Leki przeciwdepresyjne

1. Podstawowe wiadomości dotyczące depresji.

2. Biochemiczne i neurofizjologiczne teorie powstawania depresji.

3. Mechanizmy działania leków przeciwdepresyjnych.

4. Podziały leków przeciwdepresyjnych.

5. Grupy leków stosowanych w leczeniu depresji (charakterystyka, wskazania, działania niepożądane, przeciwwskazania).

6. Możliwości leczenia skojarzonego.

7. Najczęstsze błędy farmakoterapii.

8. Postępowanie farmakologiczne w szczególnych sytuacjach u chorych z zespołem depresyjnym.

9. Podsumowanie.

1. Podstawowe wiadomości dotyczące depresji.

Depresje dzielimy na :

1. depresje egzogenne, które są uwarunkowane czynnikami zewnętrznymi, np. śmiercią bliskiej osoby ; siła tego typu depresji maleje z czasem

2. depresje endogenne, które nie są związane z czynnikami zewnętrznymi, ale mogą być przez te czynniki indukowane ; depresje endogenne dzieli się na :

- choroba afektywna dwubiegunowa (psychoza maniakalno-depresyjna)

- choroba afektywna jednobiegunowa (depresja nawracająca)

- dystymia (przewlekła subdepresja)

- psychoza schizoafektywna

3. Objawowe

• indukowane przez:

1. Uszkodzenie OUN

• procesy zwyrodnieniowe - zanik mózgu

• choroba Alzheimera

• pląsawica Huntingtona

• zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe

• choroba Parkinsona

• stwardnienie rozsiane

• guzy mózgu (zwłaszcza płata czołowego i skroniowego)

• stany pourazowe (zwłaszcza płata czołowego i skroniowego)

• choroby naczyniowe mózgu:

• miażdżyca naczyń mózgowych, niewydolność krążenia mózgowego, krwiak

2. Choroby somatyczne

• endokrynopatie:

• nadczynność lub niedoczynność tarczycy lub przytarczyc

• choroba Cushinga, choroba Addisona

• niewydolność przedniego płata przysadki

• cukrzyca

• porfirie

• okres okołoporodowy, klimakteryjny, przedmiesiączkowy, przerwanie ciąży

• infekcje wirusowe: AIDS, grypa, WZW

• przewlekłe infekcje: gruźlica, kiła, malaria, mononukleoza

• choroby miąższowe: uszkodzenie nerek lub wątroby (z niewydolnością)

• choroby układowe: RZS, SLE, łuszczyca

• nowotwory złośliwe (phaeochromocytoma)

• hemodializa, pozaustrojowa niewydolność nerek

• zabiegi chirurgiczne: przeszczepy narządów i tkanek, zabiegi na otwartym sercu

• choroby przewlekłe (nieuleczalne)

• niedobory witamin (B₁₂, B₁, kwasu foliowego)

• przewlekłe zatrucia: talk, ołów

3. leki, zatrucia

• β-blokery

• leki hipotensyjne

• antagoniści kanałów wapniowych

• steroidy nadnerczowe, ACTHHHhj

• leki przeciwgruźlicze

• leki przeciwnowotworowe

• doustne środki antykoncepcyjne

• neuroleptyki

• leki wpływające na receptor opioidowy

• leki o działaniu dopaminergicznym

• leki o działaniu przeciwserotoninowym

• leki przeciwhistaminowe

• środki hamujące syntezę katecholamin

• środki wywierające wpływ cholinergiczny

• leki o wpływie GABA-ergicznym

• środki o działaniu noradrenergicznym

Cechy rozpoznania „dużej depresji”:

Współwystępowanie w tym samym czasie co najmniej 5 spośród wymienionych niżej objawów, w tym 1. i/lub 2. Objawy utrzymują się niemal przez cały dzień, co najmniej 2 tygodnie.

Objawy zespołu depresyjnego:

1. obniżenie nastroju (któremu może towarzyszyć płaczliwość (ahedonia, zobojętnienie)

2. osłabienie (spowolnienie myślenia i tempa wypowiedzi)/ wzmożenie napędu psychoruchowego

3. brak zainteresowania zwyczajową aktywnością życiową

4. zaburzenie rytmów biologicznych (np. zmniejszenie lub zwiększenie apetytu, zapotrzebowania na sen - zaburzenia rytmu okołodobowego - wczesne budzenie, senność w ciągu dnia, gorsze samopoczucie rano

5. pasywność, niska samoocena, poczucie winy, pesymizm, lęk - poczucie napięcia, zagrożenia, niepokój, podniecenie ruchowe - depresję przebiegającą z silnym lękiem określa się jako depresję agitowaną

6. pogorszenie zdolności koncentracji, pamięci, niemożność podejmowania decyzji

7. objawy somatyczne: bóle głowy, wysychanie w ustach, zaparcia, spadek/wzrost masy ciała

8. myśli i działania samobójcze

- 20-40% chorych z wielkimi zaburzeniami nastroju wykazuje myśli samobójcze

- 15% osób hospitalizowanych z powodu dużej depresji popełnia samobójstwo

Objawy depresji mogą być także wtórne do innych zaburzeń, takich jak schizofrenia czy zespół psychoorganiczny.

reguła siódemek:

• 1 na 7 osób z nawracającą depresją popełnia samobójstwo

• 70% podejmujących próby samobójcze cierpi na depresję

• w USA siódma przyczyna zgonów

Czynniki zwiększające prawdopodobieństwo rozpoznania depresji:

1. płeć żeńska - 2x częściej

2. średni wiek - apogeum 20-40 r.ż.

3. bezrobocie

4. żałoba / rozwód

5. rasa biała

6. depresyjny wygląd

7. pacjent wspomina o depresji / ma świadomość choroby

8. obciążenie rodzinne (1,5-3 x częściej, gdy w bliskiej rodzinie ujawnia się depresja)

9. stan cywilny (częściej samotni niż niesamotni, częściej nieżonaci niż żonaci, częściej mężatki niż samotne)

Społeczny odbiór chorób psychicznych:

71% - konsekwencja słabości emocjonalnej

65% - wada dziedziczna

45% - wina chorego

43% - choroba nieuleczalna

35% - następstwo popełnionych grzechów

10% - zaburzenia chemiczne w mózgu

CHOROBY O CIĘŻKIM PRZEBIEGU BĘDĄCE PRZYCZYNĄ KALECTWA I UMIERALNOŚCI NA ŚWIECIE

1. CHOROBY DRÓG ODDECHOWYCH

2. CHOROBY PRZEBIEGAJĄCE Z BIEGUNKĄ

3. ZAKAŻENIA OKOŁOPORODOWE

4. DEPRESJE

5. CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA

6. ZABURZENIA KRĄŻENIA MÓZGOWEGO (UDARY)

W populacji polskiej w ciągu roku na depresję choruje 3% ludzi, tylko 20% z nich korzysta z porady specjalisty

Około 15 - 20 % depresji nie reaguje na leki

LPD powodują poprawę u 67 % chorych

2. Neurofizjologiczne i biochemiczne teorie powstawania zespołu depresyjnego (ZD)

	Dopamina	Noradrenalina	Serotonina
Nieprawidłowości:	zmniejszenie zdolności odczuwania przyjemności obniżenie motywacji apatia spadek koncentracji zaburzenia poznawcze	letarg zmniejszona wrażliwość	obsesje i kompulsje
Działania niepożądane:	dysfunkcje seksualne nudności, wymioty, zaburzenia snu	drżenia tachykardia	pobudzenie psychomotoryczne indukowane psychozy

1. Mechanizm powstawania depresji nadal jest nie do końca poznany

2. Rozpoznanie opiera się na wywiadzie i subiektywnej ocenie, nie istnieje obiektywna metoda ustalenia rozpoznania

3. Zwierzęce modele doświadczalne depresji nie są „wiernym” odzwierciedleniem ZD

4. Uważa się, że podłożem ZD jest zachwianie proporcji między poszczególnymi neuroprzekaźnikami i ich pochodnymi w oun (stwierdzono np. osłabienie aktywności neuronów adrenergicznych i serotoninergicznych co ujawnia się jako obniżenie poziomu amin biogennych i ich metabolitów w płynie mózgowo - rdzeniowym i moczu)

stężenia amin biogennych i ich metabolitów w przebiegu ZD i ZM (zespołu maniakalnego)

NA 5-HT DA MHPG HVA 5-HIAA

ZD

ZM

NA - noredranalina, 5-HT - serotonina, DA - dopamina,

MHPG - 3-metoksy-4-hydroksyfenyloglikol, HVA - kwas homowanilinowy,5-HIAA -kwas 5-hydroksyindolooctowy

- małe zwiększenie stężenia 5-HIAA po podaniu probencidu świadczy o uszkodzeniu czynności neuronów serotoninergicznych (niedoborze 5-HT lub zmniejszeniu jej obrotów) → wskazanie do podania 5-hydroksytryptofanu

- Hipoteza receptorów neuroprzekaźnika - nieprawidłowa budowa lub czynność receptorów neuroprzekaźników. W wyniku wyczerpania puli neuroprzekaźnika dochodzi do kompensacyjnego wzrostu liczby receptorów i w wyniku do powstania depresji.

5. zaburzenia hormonalne - szczególnie nasilone wydzielanie kortyzolu (niedoczynność neuronów noradrenergicznych docierających do podwzgórza). Mogą być zaburzenia w wydzielaniu somatotropiny (osłabienie głównie przez związki adrenomimetyczne), hormonów tarczycy (gł. TSH) i prolaktyny.

6.



Monoaminowa hipoteza ekspresji genów - C-HT i NA po połączeniu z receptorem postsynaptycznym

powodują wzrost stężenia cAMP w neuronach postsynaptycznych

Depresja a oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

Bodźce stresowe aktywują ten układ → nasilenie uwalniania kortykoliberyny (CRH) → uwolnienie kortykotropiny przysadkowej (ACTH) → uwolnienie kortyzolu w nadnerczach

- synergicznie z CRH działa wydzielana razem z nią w stresie wazopresyna argininowa (AVP) - działając na swoiste receptory przysadkowe nasila wydzielanie ACTH

↓

• ↑ stęż. kortyzolu we krwi

• ↑ masy nadnerczy

• Osłabienie uwalniania ACTH

• Zniesienie/osłabienie testu deksametazonowego

- zaburzenia te ulegają normalizacji wraz z poprawą stanu klinicznego - przydatność oceny hiperkortyzolemii oraz testu deksametazonowego tzw. markery depresji

Nie wszyscy pacjenci z objawami depresji wymagają leczenia lekami przeciwdepresyjnymi.

Należy zaznaczyć, iż osoby w głębokiej, skrajnej depresji nie są zdolne do popełnienia samobójstwa, ponieważ są one dalece osłabione psychoruchowo i nie są zdolne do wykonywania jakichkolwiek działań. W trakcie leczenia depresji lekami przeciwdepresyjnymi istnieje niebezpieczny moment, gdy stan kliniczny chorego poprawia się i wówczas jest on najbardziej podatny i zdolny do popełnienia samobójstwa. Pacjent nie jest wówczas jeszcze wyleczony, natomiast jego zahamowanie psychoruchowe nie jest już na tyle duże i jest on zdolny do wykonywania określonych działań i czynności.

W przypadku depresji przebiegającej z dużym lękiem może być konieczne dołączenie do leczenia przeciwdepresyjnego leczenia neuroleptykami, głównie tymi, które mają wyraźne działanie sedatywne (można także dołączyć lek z grupy leków ataraktycznych).

Można także spotkać się z pacjentami, u których występują choroby mieszane, składające się zarówno z elementów schizofrenii, jak i depresji. Konieczne jest wówczas zastosowanie leczenia kombinowanego.

- aktywacja receptorów 5-HT_1a - korzystna dla terapii przeciwdepresyjnej

3. Podziały leków przeciwdepresyjnych - leki przeciwdepresyjne - tymoleptyki

- leki usuwające objawy zespołu depresyjnego niezależnie od ich etiologii

- ze względu na budowę:

1. trójpierścieniowe (TLPD) = klasyczne LPD

Najstarsza grupa leków, stosowana od około 40 lat

Amitryptylina i Imipramina, klomipramina (częstość poprawy ok. 70%)

- uznane przez WHO za niezbędne w leczeniu ZD

- wpływają na bardzo wiele różnych receptorów

2. leki o innej budowie

dwupierścieniowe, czteropierścieniowe, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitory MAO-A

- mianseryna, moklobemid, sertralina, paroksetyna, fluoksetyna, tianeptyna (Koaxyl) - hicior! Hamuje

nadmiernie pobudzoną oś podwzgórze-przysadka

• ze względu na mechanizm działania - podstawowy mechanizm to nasilenie neurotransmisji w układach serotoninergicznym i noradrenergicznym

1. leki hamujące wychwyt zwrotny niektórych monoamin - leki typowe

1. nieselektywne inhibitory wychwytu NA i 5-HT:

• mające wpływ na inne rodzaje przekaźnictwa (cholinolityczne, przeciwhistaminowe) - TLPD - amitriptylina, imipramina, dezipramina, klomipramina

• bez wpływu na inne rodzaje przekaźnictwa SNRI - wenlafaksyna i nilnacipran, duloksetyna

- wiloksazyna, maprotylina

2. selektywne inhibitory wychwytu jednej monoaminy:

• inhibitory wychwytu serotoniny SSRI:

fluoksetyna, fluwoksamina, sertralina, paroksetyna, citalopram

-inhibitory wychwytu dopaminy:

Bupropion, nomifenzyna, amineptyna

• inhibitory wychwytu noradrenaliny NRI:

reboksetyna, maprotylina

2. leki bezpośrednio wpływające na receptory głównie noradrenergiczne - α ₂ (mianseryna, mirtazapina)

- Antagoniści receptorów 5-HT_2A oraz selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny - nefazodon

- mogą też blokować szereg innych receptorów: M, H, α₁, 5HT₂ - co może prowadzić do szeregu działań niepożądanych

3. leki hamujące aktywność monoaminooksydazy MAO:

• Nieselektywny, nieodwracalne - działające na MAO-A i MAO-B - fenelzyna, izokarboksazyd, tranylcypromina, nialamid

• Selektywne, nieodwracalne

+ inhibitory MAO-A - klorgylina

+ inhibitory MAO-B - selegilina

• Selektywne, nieodwracalne

+ inhibitory MAO-A - moklobemid, toloksaton, amiflamina

+ inhibitory MAO-B - lazabemid, karolsazon

4. inne leki:

węglan litu i neuroleptyki o działaniu przeciwdepresyjnym - chloroprotyksen, sulpiryd, flupentyksol, lewomepromazyna

Profil działania leków przeciwdepresyjnych:

1. leki o wyraźnym działaniu przeciwlękowym i uspokajającym, bez wyraźnego wpływu na napęd psychoruchowy (doksepina, trimipramina)

2. leki o słabszym działaniu przeciwlękowym i umiarkowanym wpływie na napęd (amitryptylina, imipramina, klomipramina, fluoksetyna)

3. leki niewykazujące działania przeciwlękowego i uspokajającego, a działające odhamowująco na napęd (dezypramina, Nortryptylina, protryptylina)

4. Grupy leków stosowane w leczeniu ZD

1. TLPD: pochodne dibenzoazepiny i cykloheptadienu

Trzeciorzędowe: silniej wychwyt 5-HT Drugorzędowe: silniej wychwyt NA

Amitryptylina (Amitryptylinum) Dezipramina

Klomipramina (Anafranil) - b. silny wychwyt Nortryptylina

Doksepina (Doxepin) Lofepramina

Imipramina (Imipramin)

Trimipramina (Surmontil)

Chlorimipramina

Dibenzepina

Noksyptylina

- tzw. leki przeciwdepresyjne pierwszej generacji, wciąż najważniejsza grupa LPD

• częste działania niepożądane 15-20% nieselektywnie hamują wchłanianie zwrotne monoamin

• działają także na inne układy - działania niepożądane

• podawanie leku raz dziennie, przed snem, jest tak samo skuteczne, jak stosowanie go w dawkach podzielonych ; obecnie leki przeciwdepresyjne bywają stosowane w preparatach typu prolongatum, np. w iniekcjach - jedna iniekcja domięśniowo na cztery tygodnie

Wskazania do stosowania TLPD:

• depresje endogenne - z wyboru, poprawa u 70%

• depresje/nerwice pourazowe (amitryptylina, imipramina)

• depresje psychogenne

- uzależnienie od kokainy

• depresje o podłożu somatycznym /też ch. organiczne oun/

• psychozy schizoafektywne

- zespoły anankastyczne

- zespoły natręctw (klopramina)

• moczenie nocne u dzieci (imipramina)

• zespół hiperkinetyczny z zaburzeniami uwagi u dzieci

• lęk napadowy - zapobieganie epizodom lęku (imipramina, dezipramina)

Przeciwbólowe działanie TLPD:

• efekt przeciwbólowy jest uzyskiwany szybciej niż efekt przeciwdepresyjny ( już po pierwszej podanej dawce),a p/depresyjny od 3 tygodnia terapii

• dla uzyskania efekty przeciwbólowego wystarczy ½ minimalnej dawki terapeutycznej stosowanej w leczeniu ZD

• korzyści terapeutyczne są porównywalne dla chorego z ZD, jak i dla chorego bez depresji

mechanizm działania przeciwbólowego??? - wpływ na receptory opioidowe???

wskazania:

• neuropatia popółpaśćcowa

• polineuropatia cukrzycowa

• bóle bez ustalonej przyczyny / bóle psychogenne?/ (imipramina)

Działania niepożądane TLPD:

• związane z wpływem cholinolitycznym: blokowanie receptorów M

• wysychanie błon śluzowych,

• zaburzenia widzenia (akomodacji), światłowstręt, rozszerzenie źrenic, wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego,

• tachykardia zatokowa, utrudnione oddawanie moczu, zaparcie stolca, zmniejszenie wydzielania potu - hipertermia, zaostrzenie dychawicy oskrzelowej

• ze strony oun: (też wpływ cholinolityczny)

zaburzenia pamięci, niepokój, obniżenie progu drgawkowego (napady drgawkowe 0,5-1%

leczonych), stany majaczeniowe

Stany majaczeniowe - związane z ośrodkowym wpływem cholinolitycznym, występują u ok. 2% chorych, działanie to jest uzależnione od wielkości dawki TLPD,

Czynniki zwiększające prawdopodobieństwo wystąpienia stanów majaczeniowych:

- podeszły wiek

• zmiany organiczne oun

• łączne stosowanie TLPD z innymi cholinolitykami

• duże dawki TLPD

• amitryptylina, imipramina, klomipramina, doksepina

W takiej sytuacji należy odstawić lek - leczenie objawowe i fizostygmina, po 48 h można powrócić do terapii stosując mniejszą dawkę lub zmieniając lek w obrębie TLPD.

• ze strony układu krążenia

• hipotensja (u osób z prawidłowymi wartościami RR), hipertensja (u osób z nadciśnieniem),

• blokada receptorów alfa 1 - ortostatyczne spadki ciśnienia

• niedotlenienie mięśnia sercowego z charakterystycznymi zmianami w EKG (obniżenie docinka S-T, spłaszczeniei odwrócenie załamka T) i czasami objawami klinicznymi, typowo przyspieszenie akcji serca, zaburzenia przewodnictwa (u 5% leczonych) -wydłużenie odcinka PR, QRS, QT,

• zaburzenia rytmu - częstoskurcz nadkomorowy, migotanie komór występują rzadko i raczej u osób z chorobami układu krążenia, wieloogniskowe, typu rozrusznika wędrującego, bloki przedsionkowo-komorowe

• sedacja, przybór wagi, dysfunkcje seksualne

• blok receptorów D (amoksapina): objawy pozapiramidowe, akatyzja

• rzadko zaburzenia hematologiczne

• przyrost masy ciała - działanie przeciwhistaminowe, mniejsze wydatkowanie energii w depresji

• zaburzenia skóry typu alergicznego

Przeciwwskazania:

Jaskra (zamknięcie kąta przesączania), zastój moczu w przebiegu przerostu gruczołu krokowego, zaburzenia rytmu serca (głównie migotanie przedsionków), choroba niedokrwienna serca (szczególnie ostra faza zawału i okres bezpośrednio po zawale), znaczne nadciśnienie tętnicze, choroba Addisona, duża nadczynność tarczycy, ciężkie uszkodzenie narządów miąższowych (wątroby, nerek), uszkodzenie układu krwiotwórczego, porfiria, zatrucia alkoholem, barbituranami, narkotycznymi lekami przeciwbólowymi, lekami psychotropowymi, lekami cholinolitycznymi, nadciśnienie tętnicze, znaczna hipotonia

Niebezpieczeństwa stosowania TLPD:

1. Możliwość pojawienia się ZM w trakcie leczenia depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (zmiana fazy) - 25% depresji

2. Zmiany obrazu klinicznego depresji - pojawienie się/nasilenie objawów psychotycznych( głównie zespołu paranoidalnego), lęku, niepokoju, zaburzeń rytmów dobowych, pobudzenie, bezsenność, objawy pozapiramidowe

3. Możliwość realizacji myśli samobójczych - mała różnica między dawką terapeutyczną a toksyczną

4. Upośledzenie sprawności psychofizycznej

5. Nawrót objawów depresyjnych po zbyt wczesnym lub zbyt gwałtownym odstawieniu leku

6. Zespół odstawienia (choć nie uzależniają) - nudności, rozstrój żołądka, potliwość, bóle głowy, karku, wymioty, dysforia, bezsenność, jadłowstręt, złe samopoczucie, lęk, niepokój ruchowy

7. Zatrucie TLPD:

- dawka toksyczna większa tylko 3-5 razy od dawki terapeutycznej - maksymalnej dobowej

- należą do najczęstszych - prowadzi się je wyłącznie na oddziale zatruć lub OIOM

- zaburzenia świadomości, ataksja, drgawki, hipertermia, zaburzenia oddychania i rytmu serca, mioklonie,

wstrząs

- stany drgawkowe można opanować podając: pochodną benzodiazpiny, barbituranów lub suksametonium.

- częstoskurcz usuwa podanie leków cholinergicznych - neostygminy - nie należy stosować noradrenaliny

• Amitryptylina - podstawowy, często stosowany, szczególnie przydatny w ciężkich stanach depresyjnych z lękiem, niepokojem, silnie działa cholinolityczne, w większych dawkach działa hamująco

• Imipramina - podstawowy, często stosowany zwłaszcza w depresjach z zahamowaniem ruchowym, stosowany również w lęku napadowym, fobiach, moczeniu nocnym u dzieci, działa aktywizująco.

- może uszkadzać komórki β wysp trzustkowych

• Doksepina - przydatny w terapii łagodnych stanów depresyjnych przebiegającą ze znacznym pobudzeniem, nerwicach, łagodzeniu zespół abstynencyjnych i delirium, wyraźny wpływ sedatywny

• Klomipramina (Anafranil) - podstawowy, często stosowany również w ciężkich depresjach, stosowany również w nerwicy natręctw, lęku napadowym i terapii bólu przewlekłego

• Dibenzepina (Noveril) - stosowany najczęściej gdy zawiodły inne TLPD, działanie aktywizujące

• Opipramol (Pramolan) - wątpliwy lek przeciwdepresyjny, zaliczany raczej do leków anksjolitycznych

2. Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)

• Monoaminooksydaza metabolizuje aminy biogenne do nieaktywnych biologicznie związków

• MAO - 2 izoenzymy: MAO-A i MAO-B - różnice budowy, rozmieszczenia tkankowego, preferencji substratowych

• Występowanie: MAO-A: neurony serotoninergiczne i noradrenergiczne, MAO-B: neurony dopaminergiczne

• MAO-A metabolizuje głównie serotoninę, MAO-B dopaminę, obie izoformy: NA, A, tyramnię

• MAO-A stanowi około 70% aktywności MAO w oun

• obecnie stosowane są selektywne, odwracalne IMAO (rIMAO-A)

• Podział IMAO:

- Nieselektywne = klasyczne (pochodne hydrazyny)- rzadko stosowane - duże ryzyko wystąpienia groźnych dla życia działań niepożądanych (hepatotoksyczne i ortostatyczna spadek RR), interakcji z innymi lekami (gł. działającymi sympatykomimetycznie, opioidy, środki znieczulenia miejscowego) i produktami spożywczymi bogatymi w tyraminę (sery - „cheese effect”, wina, rośliny strączkowe, konserwy) → zwyżki RR, bradykardia, nudności, wymioty

• selektywne IMAO:

IMAO-A: moklobemid (Aurorix) - (zahamowanie metabolizmu NA, DA, 5-HT i wzrost ich stężenia w szczelinie presynaptyczne - odwracalny, III generacja

• skuteczność przeciwdepresyjna na poziomie TLPD

• szybsza odpowiedź kliniczna niż po innych inhibitorach wychwytu zwrotnego serotoniny

• poprawa dysfunkcji seksualnych

• lek dobrze tolerowany

• nie zaburza sprawności psychomotorycznej

• szybsze działanie przeciwlękowe

IMAO-B: selegilina (leczenie choroby Parkinsona!)

Wskazania:

• depresja atypowa (z nadmierną żarłocznością, lękiem przy braku objawów wegetatywnych)

• dystymie

• zespół lęku napadowego

• zespoły bólowe

• zaburzenia odżywiania się (jadłowstręt psychiczny)

Uwagi:

• mniej kardiotoksyczny i epileptogenny od TLPD

• mało znane interakcje z innymi lekami, ewentualnie zespół serotoninowy, jeśli stosowany z innymi substancjami zwiększającymi stężenie serotoniny w szczelinie synaptycznej: TLPD, SI 5-HT (SRRI)

• bezpieczeństwo podczas jednoczesnego leczenia cukrzycy

• bezpieczeństwo łączenia z digoksyną

• dobra tolerancja kojarzenia z środkami antykoncepcyjnymi

• ostrożnie kojarzyć z cimetydyną (hamuje metabolizm moklobemidu), metoprololem (niewielkie spadki RR), lekami sympatykomimetycznymi (wzrost RR, wydłużenie i nasilenie działania mokolbemidu)

3. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SRRI, SI5-HT)

• jednorodna grupa, stosunkowo nowa

• bardzo przydatne w praktyce ambulatoryjnej

• działanie terapeutyczne przy zahamowaniu ok. 75% wychwytu serotoniny (wszystkie preparaty spełniają ten warunek) - działanie ujawnia się po 2-3 tygodniach, długi okres półtrwania - zwykle stosowane raz dziennie

• szeroki indeks terapeutyczny - bezpieczne

• znikome działanie cholinolityczne i przeciwhistaminowe

• niewielki wpływ na układ krążenia

• niewielka zdolność wywołania drgawek

• dobra tolerancja i zjawisko compliance - ryzyko zgonu nawet po spożyciu dużych dawek jest niewielkie

• małe ryzyko zmiany fazy

• stosowanie u ludzi zdrowych nie prowadzi do poprawy kondycji psychicznej

Wskazania:

• umiarkowane i łagodne zaburzenia depresyjne

• dystymie

• profilaktyka depresji nawracającej

• depresja u osób w podeszłym wieku (często lek z wyboru)

• depresja oporna na leczenie, poprawa u około 45%

• zaburzenia lękowe (zwłaszcza lęk napadowy)

• przeciwwskazania do stosowania klasycznych leków antydepresyjnych

• zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne (nerwica natręctw)

• zaburzenia jedzenia (bulimia)

• zespół przewlekłego zmęczenia

• zespół napięcia przedmiesiączkowego

Działania niepożądane:

częste

1. ze strony przewodu pokarmowego - nudności, wymioty, utrata apetytu, spadek masy ciała (!), biegunka, dyskomfort w jamie brzusznej

2. bóle głowy, zaburzenia snu, zaburzenia ostrości widzenia,

3. zaburzenia seksualne - anorgazmia, zaburzenia ejakulacji

4. lęk, niepokój - głównie w pierwszych dniach stosowania

5. objawy odstawienia

sporadyczne

1. zespół serotoninowy,

2. objawy psychotyczne,

3. leukopenia,

6. trombocytopenia (krwawienia),

7. bradykardia,

8. hiponatremia,

9. wypadanie włosów,

8. zmiany skórne (wysypki)

9. zatrucia rzadko, mało groźne - nudności, wymioty, niepokój, drżenie mięśniowe, drgawki. Leczenie objawowe.

Przeciwwskazania:

• ciąża i karmienie

• padaczka

• niewydolność nerek i wątroby

• stosowanie leków serotoninergicznych

• przebyte bezpośrednio leczenie IMAO (min. 2 tygodnie przerwy)

• nadwrażliwość na lek

• padaczka

ZESPÓŁ SEROTONINOWY - ZS - wzmożone przekaźnictwo serotoniczne w OUN i na obwodzie

- sporadycznie obserwowany po: SSRI, nieselektywnych inhibitorach MAO, tryptofanie

• zmiany stanu psychicznego: zaburzenia świadomości, niepokój, hipomania

• pobudzenie psychoruchowe

• mioklonie, drżenie mięśniowe

• wygórowane odruchy okostnowe i ścięgniste

• zaburzenia koordynacji ruchów

• zlewne poty, dreszcze, gorączka powyżej 38^o

• hipertermia

• biegunka

• leczenie - odstawienie leków i leczenie objawowe

Preparaty zarejestrowane w Polsce:

• FLUOKSETYNA - PROZAC, BIOXETIN, Fluxetin, Seronil

• FLUWOKSAMINA - FAVERIN, FEVARIN, FLOXYTRAL

• PAROXETYNA - AROPAX, SEROXAL

• SERTRALINA -ZOLOFT

• CITALOPRAM - CIPRAM, SEROPAM, CIPRAMIL

• fluwoksamina (Faverin) - jest to lek selektywnie blokujący wychwyt zwrotny serotoniny. Fluwoksamina ma słabe działanie sedatywne, cholinolityczne i kardiotoksyczne. Lek ten stosunkowo często powoduje nudności, wymioty i drgawki.

• fluoksetyna (Prozac) - jest to inhibitor wychwytu serotoniny, nie posiadający działania sedatywnego, o słabym działaniu na układ sercowo-naczyniowy. Stosunkowo często lek ten wywołuje nudności. Fluoksetyna ma niezbyt silne działanie i dlatego jest skuteczna u pacjentów z niezbyt głęboką depresją. Metabolit fluoksetyny - norfluoksetyna długo utrzymuje się w ustroju. U pacjentów leczonych fluoksetyną, przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami MAO, konieczna jest co najmniej 5 tygodniowa przerwa.

• sertralina (Lustral) i paroksetyna (Seroxat) - są to leki hamujące doneuronalny wychwyt serotoniny. Leki te mają skuteczność podobną do fluwoksaminy i fluoksetyny, ale dość często wywołują nudności i wymioty. Sertralina i paroksetyna mają słabe działanie cholinolityczne i kardiotoksyczne.

Porównanie: SSRI a TLPD:

• mniejsza liczba i miej nasilone działania niepożądane

• wygodne dawkowanie (1 raz dziennie)

• chętnie przyjmowane przez pacjentów

• bezpieczne w razie przedawkowania

• porównywalna skuteczność

INNE LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

4. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego NA (NRI)

• reboksetyna - lek II rzutu w depresji z towarzyszącą apatią, męczliwością, spowolnieniem psychoruchowy

5. Antagoniści alfa 2:

• mianseryna (“przecięcie hamulca”) (LERIVON) - lek czteropierścieniowy,

• słabo hamuje zwrotny wychwyt neuroprzekaźników

• blokuje presynaptyczne receptory alfa 2

• blokuje ośrodkowe receptory serotoninowe: 5-HT1c, 5-HT2, 5-HT3

• blokuje receptory histaminowe

• nie ma działania cholinolitycznego

• wyraźne działanie na obniżony napęd i zahamowanie psychoruchowe

• słaby wpływ sedatywny

• silne działanie przeciwlękowe

• dobrze tolerowana, szczególnie u osób w podeszłym wieku i ze schorzeniami układu sercowo-naczyniowego

• brak interakcji z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi

• mirtazapina

• maprotylina (Ludiomil) - lek drugiego rzutu, rzadziej powoduje objawy niepożądane krążeniowe, częściej - drgawki

6. TIANEPTYNA (COAXIL) - leki zmniejszające następstwa steru

- pochodna dibezotiazepiny, budowa chemiczna odmienna od klasycznych LPD, oryginalne właściwości

farmakokinetyczne i farmakodynamiczne:

- osłabia niekorzystny wpływ stresu i niedotlenienia na komórki hipokampa

• krótki okres półtrwania 2-6 h - podawania 3x na dobę

• podawana jednorazowo i przewlekle stymuluje wychwyt serotoniny przez neurony

• nie wywiera wpływu na wychwyt zwrotny NA i DA

• nie wywiera wpływu na receptory serotoninergiczne, adrenergiczne, dopaminergiczne, cholinergiczne

• ma paradoksalny wpływ nasilający wychwyt neuronalny 5-HT , działanie neuroprotekcyjne w stresie i zapobieganiu uszkodzeniu neuronów piramidowych obszaru CA3 (które bastęuje wskutek aktywacji neuroprzekaźnika 5HT oraz działania glikokortykosteroidów)

• nie powoduje zmian w badaniach laboratoryjnych i parametrów życiowych (tętno, ciśnienie, masa ciała)

• dobrze tolerowany i skuteczny u osób starszych i z chorobami somatycznymi

Działania niepożądane:

niepokój, bóle głowy, suchość w ustach, nudności, bóle brzucha, senność, drżenie mięśni

W czasie trwania terapii nasilenie działań niepożądanych maleje

7. NDRI (Zyban):

• ADHD

W Polsce - leczenie antynikotynowe

8. SOLE LITU → profilaktyka chorób afektywnych

• często łączony z innym LPD w przypadku depresji opornej na leczenie - zwiększa skuteczność leczenia i przyspiesza początek działania przeciwdepresyjnego

- nie jest znany mechanizm działania potencjalizującego, być może lit nasila przekaźnictwo serotoninowe lub

- regulacja gospodarki wodno-elektrolitowej i stabilizacja błony komórkowej, hamujący wpływ na cykl

fosfatydyloiozytolu i zwiększenie receptorów GABA_B

• neuronów noradrenergicznych, dopaminergicznych i serotoninergicznych

• przed rozpoczęciem leczenia litem badania:

morfologia, mocz - badanie ogólne, stężenie glukozy, cholesterolu, mocznika, kreatyniny, elektrolitów, hormonów tarczycy, EKG

Wskazania:

• potencjalizacja efektu przeciwdepresyjnego

• leczenie łagodnych stanów maniakalnych

• leczenie dwufazowych chorób maniakalno-depresyjnych (zapobieganie nawrotom faz maniakalnych)

• pląsawice np. Huntingtona

Działania niepożądane:

• zmiany w EKG, zwykle łagodne, czasem zaburzenia przewodzenia, arytmia, zmiany załamka T

• nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmniejszone łaknienie i wzrost pragnienia

• uszkodzenie nerek - wzrost diurezy (↓ADH), uszkodzenie szpiku

• niedoczynność tarczycy - wskutek uwalniania hormonów tarczycy

• senność, drżenie, niezborność ruchowa, osłabienie mięśni

• zmiany skórne: łuszczycowe, zapalenie wysiękowe skóry, nadmierne rogowacenie, wypadanie włosów.

• pogorszenie przebiegu zaćmy

Przeciwwskazania bezwzględne:

• stany zapalne

• niewydolność nerek, niewydolność krążenia

• niedoczynność tarczycy, zaburzenia przemiany wodno-elektrolitowej

Powikłania:

• napady drgawek

• ataksja

• zaburzenia widzenia i mowy

• zaburzenia świadomości

6. Najczęstsze błędy farmakoterapii depresji

1. Nieprawidłowe dobranie leku do rodzaju i nasilenia depresji, a także działań niepożądanych

2. Zbyt szybkie odstawienie leku po uzyskaniu poprawy bez fazy podtrzymania efektu terapeutycznego

3. Gwałtowne przerwanie leczenia

4. Odstawienie leku po pojawieniu się błahych działań niepożądanych

5. Przepisywanie jednorazowo zbyt dużych ilości TLPD - możliwość realizacji myśli samobójczych

Leczenie LPD:

1. Leczenie rozpoczyna się od mniejszych dawek (TLPD - 50-70 mg/dobę), a następnie zwiększa się do dawki optymalnej (2-4 tygodnie)

2. Wyraźne działanie lecznicze uzyskuje się po 12-14 dniach stosowania - zmiana gęstości i wrażliwości receptorów

3. W przypadku uzyskania utrwalonej poprawy dawkę stopniowo zredukować do ½ dawki terapeutycznej

4. Leczenie podtrzymujące prowadzi się, co najmniej 6 miesięcy

5. Brak działania przeciwdepresyjnego po 6-8 tygodniach można traktować jako „niewrażliwość” chorego na lek

6. inne działania (sedacja, aktywacja, poprawa snu, złagodzenie lęku)

7. działanie aktywizujące - ostrożnie u chorych z myślami samobójczymi

8. ½ wraca do zdrowia po 6 miesiącach, ¾ po 2 latach

9. częste nawroty choroby

Efekt synaptyczny - kilka dni

Efekt terapeutyczny - 6-8 tygodni

Okno terapeutyczne - powyżej pewnej dawki efektywność spada, przekroczenie dawki powoduje nasilenie objawów depresji

WSKAZÓWKI PRAKTYCZNE:

• oczekiwanie na efekt terapeutyczny ok. 3 - 4 tygodni (6-8 tyg.), jeśli nie ma rezultatów należy upewnić się czy pacjent stosował się do zaleceń, a następnie sprawdzić czy stosowana była dawka maksymalna, czy też można ją zwiększyć

• stopniowe wycofywanie z leczenia (zmniejszenie dawki do ¾ dawki maksymalnej, a potem stopniowo, co 2-3 dni)

7. Postępowanie farmakologiczne w szczególnych sytuacjach u chorych z ZD

1.Brak reakcji na pierwszą kurację LPD

Postępowanie I rzutu: zmiana leku na należący do innej grupy

Postępowanie II rzutu: skojarzenie z lekiem z odmiennej grupy

2.Podeszły wiek

Postępowanie I rzutu: mianseryna, SI 5-HT

Postępowanie II rzutu: TLPD w małych dawkach, moklobemid,

maprotylina, neuroleptyk o działaniu przeciwdepresyjnym

3.Choroby układu krążenia

Postępowanie I rzutu: mianseryna, SI 5-HT

Postępowanie II rzutu: moklobemid, neuroleptyk o działaniu

przeciwdepresyjnym

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA WYBÓR LPD

• Występowanie i rodzaj działań niepożądanych

• Komfort przyjmowania leku: częstość przyjmowania, ograniczenia związane z leczeniem, koszt leków

• Obecność choroby somatycznej, np. serca

• Wcześniejsza reakcja /brak efektu/ na stosowane leki

• Dane o skuteczności leków u bliskich krewnych

• Wiek

• Opinia o leku lekarza prowadzącego

• Preferencje pacjenta

8. Podsumowanie

1. Ciężkie ZD - TLPD, depresje z niepokojem, dużym lękiem, objawami psychotycznymi - TLPD + neuroleptyk / neuroleptyk o działaniu p-depresyjnym

2. Umiarkowane i łagodne ZD - dopuszczalne stosowanie wszystkich dostępnych na rynku LPD

3. Mianseryna, moklobemid, SI 5-HT, - jeśli przeciwwskazania do stosowania TLPD / TLPD zawiodły

4. Zapobieganie nawrotom depresji - długoterminowe stosowanie LPD, głównie tego, który przyniósł poprawę w czasie nawrotu

5. Kobiety w ciąży - neuroleptyk o działaniu przeciwdepresyjnym

LEKI NOOTROPOWE

• POPRAWIAJĄ METABOLIZM MÓZGOWY I DZIAŁAJĄ NEUROPROTEKCYJNIE

• LEKI O RÓŻNYCH MECHANIZMACH DZIAŁANIA:

1. Usprawniają mikrokrążenie,

zmniejszają lepkość krwi i opór naczyniowy,

hamują agregację płytek,

poprawiają elastyczność naczyń,

zmniejszają tworzenie mikrozakrzepów,

zwiększają wykorzystanie glukozy i tlenu przez mózg

poprawiają tolerancję komórek na niedotlenienie

1. KLASYCZNE LEKI NOOTROPOWE:

• pochodne 2-pirolidynonu: piracetam (Nootropil, Piracetamum), anirecacetam

• pirytinol (Enerbol), bencyklan (Halidor), deanol (Bimanol)

• cinnarizyna (Cinnarizinum) - blokuje regulowane potencjałem kanały wapniowe typu L → rozszerzenie naczyń krwionośnych i poprawa krążenia mózgowego

2. POPRAWIAJĄCE UKRWIENIE:

• alkaloidy sporyszu: dihydroergotoksyna (Hydegrin), nicergolina (Adavin, Sermion, Nilogrin) ponadto hamowanie tworzenia złogów β-amyloidu

• alkaloidy Vinka: winkamina (Devincan) jej pochodna - winpocetyna

• pentoksyfilina (Trental)

• dihydropirydyna (Nimotop)

Działanie kliniczne:

• stymulacja stanu czuwania

• poprawa wyższych funkcji intelektualnych:

pamięci, kojarzenia, koncentracji, percepcji, tempa myślenia

III. Możliwości leczenia skojarzonego

Potencjalizacja efektu terapeutycznego: metody służące wzmaganiu działania leku przeciwdepresyjnego jeśli jego stosowanie nie przynosi pożądanego rezultatu;

Przed włączeniem leczenia potencjalizującego należy wykluczyć inne przyczyny braku odpowiedzi na lek:

1.zweryfikować diagnozę

2.wykluczyć współistnienie innych zaburzeń somatycznych i psychicznych

3.ocenić prawidłowość dotychczasowego leczenia: dawkowania, dobór leku, czas jego stosowania, zdyscyplinowanie pacjenta

Metody potencjalizacji:

1. sole litu

- u 37% chorych efekt już w ciągu 48 h, należy stosować 6 tyg. aby uznać za nieskuteczne

- w ok. 50% przypadków przynosi pożądany efekt

2. hormony tarczycy

- uwrażliwienie układu noradrenergicznego na działanie LPD

- efekt kliniczny po 7-14 dniach, rzadziej po 3 tyg.

- skuteczność porównywalna z solami litu

- szczególnie skuteczna w przypadkach tzw. utajonej niedoczynności tarczycy

3.karbamazepina, kwas walproinowy

LEKI WSPOMAGAJĄCE UCZENIE SIĘ

• najbezpieczniejsze: substancje aktywujące procesy metaboliczne w komórkach nerwowych i glejowych oraz poprawiające procesy błonowe

1. Karnityna - maślan β-hydroksylo-γ-trimetyloaminy

• Słabo działający czynnik cholinergiczny, pobudzający aktywność acetylotransferazy karnitynowej

• Nasila działanie acetylocholiny jej przyjmowanie korzystne przy niedotlenieniu serca oraz wyczerpania fizycznego

• Zwalnia rozwój choroby Alzheimera, wstrzymuje/cofa powstające z wiekiem zmiany strukturalne w mitochondriach związane z kumulującym się szkodliwym wpływem wolnych rodników tlenowych

• U osób dbających o linię - hamuje łaknienie i przyspiesza budowanie tkanki mięśniowej

2. Tauryna - kwas 2-aminometylosulfonowy

• Słaby czynnik hamujący aktywność układu dopaminergicznego → aktywacja komórek glejowych

1. Amfetamina

• Stymuluje mózg przez zwiększenie efektywnego stężenia neuroprzekaźników katecholaminowych i serotoniny w okolicach ich receptorów → ↑ uwalnianie dopaminy i Na z zakończeń nerwowych i blokuje główną drogę ich unieczynniania → silne pobudzenie układu adrenergicznego (poziom czuwania) oraz układu dopaminergicznego (uczucie przyjemności)

1. Kwas glutaminowy

• Środek do podnoszenia intensywności doznań smakowych

• Zastąpiony obecnie przez kwas asparaginowy, który działa na receptory NMDA → ułatwia uczenie się, wzmaga koncentrację oraz poprawia samopoczucie, bez jednoczesnego działania euforyzującego

Wspomaganie osłabionej pamięci u osób starszych

• Wymieranie z wiekiem neuronów cholinergicznych przede wszystkim przez działanie wolnych rodników tlenowych → peroksydacja lipidów i kwasów nukleinowych → uszkodzenie funkcji mitochondriów → deficyt energetyczny

• Wzmocnienie pracy układu cholinergicznego przez dostarczenie prekursorów acetylocholiny - cholina (żółtka jaj, mózg, podroby) i lecytyna (soja), ↓ także stężenie cholesterolu we krwi

• Fosfatydyloseryna - nasila procesy neuronalne związane z kodowaniem i konsolidacją nowych informacji w pamięci ← aktywujący wpływ na kinazę białkową C

• Leki nootropowe

• Meklofenoksat - ↓ ilość złogów barwnika starczego (lipofuscyna), jest też prekursorem acetylocholiny → działanie energetyzujące na mózg

CHOROBA ALZHEIMERA

• Zwiększenie na tyle poziomu acetylocholiny by pomimo drastycznie zmniejszonej liczby neuronów cholinergicznych - podtrzymać działanie tego układu → blokowanie cholinoesteraz (AChE i BuChE - gromadzi się w płytkach starczych)

• Donepezil, riwastygmina i galantamina - inhibitory AChE - korzyści w łagodnej i średnio nasilonej postaci choroby → umiarkowana poprawa funkcji poznawczych, zwiększona aktywacja, poprawiony nastrój i zachowanie

- donepezil - działa gł. na AChE, ma najmniej działań niepożądanych, podawany raz dziennie. Wytwarzanie się tolerancji po roku stosowania

- galantamina - występuje naturalnie, , ma szczególny wpływ na receptor nikotynowy → allosteryczny aktywator nikotynowy → zwiększenie częstotliwości otwierania się kanału receptora i ↓ jego skłonności do obniżenia aktywności pod wpływem dłuższej ekspozycji na duże stężenia neuroprzekaźnika

- riwastygmina - hamuje także BuAChE, nie jest metabolizowana przez wątrobę (nie zaburza farmakokinetyki innych leków), nie wytwarza się na nią tolerancja

• Można je stosować we wszystkich innych otępieniach prócz otępienia czołowo-skroniowego (choroba Picka)

• Leczenie rozpocząć jak najwcześniej - przedłużenie funkcji autonomii funkcjonalnej

• Możliwe utrzymanie stanu stabilnego nawet przez 36 miesięcy

• Wit. E - działanie neuroprotekcyjne

12

Stymulacja wytwarzania BDNF - białka odpowiedzialnego za żywotność neuronów

Aktywacja białka CREB (czynnika transkrypcynjego)

Fosforylacja kinaz białkowych

cAMP

---