Dziedziczenie epigenetyczne
Weronika Sikora
Obok powszechnie znanego zjawiska kodowania informacji poprzez określone ułożenie deoksyrybonukleotydów (sekwencję DNA), istnieje też inny sposób kodowania informacji - przez strukturę chromatyny. Informacja zakodowana w ten sposób może być, podobnie jak informacja zawarta w sekwencji DNA, utrzymywana i przekazywana w czasie kolejnych podziałów komórkowych. W artykule wyjaśnione zostały podstawowe mechanizmy inicjacji, utrzymywania i wymazywania "pamięci epigenetycznej". Artykuł zawiera również przykłady zjawisk, w które zaangażowane są procesy epigenetyczne, a także przykłady negatywnych konsekwencji zaburzeń w procesach epigenetycznych (choroby o podłożu epigenetycznym).
Co to jest dziedziczenie epigenetyczne?
Czeski mnich, Grzegorz Mendel, już w połowie XIX wieku zauważył, że dziedziczenie cech zachodzi według prostych, powtarzalnych reguł. Mniej więcej w tym samym czasie Fryderyk Miescher odkrył kwas deoksyrybonukleinowy, czyli DNA. Potrzeba było jednak jeszcze kilkudziesięciu lat badań zanim udowodniono, że to właśnie DNA jest nośnikiem informacji genetycznej. Kolejne badania zaowocowały odkryciem kodu genetycznego oraz wyjaśnieniem mechanizmu przełożenia sekwencji DNA, zbudowanej z powtarzających się nukleotydów należących tylko do czterech różnych typów, na ogromną różnorodność białek produkowanych w komórkach. Zaobserwowano, że zmiany w sekwencji DNA (mutacje) mogą wywoływać zmiany fenotypu (za fenotyp uważa się ogół cech morfologicznych, fizjologicznych i biochemicznych osobnika, ujawniających się "na zewnątrz"). Często są to zmiany bardzo niekorzystne - istnieje wiele chorób o podłożu genetycznym. Cechy zapisane w sekwencji DNA są dziedziczne, czyli mogą być przekazywane przez rodziców potomstwu. "Dziedziczność" oznacza również, że informacja zapisana w sekwencji DNA jest przekazywana przy każdym podziale mitotycznym komórkom potomnym. Okazało się, że możliwe jest również dziedziczenie pewnych cech nie polegające na przekazywaniu zmian w sekwencji DNA. Takie dziedziczenie określa się mianem dziedziczenia epigenetycznego.
Przykłady zjawisk o podłożu epigenetycznym
Mozaikowatość oczu u Drosophila
Po raz pierwszy zjawisko o podłożu epigenetycznym zaobserwowano w 1930 r. u Drosophila. Zauważono, że pewne linie muszek mają oczy zabarwione w sposób mozaikowy, zamiast w jednolity. Okazało się, że u tych muszek gen odpowiedzialny za produkcję pigmentu ulega w niektórych komórkach spontanicznej inaktywacji, ale nie jest ona wywołana zmianami w sekwencji DNA. Jeśli podczas rozwoju oka w danej komórce dojdzie do takiej inaktywacji, jest ona przekazywana przy kolejnych podziałach mitotycznych komórkom potomnym (dziedziczenie epigenetyczne). Cała populacja komórek wywodzących się z pojedynczej komórki, w której zaszła inaktywacja ma zinaktywowany gen produkcji pigmentu. Komórki takie tworzą obszary sąsiadujące z komórkami normalnie produkującymi barwnik, stąd "mozaikowatość" oka.
Wernalizacja
Jednym z ciekawszych procesów, w które zaangażowane jest dziedziczenie epigenetyczne jest zjawisko wernalizacji u roślin. Wernalizacja to procesy biochemiczne zachodzące pod wpływem niskich temperatur wpływające na zakwitanie niektórych roślin. Wymóg przejścia przez okres długotrwałego przechłodzenia jest zabezpieczeniem przed kwitnieniem jesienią. Pomiędzy okresem przechłodzenia a kwitnieniem zwykle upływa wiele tygodni, w czasie których dochodzi do wielu podziałów komórkowych. Mimo to roślina "pamięta", że przeszła okres przechłodzenia. Odkryto, że w okresie przechłodzenia ekspresja jednego z genów hamujących kwitnienie jest wyciszana, bez zmiany w sekwencji DNA. Informacja o wyciszeniu ekspresji genu jest przekazywana kolejnym pokoleniom komórek potomnych.
Rodzicielskie piętno genomowe
Innym zjawiskiem o podłożu epigenetycznym jest piętno genomowe (inaczej imprinting genomowy) występujące u ssaków. Pierwszym krokiem do odkrycia tego zjawiska była obserwacja, że u ssaków nie jest możliwy rozwój w wyniku partenogenezy. Partenogeneza to rozwój niezapłodnionego jaja. Jest to zjawisko powszechne u zwierząt i zwykle prowadzi do rozwoju normalnych osobników. Jednak w przypadku ssaków zarodek rozwijający się partenogenetycznie szybko ginie. W wyjaśnieniu tego zjawiska pomogło doświadczenie przeprowadzone na myszach polegające na mikrochirugicznej wymianie przedjądrzy w zapłodnionym jaju. Przedjądrze męskie powstaje z jądra plemnika, który wniknął do komórki jajowej, natomiast przedjądrze żeńskie powstaje z chromosomów komórki jajowej. Początkowo oba przedjądrza można od siebie odróżnić. W omawianym doświadczeniu usuwano jedno z przedjądrzy i wprowadzano drugie, tak, aby uzyskana zygota zawierała dwa przedjądrza męskie albo dwa przedjądrza żeńskie. Porównywano rozwój normalnego zarodka zawierającego po jednym przedjądrzu męskim i żeńskim z rozwojem zmodyfikowanych zarodków zawierających przedjądrza tego samego rodzaju. Okazało się, że tylko normalne zarodki były zdolne do pełnego rozwoju. Zarodki gynogenetyczne (z oboma przedjądrzami żeńskimi) zamierały z powodu niedorozwoju struktur pozazarodkowych (trofoblastu). Zarodki androgenetyczne (z oboma przedjądrzami męskimi) zamierały z powodu niedorozwoju właściwego zarodka.
Rysunek 1. Schemat doświadczenia polegającego na wymianie przedjądrzy w zarodkach mysich. Rysunek wykonany na podstawie: Piotr Węgleński red.; "Genetyka molekularna". Wykorzystano zdjęcie myszy: zdjęcie
Do prawidłowego rozwoju ssaka konieczna jest więc obecność zarówno genomu żeńskiego jak i męskiego. Fakt, że obecność dwóch jednakowych przedjądrzy nie pozwala na prawidłowy rozwój świadczy o tym, że genomy rodzicielskie muszą być w jakiś sposób "znakowane". Mechanizm tego "znakowania" jest taki jak mechanizm innych zjawisk epigenetycznych. Imprinting genomowy zostanie szerzej omówiony w dalszej części artykułu.
Inaktywacja chromosomu X
Pisząc o dziedziczeniu epigenetycznym nie sposób nie wspomnieć o występującym o ssaków zjawisku inaktywacji chromosomu X. U ssaków samice posiadają dwie kopie chromosomu X, natomiast samce posiadają po jednym chromosomie X i Y. Chromosom Y jest mały i zawiera praktycznie tylko geny związane z męskimi cechami płciowymi, stąd jego brak u samic nie stanowi żadnego problemu. Jednak chromosom X zawiera wiele genów kontrolujących różne cechy. Gdyby nie inaktywacja chromosomu X u samic, ekspresja genów obecnych na tym chromosomie byłaby dwukrotnie wyższa u samic niż u samców. Inaktywacja chromosomu X stanowi więc tzw. mechanizm kompensacyjny wyrównujący poziom ekspresji genów u obu płci. Inaktywacja chromosomu X jest losowa, przy czym jest przekazywana do komórek potomnych przy kolejnych podziałach mitotycznych. Inaktywacja chromosomu X zostanie dokładnie omówiona w dalszej części artykułu.
Struktura chromatyny jako nośnik pamięci epigenetycznej
Struktura chromatyny
Terminem "chromatyna" określa się interfazową postać materiału genetycznego. Składa się ona z DNA oraz oddziałujących z nim białek. W komórkach eukariotycznych najważniejsze białka organizujące strukturę chromatyny to tzw. histony. Są to wysoce konserwatywne, zasadowe białka. Cztery spośród pięciu typów tworzą oktamer (po dwie cząsteczki histonów H2A, H2B, H3 i H4), na który nawinięta jest nić DNA. Histon H1 wiąże się z DNA na zewnątrz powstałego kompleksu. Oktamery histonowe wraz z nawiniętymi odcinkami DNA to tzw. nukleosomy. Tworzenie nukleosomów to pierwsze stadium kondensacji DNA, które skraca liniowe wymiary DNA około 7 razy. Utworzenie przez łańcuch nukleosomów helisy (tzw. solenoidu), a następnie pofałdowanie solenoidu i utworzenie domen stabilizowanych przez białka niehistonowe daje dalsze upakowanie cząsteczki DNA. Największy stopień kondensacji chromatyna osiąga w czasie metafazy podczas podziału komórki. W czasie interfazy chromatyna jest bardziej rozluźniona, jednak pewien stopień kondensacji jest konieczny ze względu na duże liniowe rozmiary cząsteczki DNA w porównaniu z rozmiarami komórki.
Rysunek 2. Struktura chromatyny. Rysunek zmodyfikowany, na podstawie: Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts, Walter; "Molecular Biology of the Cell" rysunek
Aby mogło dojść do ekspresji określonych genów, odpowiedni odcinek DNA zawierający te geny musi być dostępny, a więc chromatyna musi ulec rozluźnieniu a nukleosomy muszą zostać usunięte. Okazuje się, że zmiany struktury chromatyny mogą być utrzymywane nawet podczas podziałów komórkowych. Na tym właśnie polega mechanizm dziedziczenia epigenetycznego.
Modyfikacje histonów a struktura chromatyny
Histony budujące oktamer, który stanowi tzw. rdzeń nukleosomu, mają N-końcowe domeny (ogony) wystające na zewnątrz nukleosomu i ulegające modyfikacjom (przyłączaniu pewnych grup chemicznych). Modyfikacje te mogą mieć znaczenie strukturalne (gdy przyłączona grupa bezpośrednio wpływa na oddziaływania histonów z DNA) lub informacyjne (gdy przyłączona grupa wpływa na rozpoznanie przez inne białka modyfikujące strukturę chromatyny). Pod względem rodzaju przyłączonej grupy wyróżnia się następujące modyfikacje:
metylacja - przyłączenie grupy metylowej (często do lizyny 9 histonu H3)
acetylacja - przyłączenie reszty kwasu octowego
fosforylacja - przyłączenie grupy fosforanowej
Acetylacja i fosforylacja to modyfikacje mało stabilne, w związku z czym pełnią jedynie pomocniczą funkcję w procesie dziedziczenia. Metylacja natomiast jest stabilna i utrzymuje się w czasie podziałów komórkowych.
Metylacja DNA a struktura chromatyny
Oprócz modyfikacji białek histonowych na strukturę chromatyny może wpływać również modyfikacja polegająca na metylacji samego DNA. W wyniku przyłączenia grupy metylowej do cytozyny powstaje 5'-metylocytozyna. Jej właściwości biochemiczne są podobne do właściwości cytozyny, stąd metylowany DNA funkcjonuje praktycznie normalnie. Metylacja DNA jest jednak sygnałem rozpoznawczym dla białek klasy MBD, które mogą modyfikować strukturę chromatyny w pobliżu metylowanego DNA. Podobnie jak metylacja histonów, metylacja DNA jest stabilna i przekazywana podczas podziałów komórkowych.
Inicjacja dziedziczenia epigentycznego
Zmiana ekspresji genów może być przejściowa (np. przez zmieniające się warunki środowiska) lub trwała, zapamiętana i przekazywana dzięki mechanizmowi dziedziczenia epigenetycznego. Czynnikiem inicjującym epigenetyczną regulację ekspresji genów jest kwas rybonukleinowy, RNA. W procesie zwanym interferencją RNA dochodzi do wykrycia i inaktywacji kwasów nukleinowych, których aktywność jest dla komórki niekorzystna. Inaktywacja może dotyczyć mRNA albo DNA. W przypadku mRNA inaktywacja polega na degradacji RNA, natomiast w przypadku DNA dochodzi do epigenetycznej inaktywacji. Czynniki trawiące mRNA lub modyfikujące DNA są aktywowane przez specjalne cząsteczki RNA, tzw. siRNA (ang. small interfering RNA). Są to krótkie, 21-25 nukleotydowe fragmenty powstałe z dwuniciowego odcinka RNA.
Rysunek 3. Mechanizm zjawiska interferencji RNA. Rysunek pochodzi z: Andrzej T. Wierzbicki; "Dziedziczenie epigenetyczne" artykuł
Eliminacja dziedziczenia epigenetycznego
Oprócz mechanizmów inicjacji i utrzymywania pamięci epigenetycznej, ważne są również mechanizmy jej wymazywania. W pewnych sytuacjach zachodzi konieczność powrotu do stanu wyjściowego przez wymazanie informacji zapisanej epigenetycznie (np. reaktywacja wyciszonych genów). Pamięć epigenetyczna może być wymazywana na trzy sposoby:
zaprzestanie odtwarzania modyfikacji histonów lub metylacji DNA
aktywne usuwanie acetylacji lub fosforylacji histonów i metylacji DNA
aktywne usuwanie metylacji histonów
Zaprzestanie odtwarzania metylacji DNA lub modyfikacji histonów rdzeniowych podczas kolejnych podziałów komórkowych prowadzi do ich stopniowego zaniku. Zjawisko to występuje w początkowym okresie rozwoju zarodkowego u ssaków. Część genomu pochodząca z komórki jajowej ulega wówczas stopniowej biernej demetylacji DNA.
Aktywne usuwanie modyfikacji histonów lub metylacji DNA jest procesem o wiele szybszym. Najłatwiejsze do usunięcia modyfikacje to fosforylacja i acetylacja. Modyfikacją znacznie trudniejszą do usunięcia jest metylacja DNA. W pewnych sytuacjach dochodzi jednak do aktywnej demetylacji DNA. Zjawisko to występuje w początkowym okresie rozwoju zarodkowego u ssaków. Część genomu pochodząca z plemnika ulega wówczas gwałtownej aktywnej demetylacji.
Metylacja histonów jest modyfikacją praktycznie całkowicie nieodwracalną. Można ją usunąć jedynie poprzez wymianę całych metylowanych histonów na histony niemetylowane. Zjawisko to występuje podczas aktywacji transkrypcyjnej obszarów genomu wcześniej zinaktywowanych przez metylację lizyny 9 histonu H3.
Informacje zapisane w strukturze chromatyny, czyli pamięć epigentyczna mogą mieć różną trwałość. Można wyróżnić trzy poziomy trwałości pamięci epigenetycznej:
określony stan chromatyny jest utrzymywany przez pewien czas, ale nie jest przekazywany podczas podziałów mitotycznych
określony stan chromatyny jest utrzymywany podczas podziałów mitotycznych, ale nie mejotycznych
określony stan chromatyny jest przekazywany podczas podziałów mitotycznych i mejotycznych, czyli z pokolenia na pokolenie
Rysunek 4. Trzy poziomy trwałości pamięci epigenetycznej. Rysunek pochodzi z: Andrzej T. Wierzbicki; "Dziedziczenie epigenetyczne" artykuł
Inaktywacja chromosomu X u ssaków
Jak już wspomniano inaktywacja chromosomu X u samic ssaków jest mechanizmem wyrównującym ekspresję genów obecnych na tym chromosomie u obu płci. We wczesnym etapie rozwoju zarodkowego oba chromosomy X są aktywne. Następnie, w każdej komórce płodu dochodzi do losowej inaktywacji jednego z chromosomów X. Gdy w danej komórce zostanie zinaktywowany jeden z chromosomów X, zwykle ten sam chromosom jest nieaktywny we wszystkich komórkach potomnych. Oznacza to, że samice ssaków są organizmami mozaikowymi - są mieszanką linii komórkowych, w których wyłączony jest chromosom X pochodzący od ojca, oraz linii, w których wyłączony jest chromosom X pochodzący od matki. Zinaktywowany chromosom X to tzw. ciałko Barra (chromatyna płciowa). Odkryto, że inaktywowany chromosom X podlega silnej hipermetylacji lizyny 9 histonu H3, deacetylacji histonów i metylacji DNA. Procesy te są inicjowane przez specjalne cząsteczki RNA, będące produktami transkrypcji genu Xist (ang. X inactive specific transcript), zlokalizowanego w rejonie Xic (ang. X-inactivation center). Inaktywacja chromosomu X jest więc kolejnym przykładem regulacji pamięci epigenetycznej przez RNA. Zinaktywowany chromosom X ulega reaktywacji u samic w komórkach linii płciowej. Odbywa się to w profazie I podziału mejotycznego i zachodzi przez zanik ekspresji genu Xist.
Warto wspomnieć, że inaktywacja chromosomu X to nie jedyny sposób wyrównania ekspresji genów zlokalizowanych na chromosomach płciowych. U Drosophila występuje odmienny mechanizm kompensacyjny - u samców dochodzi do zwiększenia aktywności chromosomu X. Odbywa się to również za pośrednictwem mechanizmu epigenetycznego, przy czym histony są acetylowane, a lizyna 9 histonu H3 zdemetylowana. Czynnikiem inicjującym modyfikacje histonów są również specjalne cząsteczki RNA, zwane roX (ang. RNA on the X chromosome).
Imprinting genomowy
Jak już wcześniej wspomniano, naukowcy dokonując mikrochirurgicznej wymiany przedjądrzy w zarodkach mysich udowodnili, że u ssaków organizm nie może rozwijać się z zygoty zawierającej cały materiał genetyczny pochodzenia matczynego lub ojcowskiego. Jedynie zygota zawierająca materiał genetyczny pochodzący od obojga rodziców może rozwinąć się w prawidłowy organizm. Oznacza to, że gamety męskie i żeńskie nie są równe. Oprócz różnic genetycznych (obecność różnych alleli poszczególnych genów) występują też pomiędzy nimi różnice epigenetyczne. Różnice te dotyczą całkowitej ilości zmetylowanego DNA, a także wzoru metylacji DNA. Różnice te przekładają się na różnice w ekspresji pewnych genów. Imprinting genomowy (inaczej piętno genomowe lub piętno rodzicielskie) oznacza, że ekspresja alleli zlokalizowanych w pewnych loci jest różna w zależności od pochodzenia danego chromosomu (matczyny lub ojcowski). Określony wzór metylacji DNA jest zachowywany podczas kolejnych podziałów mitotycznych i dlatego jest identyczny w klonach komórek somatycznych. W komórkach linii płciowej wzór ten zostaje wymazany i nałożony na nowo zgodnie z płcią danego osobnika. Matczyny imprinting jest nakładany podczas dojrzewania oocytu, natomiast nałożenie imprintingu ojcowskiego poprzedza mejozę (zachodzi prawdopodobnie w spermatocytach pierwszorzędowych). Obecnie znanych jest ponad 30 genów występujących u ludzi i u myszy, które podlegają imprintingowi. W przypadku niektórych genów zauważono, że imprinting dotyczy tylko pewnych tkanek. Przykłady takich genów przedstawione są w Tabeli 1.
Gen |
Wyciszany allel |
Różnice w ekspresji |
IGF2 (insulinopodobny czynnik wzrostu typu 2) |
matczyny |
w większości tkanek imprinting; w mózgu, wątrobie, chondrocytach ekspresja bialleliczna |
UBE3A (ligaza ubikwytyna - białko) |
ojcowski |
imprinting tylko w mózgu; w innych tkankach ekspresja bialleliczna |
KCNQ1 (białko związane z kanałem potasowym) |
ojcowski |
w większości tkanek imprinting; w sercu ekspresja bialleliczna |
WT1 (gen nowotworu Wilmsa) |
ojcowski |
w komórkach łożyska i w mózgu częsty imprinting; w nerce ekspresja bialleliczna |
Tabela 1. Przykłady ekspresji genów objętych imprintingiem. Tabela wykonana na podstawie: Tom Strachan, Andrew P. Read; "Human Molecular Genetics 2." tabela
Czasami zdarza się, że dany organizm zawiera dwie ojcowskie lub dwie matczyne kopie danego chromosomu. Może do tego dojść wskutek utraty chromosomu u trisomicznego zarodka. Trisomia większości chromosomów jest letalna, jest jednak możliwa utrata na wczesnych etapie rozwoju jednego z chromosomów a tym samym przywrócenie prawidłowej liczby chromosomów. Może się jednak zdarzyć, że jeśli zarodek posiadał np. dwie matczyne kopie danego chromosomu i jedną ojcowską, dojdzie do utraty właśnie kopii pochodzącej od ojca. Wówczas wszystkie geny obecne na danym chromosomie będą pochodzić od matki. Jeśli są wśród nich geny z imprintingiem, brak genów pochodzących od jednego z rodziców może mieć poważne konsekwencje. Obecność dwóch homologicznych chromosomów lub genów, pochodzących tylko od jednego z rodziców to tzw. disomia jednorodzicielska (ang. uniparental disomy).
Choroby o podłożu epigenetycznym
Zespół Pradera-Williego i zespół Angelmana
Objawy towarzyszące zespołowi Pradera-Williego, zauważalne już w okresie niemowlęcym to osłabienie mięśniowe i trudności w karmieniu. We wczesnym dzieciństwie z kolei pojawia się niepohamowane łaknienie, które prowadzi do otyłości. Inne objawy tej choroby to opóźnienie rozwoju, dysmorfia twarzy, hipogonadyzm, hipopigmentacja. Zespół Angelmana objawia się głębokim upośledzeniem rozwoju umysłowego, niedorozwojem mowy, nadpobudliwością ruchową, obniżeniem napięcia mięśniowego.
Zarówno zespół Pradera-Williego (PWS) jak i zespół Angelmana (AS) to choroby związane z genami położonymi w obrębie tego samego, wielkości ok. 3-4 Mbp regionu chromosomu 15. Region ten podlega piętnowaniu rodzicielskiemu. Region PWS-AS wykazuje hipermatylację na matczynym allelu i monoalleliczną ekspresję genów związanych z PWS z ojcowskiego allelu. Natomiast gen związany z AS (gen UBE3A kodujący ligazę ubikwityna-białko) ulega w mózgu ekspresji wyłącznie z matczynego allelu. Brak ekspresji genów z grupy PWS wywołuje zespół Pradera-Williego, natomiast brak ekspresji genu AS wywołuje zespół Angelmana. Jedną z przyczyn powstania jednej z tych chorób jest delecja fragmentu chromosomu 15. Jeśli delecja ta występuje w obrębie chromosomu pochodzącego od ojca wywołuje zespół Pradera-Williego, a jeśli występuje w obrębie chromosomu pochodzącego od matki wywołuje zespół Angelmana. Inna przyczyna wystąpienia jednej z omawianych chorób to disomia jednorodzicielska. Jak już wspomniano jest to stan, w którym dwa homologiczne chromosomy lub geny pochodzą od jednego z rodziców. Obecność dwóch kopii chromosomu 15 pochodzących od matki (disomia jednorodzicielska matczyna) wywołuje zespół Pradera-Williego, a obecność dwóch kopii chromosomu 15 pochodzących od ojca (disomia jednorodzicielska ojcowska) wywołuje zespół Angelmana.
Rysunek 5. Porównanie zespołu Pradera-Williego i zespołu Angelmana. Rysunek wykonany na podstawie: Eberhard Passarge; "Genetyka. Ilustrowany przewodnik"
Zespół Beckwitha-Wiedemanna (BWS)
Choroba ta jest również związana z genami obarczonymi imprintingiem genomowym. Tym razem chodzi o zespół genów IGF2-H19 zlokalizowanych na chromosomie 11. IGF2 koduje insulino-podobny czynnik wzrostu II i ulega ekspresji wyłącznie z kopii ojcowskiej (z wyjątkiem mózgu, gdzie jest eksprymowany z obu kopii), natomiast H19 ulega ekspresji z kopii matczynej, a jego produktem jest RNA o nieznanej funkcji. Ojcowska disomia chromosomu 11 wywołuje bialleliczną ekspresję IGF2 i brak ekspresji H19. Prowadzi to do zaburzeń rozwojowych, zarówno w okresie pre- jak i postnatalnym. Również inne zaburzenia, takie jak translokacje i delecje w obrębie chromosomu 11 mogą być przyczyną wystąpienia tej choroby.
Zespół łamliwego chromosomu X
Zespół łamliwego chromosomu X jest najczęstszą przyczyną dziedzicznego upośledzenia umysłowego. Ma on inne podłoże niż omówione wcześniej choroby. Zespół łamliwego chromosomu X nie jest związany z imprintingiem genomowym. Powstaje on w wyniku zwiększenia liczby powtórzeń trójnukleotydowej sekwencji CCG na końcu 5' genu FMR1. Dwunukleotydowe powtórzenia CG w obrębie CCG zostają zmetylowane, co prowadzi do zahamowania transkrypcji genu. Zespół łamliwego chromosomu X wynika więc ze zmiany w strukturze chromatyny będącej konsekwencją mutacji polegającej na zwiększeniu liczby powtórzeń trójnukleotydowej sekwencji.
Wyszukiwarka