brzuchu (splenomegalia, hepatosplenomegalia)

6. cechy aktywności choroby rozrostowej:

• gorączka

• poty

• świąd skóry

• brak apetytu

• bóle kostno- stawowe

7. wywiad dotyczący warunków pracy, kontakt z czynnikami toksycznymi (np. węglowodory aromatyczne)

8. wywiad rodzinny:

• rodzeństwo - ewentualni dawcy szpiku!!!

• rodzinne występowanie niektórych schorzeń: niedokrwistości, skazy krwotocznej

inne objawy:

• przerost dziąseł - ostre białaczki szpikowe M4 i M5 (mielomonocytowy i monocytowy)

• nacieki w tkance podskórnej: płasko- wyniosłe wykwity - często w nawrotach choroby

2. badanie fizykalne

• wątroba

• węzły - najczęściej powiększone w białaczce limfoblastycznej

• śledziona - tak samo

• skaza krwotoczna

• przerost dziąseł (M5 - monoblastyczna)

• migdałki

• śluzówki - infekcje

3. badania dodatkowe

Kryterium rozpoznania ostrych białaczek: badanie szpiku: > 30% komórek blastycznych (norma < 5%) - zdarza się, że jest to jedyna zmiana; 5- 30% - zespoły mielodysplastyczne

Leukocytoza:

• 1/3 - ponad normę

• 1/3 - w normie

• 1/3 - poniżej normy

Hiperleukocytoza - WBC > 100.000/ mikrolitr; stan zagrożenie życia; w ostrych białaczkach: komórki blastyczne o wzmożonych właściwościach adhezyjnych - zatory komórkowe m.in. w mózgu i nerkach - niedotlenienie drobnych okolic i krwotoki

Hiatus leucemicus - komórki dojrzałe i zupełnie niedojrzałe (blasty) - brak form pośrednich

Wartości referencyjne:

Prawidłowy rozmaz szpiku:

• układ czerwonokrwinkowy - 15- 20%

• megakariocyty - muszą być

• układ limfatyczny - do 20%

• układ plazmatyczny - do 3,5%

• układ granulocytarny - 65% (mieloblasty < 3,5%)

Ostre białaczki: klasyfikacja FAB:

Limfoblastyczne:

L1 - dziecięca (małe, homogenne komórki)

L2 - u dorosłych (większe, polimorficzne komórki)

L3 - Burkitt- like (komórki podobne do piankowatych komórek w chłoniaku Burkitta) - w każdym wieku

Nielimfoblastyczne - szpikowe:

M0 - komórki niezróżnicowane

M1 - mieloblasty bez cech dojrzewania

M2 - mieloblasty z cechami dojrzewania

M3 - promielocyt - częsty związek z DIC !!!

M4 - mielomonocyty

M5 - monoblasty - częsty przerost dziąseł !!!

M6 - erytroleucemia - erytroblasty

M7 - megakarioblasty

Barwienia cytochemiczne:

PAS - na obecność ziaren glikogenu - (+) w białaczkach limfoblastycznych, (-) w szpikowych z jednym wyjątkiem

POX - aktywność peroksydazy - (+) w białaczkach szpikowych, (-) w limfoblastycznych

Sudan - na obecność lipidów - tak samo

Esteraza niespecyficzna - (+) w białaczkach szpikowych M4 i M5

Inne barwienia:

• FAG (fosfataza alkaliczna granulocytów) - aktywna w prawidłowych komórkach; w przewlekłej białaczce szpikowej - aktywność bliska zeru

• Fosfataza kwaśna oporna na winian - (+)w podtypie białaczki limfatycznej - włochatokomórkowej (winian nie hamuje jej aktywności)

Immunofenotypizacja:

• dokładna charakterystyka - antygeny różnicujące komórki;

• mogą być białaczki dwuliniowe (markery dwóch linii komórkowych)

Badania cytogenetyczne:

• chromosom Philadelphia - t (9:22) - przewlekła białaczka szpikowa

• t (8: 21) - (+) w M2

• t (15: 17) - (+) w M3

• inv (16) - (+) w M4

• określenie ryzyka i rokowania, np. w białaczce limfoblastycznej obecność ch.Philadelphia - praktycznie zero szans na przeżycie

Zespół rozpadu guza - wzrost kwasu moczowego - leki: m.in.allopurinol

Rozmazy:

• maszynowy - nie uwzględnia komórek zmienionych - przyłącza je do prawidłowych

• ręczny - dokładniejszy

Chromosom Philadelphia:

• w ostrych - bardzo złe rokowanie

• w przewlekłych - lepsze rokowanie

Badania genetyczne:

• FISH - czułość 1: 200 - namnażanie komórek + barwne sondy

• PCR - czułość 1: 1.000.000 - wykrycie nawet bardzo małej ilości zmienionych komórek

Komórki CD 34 - wczesne komórki progenitorowe - izolowane z krwi po wcześniejszym podaniu czynników wzrostu

Zagrożenia dla pacjenta przy aplazji szpiku:

• niedokrwistość

• małopłytkowość (bardzo groźna dla CUN - ryzyko krwawień)

• agranulocytoza (< 500/ mikrolitr) - ciężkie infekcje

Po przeszczepie:

• choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi - m.in. ryzyko zakrzepicy żył wątrobowych

Dawca szpiku:

• najlepiej spokrewniony i zgodny (rodzeństwo)

• wiek

• płeć

• u kobiet: ilość porodów (stopień immunizacji organizmu)

• grupa krwi - mniej istotna (ryzyko powikłań - hemoliza, brak erytropoezy - ale nie jest to śmiertelne)

Choroby rozrostowe układy krwiotwórczego

Białaczka - klonalny rozrost niskozróżnicowanych (ostra) lub dojrzałych (przewlekła) komórek, nie podlegający mechanizmom regulacyjnym organizmu - zahamowanie prawidłowej czynności szpiku - wyparcie ze szpiku prawidłowych komórek:

• niedokrwistość

• granulocytopenia - ciężkie infekcje

• małopłytkowość - skaza krwotoczna

Czynniki etiologiczne:

• fizyczne - promieniowanie jonizujące

• chemiczne - cytostatyki

• zaburzenia genetyczne - np. zespół Downa

• wirusy - udowodnione u zwierząt

• predyspozycja rodzinna - małe znaczenie

Epidemiologia:

• dorośli - 5% nowotworów (AML stanowi 80% ostrych białaczek dorosłych)

• dzieci - (ALL stanowi 80% ostrych białaczek u dzieci) - najczęstszy nowotwór dziecięcy (30%)

5/ 100.000 - ok. 2000 nowych zachorowań na rok w Polsce

50% ostre:

• 30% - szpikowe

• 20% - limfoblastyczne

50% przewlekłe:

• 15% - szpikowe

• 35% - limfatyczne

Diagnostyka:

• krew obwodowa: Hb, leukocyty + rozmaz, płytki

• i inne

Lecznie:

polichemioterapia:

• indukcja remisji - zmniejszenie masy guza porównawczo z 1kg do 1g

• konsolidacja - zmniejszenie masy guza porównawczo z 1g do 1mg

• podtrzymywanie jak najdłuższej remisji

Remisja:

• brak cech chorobowych w badaniu fizykalnym

• w szpiku do 5% blastów

• we krwi obwodowej: Hb > 110g/l , PLT > 100G/l, neutrocyty >1,8 G/l, BRAK KOMÓREK BLASTYCZNYCH

• cechy remisji po 1., 2. Lub poźniejszym cyklu leczenia

Konsolidacja - likwidacja choroby resztkowej (1- 2 cykle)

Odkrycie ostatnich lat: stosowanie w leczeniu ostrej białaczki szpikowej typu M3 (PROMIELOCYTOWEJ) RETINOIDÓW (ATRA, Vesanoid) - na promielocytach znajduje się receptor dla kwasu retinowego - pod wpływem dużych dawek kwasu komórki promielocytowe zaczynają dojrzewać (przechodzą wszystkie normalne stadia do granulocytów włącznie)

Leki do indukcji remisji:

Białaczka szpikowa (leczenie 7- dniowe) - odsetek remisji: 50 - 60%:

1. ARA - C (arabinozyd cytozyny) - 1- 7 dni po 200 mg/ m2 powierzchni ciała (wlew dożylny)

2. DNR (daunorubicyna) - 1- 3 dni po 45- 60 mg/ m2 (dożylnie)

Białaczka limfoblastyczna (leczenie 28- dniowe) - odsetek remisji: 80- 100%:

1. Epirubicyna (Farmorubicin): 1., 8., 15., 22.dzień po 30- 45 mg/ m2 (dożylnie)

2. Vincristin (alkalid barwinka): 1., 8., 15., 22.dzień po 2 mg (dożylnie)

3. Dexamethason (sterydy - działanie limfopeniczne): 1- 28 dni po 8 mg/ m2 (p.o.)

4. L - asparaginaza (enzym rozkładający asparaginę, której limfoblasty nie umieją syntetyzować): 2 tygodnie od 13.dnia po 6000j./ m2 (dożylnie)

Wyleczenie: przeżycie bez nawrotu przez minimum 5 lat

Szansa na wyzdrowienie po obu ostrych:

• bez przeszczepu: 10- 25% (większe szanse przy szpikowej)

• po przeszczepie autogenicznym - 40%

• po przeszczepie allogenicznym - 60%

Przewlekła białaczka szpikowa - komórką proliferującą nie jest blast; wykrycie jest często przypadkowe;

1 zachorowanie/ 100.000/rok

Badania:

• krew obwodowa: Hb; WARUNKIEM ROZPOZNANIA JEST PODWYŻSZONA LEUKOCYTOZA!!!; płytki są w normie lub występuje nadpłytkowość

• szpik - znaczący wzrost odsetka komórek granulocytarnych (80- 90%); blasty < 30% !!!

• badanie cytoenzymatyczne: FAG (fosfataza alkaliczna granulocytów) - bardzo niska aktywność (0- 2 punkty przy normie 30- 80)

• badania cytogenetyczne: t (9: 22) - ch. Philadelphia

• badania biomolekularne - wykrywanie genu fuzyjnego bcr/ abl

• badanie fizykalne: czasem powiększona śledziona (ale nie zawsze)

Przebieg i leczenie:

• przy białaczce przewlekłej konieczny jest allogeniczny przeszczep szpiku!!!

• Próby wyleczenia INF `em

• Monoterapia (Hydroksycarbamid, Busulfan)

Faza akceleracji ( wzrost odsetka komórek blastycznych, bardzo znaczna nadpłytkowość):

• monoterapia (Hydroksycarbamid, Busulfan) - większe dawki

Faza transformacji blastycznej (obraz podobny do ostrej białaczki, ale nie idący na leczenie, małopłytkowość, leukocytoza (?), niedokrwistość):

• mono- i polichemioterapia (inne leki niż wyżej wymienione: arabinozyd cytozyny, mitoksantron, anrtacykliny)

• tylko przeszczep allogeniczny!!!

Nowy lek:

• STI (inhibitor kinazy tyrozynowej) - Glivec - aktualnie w trakcie badań klinicznych;

Gen fuzyjny bcr/ abl koduje białko o aktywności kinazy tyrozynowej - prawdopodobnie inicjujące rozwój białaczki

Przewlekła białaczka limfatyczna

Najczęstszy rodzaj białaczki: w 50.r.ż. - 5(3- 6) osób/ 100.000/rok; w 80.r.ż. - 30/ 100.000/rok

Mężczyźni 2 x częściej.

40.r.ż. (głównie po 60.- 70.r.ż.)

Objawy:

• stan podgorączkowy

• zlewne poty

• świąd

• powiększenie węzłów chłonnych

1. krew: Hb, leukocyty + rozmaz (wzrost limfocytów > 15.000 !!!), płytki

2. szpik: wzrost odsetka komórek układu limfatycznego (> 40%)

3. badania immunologiczne: przeciwciała monoklonalne, koekspresja CD5/ CD19

4. badanie cytochemiczne: fosfataza oporna na winian: wyodrębnienie białaczki włochatokomórkowej

5. badanie fizykalne: węzły chłonne, śledziona, wątroba

Wskazania:

• Hb <100g/l, ewentualna hemoliza

• Płytki < 100G/l

• Bardzo wysoka leukocytoza (kilkaset tysięcy)

• Znaczne powiększenie węzłów chłonnych (objawy uciskowe)

• Nasilone objawy ogólne (gorączka, poty, spadek masy ciała)

• Szybka progresja choroby (krótki czas podwojenia leukocytozy)

Leczenie:

1. monoterapia:

• chlorambucil (Leukeran) + sterydy

• 2- Cda (Biodribin)

• fludarabina (Fludora)

2. polichemioterapia (cykle 5- ciodniowe):

• CVP - cyklofosfamid (p.o.) + vinkrystyna + prednizon

• COP - cyklofosfamid (i.v.) + vinkrystyna + prednizon

• CHOP - powyższe + adriblastyna

• Ccda - cyklofosfamid + 2- Cda

Leukocytoza: po dwadzieścia - parę % chorych:

• < 4.000

• 4.- 10.000

• 10.- 30.000

• > 30.000

Klasyfikacja Rei'a:

• 0 - 15.000 limfocytów; > 40% limfoblastów w szpiku - przeżycie ponad 150 m- cy

• 1 - dodatkowo powiększenie węzłów

• 2 - powiększenie wątroby, śledziony

• 3 - Hb < 10 g/dl + 0, 1 lub 2

• 4 - PLT < 100.000/dl + 0, 1, 2 lub 3 - przeżycie 19 m- cy

Chłoniaki złośliwe (lymphoma malignum):

1. ziarnicze - HL: Hodghin lymphoma

2. nieziarnicze - NHL : non Hodghin lymphoma:

• niski stopień złośliwości - centrocyty

• pośredni stopień złośliwości - centrocyty/ centroblasty

• wysoki stopień złośliwości - centroblasty

Diagnostyka NHL:

• histopatologia: lgl i inne

• badanie fizykalne: lgl, śledziona, wątroba,

• badanie obrazowe: USG, RTG, CT

• szpik: % układu limfatycznego (wolny lub zajęty - może być bez zmian)

• krew: faza leukemiczna

• immunizacyjne: markery powierzchniowe MoAB

Leczenie:

• polichemioterapia: COP, CVP, CHOP, DHAI i inne

• chirurgia: postacie zlokalizowane

• radioterapia - j.w. + uzupełnienie chemioterapii

• przeszczep szpiku - coraz częściej - głównie autologiczny

Szpiczak mnogi:

Częstość występowania: 3/ 100.000/ rok

Głównie po 40.r.ż. - szczyt zachorowania w 60.r.ż. - najczęstszy nowotwór szpiku i kości

Postacie: klasyczna ( produkujący IgG: 54%, IgA: 25%, IgD: 1%) i postać łańcuchów lekkich (20%)

Badania:

1. krew:

• proteinogram

• immunoglobuliny

• wapń - znaczna hiperkalcemia !!!

• parametry hematologiczne

• parametry nerkowe

• OB. > 100 (może, ale nie musi)

• Niedobory morfologiczne

2. szpik - PLAZMOCYTY!!!

3. radiologia:

• zmiany kostne (przewaga działalności osteoklastów)

4. mocz:

• łańcuchy lekkie (kappa lub lambda) - białko Bence- Jonesa

• białkomocz

• niewydolność nerek

• mocznica

• DOBOWE badanie moczu

Kryteria rozpoznania:

1. DUŻE:

• plazmocyty w szpiku > 30%

• plasmocytoma w biopsji tkanek miękkich

• białko monoklonalne w surowicy:

IgG > 3,5 g/dl

IgA > 2,5 g/ dl

Łańcuchy lekkie > 1 g/ dl (w moczu)

2. MAŁE:

• plazmocyty w szpiku 10- 30%

• wartości białka monoklonalnego poniżej wartości w kryteriach dużych

• obecność osteolizy

• spadek ilości immunoglobuliny w surowicy

Do rozpoznania: 1 duże kryterium + 1 małe kryterium lub trzy małe kryteria.

Choroba jest skąpoobjawowa, dominują bóle kostne, złamania patologiczne.

Morfologia może być prawidłowa lub wykazywać cytopenię.

Łańcuchy lekkie odkładają się w nerkach powodując ich niewydolność (nerka szpiczakowa).

Leczenie:

• monoterapia (nie stosuje się u ludzi w wieku 40- 60 lat):

merfalan (Alkeran) + sterydy

interferon

• polichemioterapia:

VCAP (vincristin, cyclofosfamid, antracyclin, prednisolonum)

BCP (carmasten(?), cyclofosfamid, prednisolonum)

VBAP (vincristin, carmasten, antracyclin, prednisolonum)

VAD (vinkristin, antracycline, deksametazon) - głównie u ludzi w wieku 40- 60 lat - nie powoduje dużych uszkodzeń szpiku

• chirurgia, ortopedia

• neurochirurgia

• rehabilitacja

• przeszczep szpiku

• leki wspomagające: bifosfoniany (przeciwbólowo, ochronnie na kości), wapń, anabolityki (stymulacja nowotworzenia kości

Efekty: spadek białka monoklonalnego

• obecnie eksperymenty z podawaniem Talidomidu - hamuje angiogenezę

NIEDOKRWISTOŚCI

Retikulocyt:

• większy

• sferyczny (brak dwuwlęsłości)

• resztkowe kwasy RNA w cytoplazmie

• ilość - o aktywności erytropoezy - w promilach: 15- 20/ 1000 erytrocytów

Przyczyny niedokrwistości mikrocytarnych (MCV < 80 fl):

Głównie z niedoboru żelaza

• niedostateczna podaż:

przy prawidłowym zapotrzebowaniu

przy wzmożonym zapotrzebowaniu (ciąża, miesiączka, okres wzrostu)

• niedostateczne wchłanianie (przyspieszony pasaż jelitowy, stany zapalne jelit)

• nadmierna utrata: drogi rodne, przewód pokarmowy, inne (płuca, układ moczowy)

• „wewnętrzny” niedobór żelaza (ACD) - choroby ostre i przewlekłe

• rak żołądka, rak szyjki macicy, rak trzonu macicy, nowotwory jelita grubego (głównie wstępnicy)

Badania dodatkowe ze względu na nowotwory:

• u kobiet - bad.ginekologiczne

• u mężczyzn - gastroskopia

• u osób starszych - kolonoskopia

• zawsze - badanie moczu

Objawy:

• niespecyficzne: osłabienie, kołatanie serca, szmer nad sercem, bladość śluzówek, zaostrzenie choroby wieńcowej

• specyficzne:

łamliwość paznokci, włosów

zajady w kącikach ust

pieczenie śluzówek jamy ustnej, zmiany smaku

Leczenie:

• 200 mg Fe 2+ (6 tabletek Ascoferu lub 2 tabletki Hemoferu) - o ile chory nie ma problemów z wchłanianiem - do normalizacji [Hb] - po miesiącu ocena morfologii

• 100 mg Fe 2+ - do normalizacji [ferrytyny] lub przez okres 6- ciu miesięcy

• parenteralnie: 100 mg Fe 3+ i.v. lub i.m. przez 10- 14 dni (dawka jednorazowa < 1000 mg) - (?) - po miesiącu kolejne podanie dożylne

Niedokrwistości makrocytarne:

• pancytopenia (leukopenia, małopłytkowość, cechy anemii)

• podwyższenie aktywności LDH i [bilirubiny] - wynik hemolizy

• szpik bogatokomórkowy - komórki erytropoezy - 50% (norma: 20- 30%)

• dużo erytroblastów zasadochłonnych - przesunięcie w lewo erytropoezy

• megaloblastoza w szpiku

• na obwodzie hipersegmentowane granulocyty (stare)

Przyczyny:

1) Związane z niedoborem witaminy B12:

• niedostateczna podaż

• choroba Addisona - Biermera

• całkowita lub częściowa gastrectomia

• zaburzenia pasażu żołądkowo- jelitowego

• choroba trzewna (postać tropikalna)

• stany po resekcji jelita

• choroba Crohna

• wrodzone zaburzenia wchłaniania z proteinurią

• biegunki - zaburzenia pasażu

2) Związane z niedoborem kwasu foliowego:

• niedostateczna podaż

• wzrost zapotrzebowania:

• fizjologiczne: ciąża

• patologiczne: nowotwory, niedokrwistość hemolityczna, przewlekłe choroby zapalne

• zaburzenia wchłanienia (gastrektomia, celiakia, resekcja jelita, choroba Crohna)

3. Nieprawidłowy metabolizm B12 lub kwasu foliowego

4. Niedobór transkobalaminazy

5. Zaburzenia syntezy DNA

6. Alkoholizm

7. Wrodzone niedobory enzymatyczne

8. Cytostatyki HU, ARA - C

Niedokrwistość Addisona - Biermera:

• przeciwciała:

• przeciw komórkom okładzinowym - 95%

• przeciw czynnikowi Castle'a - 5%

• współistnieje często z innymi chorobami na tle autoimmunologicznym

• neuropatie

• występowanie rodzinne: kobiety o niebieskich oczach, wcześnie siwiejące, grupa krwi A

Pancytopenia - przyczyny:

• niedokrwistość aplastyczna

• nacieczenie szpiku przez nowotwory szpiku i pozaszpikowe, przerzutowe oraz grużlica

• zespół mielodysplastyczny

• hipersplenizm

• niedokrwistość megaloblastyczna

• mielofibroza

• nocna napadowa hemoblobinuria

Objawy:

• niedokrwistość

• megalocytoza

• małopłytkowość

• agranulocytoza

• limfocytopenie

Objawy kliniczne:

• ogólne objawy niedokrwistości

• nawracające, ciężkie infekcje

• skaza krwotoczna

Pierwotna:

• idioplatyczna nabyta

• wrodzone (typu Fanconiego i nie- Fanconiego)

Wtórne:

• popromienne

• toksyczne (benzen + pochodne, pestycydy)

• pozapalne (WZW A, B, C, CMV)

• polekowe:

• mielosupresyjne - cytostatyki

• powodujące aplazję - chloramfenikol, sole złota, sulfonamidy, NLPZ, fenylbutazon

Leczenie:

• przeszczep allogeniczny

• terapia immunosupresyjna:

• globulina antylimfocytowa

• cyklosporyna A

• metylprednisolon

• hematopoetyczne czynniki wzrostu

• androgeny

Hemoliza wewnątrznaczyniowa (normocytarna):

• wzrost Hb

• wzrost MetHb

• spadek haptoglobiny

• hemoglobinuria (hemoliza wewnątrznaczyniowa)

Hemoliza zewnątrznaczyniowa:

• globina - aminokwasy

• hem - protoporfiryna - ... - bilirubina wolna - bilirubina związana - uro- / sterkobilina

• w szpiku przewaga erytroblastów kwasochłonnych

Niedokrwistości autoimmunohemolityczne:

• wzrost retikulocytów

• (+) odczyn Coombsa

• nadpłytkowość

• anemia makrocytarna

Wrodzone niedokrwistości hemolityczne:

• defekty błony komórkowej:

• sferocytoza

• owalocyoza

• defekty metaboliczne:

• niedobór DH - G - 6 - P

• niedobór kinazy pirogronianowej

• defekt hemoglobiny:

• talasemia

• hemoglobinopatie

Przyczyny:

• autoimmunohemolityczne

• zespól fragmentacji erytrocytów

• hipersplenizm

• nocna napadowa hemoglobinemia

• wtórne w chorobach nerek (niedobór erytropoetyny)

• wtórne w chorobach wątroby

• pozostałe:

• polekowe

• poinfekcyjne

• substancje chemiczne

• choroba Wilsona

P - ciała ciepłe	P - ciała zimne
idiopatyczne	idiopatyczne
SLE i inne choroby tkanki łącznej	Mycoplasma pneumoniae
NHL, CLL	Infekcja wirusem E- B
Colitis ulcerosa	NHL
Leki (Metyldopa)	PNH

Leczenie:

• immunosupresja (sterydy kory nadnerczy) - Prednison 1 mg/kg mc

• Cyclophosphamide: 1000 mg - dożylnie

• Azathiopirine (Imuran) - do 150 mg/ 24 h

• Immunoglobuliny

• Kwas foliowy

Zaburzenia hemostazy

Grupa I

Objawy:

• plamica skóry i błon śluzowych - bardziej dla skaz naczyniowych i płytkowych

• rozsiane samoistne krwiaki

• silne wtórne krwawienia po usunięciu zębów lub migdałków oraz po innych zabiegach

• powtarzające się wylewy dostawowe lub domięśniowe

• krwawienie z pępowiny w noworodków

• ... inne

Rozpoznanie:

• wywiad: rodzinny, objawy miejscowe czy uogólnione, czy są od dzieciństwa czy pojawiły się w dorosłym wieku

• badanie fizykalne

• badania skriningowe

Np. hemofilia: wylewy dostawowe, domięśniowe, podskórne po minimalnych urazach;

Ciężka postać - już w 1.roku życia; łagodna - dopiero w wieku młodzieńczym

Badanie fizykalne:

• umiejscowienie zmian

• typ krwawienia: petochie (na klatce piersiowej), plamica - skazy naczyniowe, choroba Schonleina - henocha (wybroczyny na wyprostnych częściach kończyn, bóle brzucha, krwiomocz)

Testy przesiewowe:

• [PLT]

• czas krwawienia

• czas protrombinowy

• czas kaolinowo - kefalinowy (kaolin - odpowiednik kolagenu, kefalina - odpowiednik fosfolipidu)

Prawidłowe w:

• skazach naczyniowych

• niedoborze cz.XIII

• niektóre trombocytopatie

• łagodna postać choroby von Willebranda

Czas krwawienia:

• metoda Duke'a - z płatka ucha (norma: 2- 5 min)

• metoda Ivy - z przedramienia (norma: 3- 8 minut)

INR - międzynarodowy współczynnik znormalizowany = PT ^ISI

ISI - międzynarodowy wskaźnik czułości

Wskaźnik protrombinowy: PT kontrolne/ PT osoby badanej x 100 (norma: 80- 110%)

Współczynnik PT: PT osoby badanej/ PT kontrolny (norma: 0,94 - 1,1)

Czas PT - stan drogi zewnątrzpochodnej

APTT - stan drogi wewnątrzpochodnej

TT (czas trombinowy) - droga wspólna (od etapu trombiny)

Podwyższenie APTT:

• hemofilie

• choroba von Willebranda

zaburzenie	PT	APTT	TT	BT (czas krwawienia)
Zaburzenia płytkowo - naczyniowe	N	N	N	↑
Choroba von Willebranda	N	↑	N	↑
Niedobór czynnika VII	↑	N	N	N
Niedobór czynnika VIIIa, von Willebranda, IX, XI, XII, krążące antykoagulanty	N	↑	N	N
Choroby wątroby, niedobór czynnika V, X, II	↑	↑	N	N
Hipo i dysfibrynogenemie	↑	↑	↑	N

Skazy płytkowe: (małopłytkowość: < 50 G/ l)

• małopłytkowość rzekoma: pacjent ma przeciwciała przeciwpłytkowe zależne od EDTA - jeśli krew pobierze się na EDTA, płytki zostają zniszczone w probówce - zaniżane wyniki - w celu wykluczenia należy ponownie pobrać krew na cytrynian lub heparynę - pacjent nie ma żadnych objawów, czas krwawienia jest prawidłowy

Przedłużony czas krwawienia - anizocytoza płytek (płytki olbrzymie) - dalsza diagnoza

Typy skaz płytkowych:

• związane z liczbą płytek:

1. małopłytkowość:

a) centralna (spadek produkcji - w szpiku może nie być w ogóle megakariocytów)

• choroby nowotworowe z zajęciem szpiku: choroby rozpostowe szpiku (głównie ostre białaczki, przewlekła białaczka szpikowa w fazie transformacji blastycznej, bardzo zaawansowany szpiczak mnogi) lub przerzuty do kości

• leki immunosupresyjne

• inne leki mielotoksyczne, np.tiazydy

• zakażenia wirusowe

• anemia megaloblastyczna

• nocna napadowa hemoglobinuria

2. obwodowa (wzrost niszczenia - wzrost liczby megakariocytów w szpiku)

• na tle immunologicznym:

• samoistne

• poprzetoczeniowe

• polekowe (chinidyna, sole złota, sulfonamidy)

• toczeń rumieniowaty

• przewlekła białaczka limfatyczna

• po allotransplantacji szpiku

• po zakażeniu

• nieimmunologiczne:

• DIC

• zakrzepowa plamica małopłytkowa

• polekowa

3. sekwestracyjna

Leczenie:

• transfuzje - gdy będzie < 10.000/ mikrolitr

• leki uszczelniające naczynia

Szpik w małopłytkowości samoistnej: odczyn megakariocytarny

Leczenie:

• kortykosterydy: Prednisolon: 1- 2 mg/ kg mc/ 24 h przez 6- 7 tygodni)

• inne leki immunosupresyjne

• splenektomia

• duże dawki immunoglobulin - leczenie przed zabiegiem - u osób odpornych na sterydy (nietrwały efekt) - po 3- 4 tygodniach wykonać splenektomię

• podanie masy płytkowej: albo przed zabiegiem albo przy istotnym krwawieniu

Skazy osoczowe:

• hemofilie (Ai B)

• choroba von Willebranda

• nabyte: związane z chorobami wątroby, DIC, masywnymi transfuzjami

Hemofilia A:

• wrodzony niedobór czynnika VIII (1 : 10.000 - 20.000 osób)

• A 5 x częściej niż B

• Postacie:

• Ciężka: 0 - 1% normy cz.VIII

• Umiarkowana: 2- 5% normy

• Łagodna: 6- 49% normy

U osób zdrowych: 50- 200% normy

Objawy:

• wylewy dostawowe, domięśniowe, krwawienia z dróg moczowych, przewodu pokarmowego

• artropatia hemofilna

Leczenie (po przetoczeniu 1 j.cz.VIII/ kg mc - wzrost aktywności o 2%; czas półtrwania: 12 h):

• substytucyjne: krioprecypitat (kompleks cz.VIII, vWF, fibrynogen, cz.XIII)

• liofilizowany koncentrat cz.VIII

• cz.VIII rekombinowany

• świeżo mrożone osocze (rzadko)

Badania dodatkowe:

• wzrost czasu APTT

• spadek [VIII]

• vWF Ag - norma (?)

• czas krwawienia - w normie

W hemofilii A bezwzględnie przeciwwskazane jest stosowanie: kwasu acetylosalicylowego, fenylbutazonu, indometacyny.

Choroba von Willebranda

• częstość: 1 : 5.000 - 10.000

• skaza genetycznie i klinicznie heterogenna - niedobór lub nieprawidłowa struktura cz.vW

Rola czynnika von W.:

• białko przenośnikowe dla cz.VIII

• z glikoproteiną błony powierzchniowej płytek krwi - ułatwia adhezję do błony podsródbłonkowej

Postacie choroby:

I - spadek występowania multimerów

II - brak lub spadek wielkocząsteczkowych multimerów

III - brak wszystkich multimerów

Objawy:

I - łagodny przebieg: krwawienia z nosa, łatwe siniaczenie, przedłużone, obfite krwawienia miesięczne

III, czasem II - krwawienia z nosa, dostawowe, z przewodu pokarmowego, obfite miesiączki

Badania laboratoryjne:

• przedłużony czas krwawienia

• typ III: (brak) cz.VIII i vW (?)

• typ I: spadek cz.vW i cz.VIII

Leczenie:

• krioprecypitat

• preparaty cz.VIII

• koncentraty cz.vW

DIC:

• przewlekły

• podostry

• ostry - gwałtowna, rozległa skaza krwotoczna, wstrząs, niewydolność nerek

Przyczyny:

• chirurgia (płuca, mózg, powikłania położnicze)

• wstrząs

• infekcje (malaria, endokardit)

• nowotwory (prostaty, trzustki, typ M3 ostrej białaczki szpikowej)

• zaburzenia naczyniowe (naczyniaki, protezy)

Wpływ na DIC:

• tromboplastyna tkankowa

• enzymy

• endotoksyny

• hemoliza zaburzenia przepływu

Stany chorobowe z DIC:

• powikłania położnicze

• hemoliza

• ......

Ostry DIC a badania laboratoryjne:

• wzrost D - dimerów

• spadek [PLT]

• spadek AT III

• wzrost fibrynopeptydu A

• spadek fibrynogenu

• wydłużenie czasu PT i T

• wzrost APTT

Przewlekły DIC (nowotwory we wczesnej fazie, naczyniaki, pratezy naczyniowe):

• wzrost D - dimerów

• reszta - norma

Leczenie:

• leczenie i eliminacja procesów wyzwalających DIC

• zahamowanie procesu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego: AT III i heparyna

też:

• uzupełnianie czynników krzepnięcia: masy płytkowe, świeżo mrożone osocze, krioprecypitat

• zahamowanie resztkowej fibrynolizy: kwas tranksemowy

Choroby wątroby: zaburzenia osoczowe (głównie czynniki: II, VII, IX, X - zależne od witaminy K)

Skazy naczyniowe:

• wrodzone - np. choroba Rendu - Oslera - Webera (naczyniaki na skórze, języku, w jamie nosowej, płucach o tendencji do pękania)

• nabyte: zespół Schonleina - Henocha, plamica zwykła, plamica starcza i plamica mechaniczna

Pacjenci:

Chora lat 54

• zaczęła się źle czuć w grudniu ubiegłego roku: osłabienie, męczliwość, poty

• w marcu zgłosiła się do lekarza: na podstawie badań (leukocytoza 33.000, nadpłytkowość - 700.000, bazofilia 7%; FAG - 10j. Przy normie 30- 80, dodatni gen fuzyjny bcr/ abl) stwierdzono przewlekłą białaczkę szpikową

• leczona hydroksycarbamidem i allopurinolem (lek obniżający poziom kwasu moczowego, wysoki przy zespole rozpadu guza)

• ma czworo rodzeństwa: dwoje okazało się zgodnych: brat lat 67 - bardziej zgodny - i siostra lat 60 (ma czworo dzieci - większa immunizacja) - na dawcę szpiku wybrany został brat chorej

• przeszczep - 5.lipca

• chora zmienia grupę krwi: sama miała B, brat ma A

• powikłań po przeszczepie (ciężkie infekcje, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi) nie było

• potem infekcja z zakażonego końca cewnika (cewnik założony do żyły podobojczykowej) - po szerokospektralnym antybiotyku ustąpiła

• 2 miesiące po przeszczepie: spadek Hb, wzrost LDH, wzrost Fe, wzrost retikulocytów, bezpośredni odczyn Coombsa (+) - (cechy hemolizy) - zareagowała na sterydoterapię

• obecnie: cyklosporyna, sterydy, bez cech choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi

• rokowanie: > 80% szans na pełne wyzdrowienie

Chora - lat 33

• od marca tego roku zauważyła u siebie czyraki pod pachami

• do czerwca występowały niezbyt nasilone bóle kostne

• w czerwcu przed planowaną operacją guzków krwawniczych badania kontrolne (agranulocytoza, cechy anemii, małopłytkowość, 20% blastów we krwi obwodowej, w badaniu szpiku wykryto 45% blastów - po badaniach cytochemicznych - (+) Sudan, (+/-) POX - i immunologicznych) - rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej typu M2 - rozwinięta na bazie zespołu miedysplastycznego (cechy dysmielopoezy w komórkach)

• gorsze rokowanie: gorzej odpowiada na leczenie, szybsza wznowa - wskazanie do szybkiego przeszczepu

• przy rozpoznaniu chora miała powiększoną wątrobę (wystającą na 3 cm spod łuku żebrowego) bez cech powiększenia śledziony lub węzłów chłonnych

• chora nie ma rodzeństwa - ma zostać wysłana na konsultację do Katowic i ma być szukany dla niej niespokrewniony dawca szpiku

• chora jest po dwóch cyklach indukcyjnych: po pierwszym powikłania: krwawienie z dróg rodnych, zapalenie płuc - zastosowano leczenie przeciwgrzybicze - brak remisji

• w okresie aplazji szpiku (około miesiąca) - gorączka

• pod koniec lipca: 20.000 płytek, blasty w szpiku, stan podgorączkowy

• drugi cykl: CLAG + czynniki wzrostu (wprowadzenie jak największej ilości komórek w cykl komórkowy) - bez istotnych powikłań

• 31.sierpnia opuściła szpital (PLT: 35.000, Hb: 8,8, 170...?)

• kontrola szpiku: 2,5% blastów

• obecnie - leczenie: pierwsza konsolidacja (3 tygodnie po remisji)

• bronchopneumonia

• zmiany alergiczne po antybiotyku

• mało neutrofili, mało płytek i niedokrwistość (przetaczanie masy płytkowej i masy erytrocytarnej)

Chora lat 22

• w lipcu omdlenie - wezwano pogotowie - uznano za udar słoneczny

• w sierpniu - w pracy zasłabnięcie bez utraty przytomności - po tygodniu zgłosiła się do lekarza

• w badaniach: leukopenia, agranulocytoza, anemia, OB.> 100; w szpiku 88% blastów, we krwi obwodowej 45% blastów; badania cytochemiczne: (+) PAS, (-) Sudan i POX, badania immunochemiczne - rozpoznanie ostrej białaczki limfoblastycznej typu L2 (postać dorosłych) - common

• zastosowana chemioterapia (4 tygodnie) - uzyskano remisję (2% blastów w szpiku)

• obecnie: konsolidacja (leki + nakłucie lędźwiowe; w planach naświetlania głowy)

• raczej w przyszłości leczenie podtrzymujące (jedyna niewiadoma: wyniki badania cytogenetycznego na obecność genu fuzyjnego bcr/ abl związane z ch.Ph - mogłoby bardzo pogorszyć rokowanie)

• ma młodszego brata

Chora - lat 48

• w maju bóle prawego biodra - ból przy każdym ruchu, promieniujący do kręgosłupa (chora ma od wielu lat dyskopatię odcinka lędźwiowego) - podejrzenie spraw neurologicznych - neurolog sierował na gimnastykę - pogorszonie stanu zdrowia - drugi neurolog potwierdził rozpoznanie - zmiana formy rehabilitacji - w dalszym ciągu brak poprawy - skierowanie na TK stawu biodrowego - rozpoznanie ognisk osteolizy (10.sierpnia) - badanie szpiku - 70% plazmocytoza, w surowicy stwierdzono po elektroforezie obecność białka monoklonalnego: w immunofiksacji (typowanie rodzaju Ig) - IgG - łańcuchy lekkie kappa - 32% białka całkowitego (białko całkowite: 82 g/dl , stąd IgG - około 27g/dl - stwierdzenie > 3,5g/dl jest jednym z dużych kryteriów rozpoznania szpiczaka mnogiego)

• 16.sierpnia - początek pierwszego cyklu leczenia z planowanych czterech - jedyne powikłania po pierwszym cyklu: przez kilka dni wzrost temperatury do 39 stopni, poza tym pojawiły się wtedy czerwone plamki na skórze; chora zareagowała na pierwszy cykl leczenia: procent białka monoklonalnego zmniejszył się z 32% na 17%, a ilość IgG z 27 na 11g/ dl.

• obecnie ma bardzo dobre wyniki i rozpoczęła wczoraj trzeci cykl leczenia (wczoraj przyjęta)

• chora ma siostrę - 4 lata starszą (czworo dzieci)

• chora ma dwoje dzieci (22 i 17 lat)

• rodzice nie żyją (ojciec- rak nerek, matka - rak z przerzutami do żołądka, płuc)

• obecnie czuje się dobrze poza lekkim osłabieniem i zmianą głosu

• chora ma tendencję do zaparć

• jest alergikiem - obecnie potwierdzone uczulenie na pleśń

• przed rozpoznaniem u chorej od czasu do czasu występowała wysypka wokół ust, która pojawiała się i znikała

• u chorej planowany jest przeszczep autogeniczny; później być może zostanie wykonany również tzw.miniprzeszczep

---