Prelekcja 5 Rozwój układów wewnętrznych, biologia


Rozwój układów wewnętrznych.

Rozwój układu oddechowego.

Formowanie się układu oddechowego zaczyna się w 4 tygodniu rozwoju zarodka.

Zawiązki tchawicy i płuc powstają z endodermy jelita pierwotnego przedniego.Na jego brzusznej stronie, na poziomie IV i V łuku skrzelowego, najpierw wyodrębnia się obszar endodermalny - pole płucne. Uwypukla się ono na zewnątrz, tworząc rynienkę zwaną bruzdą krtaniowo-tchawiczo-przełykową. Brzegi tej bruzdy stopniowo zrastają się, co powoduje powstanie przegrody krtaniowo-tchawiczo-przełykowej, oddzielającej od jelita workowaty przewód krtaniowo-tchawiczy. Jest on zamknięty na końcu doogonowym, a otwarty na końcu dogłowowym do światła jelita na poziomie IV łuku skrzelowego. Przewód ten oddziela się od jelita poprzez nagromadzenie dokoła niego tkanki mezenchymatycznej. Razem z otaczającą mezenchymą pokrywa go nabłonek surowiczy splanchnopleury.

Przewód krtaniowo-tchawiczy od strony doogonowej rozszerza się w pączek płucny. Dogłowowa część przewodu jest zawiązkiem nabłonka krtani i tchawicy, natomiast pączek jest zawiązkiem nabłonka oskrzeli i płuc.

Pączek płucny dzieli się na dwie części (tj. dichotomicznie), z których każda wydłuża się, a na ślepym końcu rozszerza w pączek końcowy. Po następnych podziałach dichotomicznych powstają nowe pączki końcowe, które się wydłużają i rozgałęziają, dając system rozgałęziających się coraz mniejszych cewek zakończonych pączkami końcowymi. Cewki to przyszłe drzewo oskrzelowe, a pączki końcowe - to pęcherzyki płucne.

Mezenchyma otaczająca daje początek elementom ściany dróg oddechowych, tj. tkance łącznej, chrząstce i mięśniom gładkim.

Ostatecznie prawy pączek oskrzelowy dzieli się na 3 oskrzela główne, a lewy na 2 oskrzela główne, z których odpowiednio powstają 3 płaty płuca prawego i 2 płaty płuca lewego.

W życiu płodowym zachodzi 17 podziałów drzewa oskrzelowego i oskrzelikowego. Po urodzeniu ma miejsce jeszcze 7 podziałów dichotomicznych, co daje ostateczny kształt płuc.

Rozwój płuc przebiega 4-etapowo:

Stadium rzekomogruczołowe (od 5 do 17 tygodnia).

Zawiązki płuc dzielą się wielokrotnie w sposób dichotomiczny. Powstaje drzewo oskrzelowe. Mezenchyma nie jest jeszcze zróżnicowana.

Stadium kanalikowe (od 16 do 25 tygodnia).

Poszerzenie światła oskrzeli i oskrzelików. Powstają oskrzeliki oddechowe i woreczki końcowe (pierwotne pęcherzyki płucne). Mezenchyma rozdziela przewody oddechowe przegrodami pierwotnymi, w których znajdują się włosowate naczynia krwionośne.

W mezenchymie pojawiają się pierwsze elementy szkieletowe.

Stadium woreczków końcowych (od 24 tygodnia do porodu).

Powstaje duża ilość woreczków końcowych, które są wysłane pneumocytami typu I.

Zaczynają pojawiać się pneumocyty typu II, wydzielające surfaktant.

Stadium pęcherzykowe (późny okres płodowy do 8 roku życia).

Pierwszy wdech rozpręża woreczek końcowy, który przekształca się w pęcherzyk

płucny. Po urodzeniu noworodek ma 1/6 liczby pęcherzyków płucnych (po 8 roku życia - 300 milionów).

Podstawowe znaczenie w rozwoju płuc ma tkanka mezenchymatyczna. Spełnia ona rolę podporową, a przede wszystkim, morfogenetyczną. Bierze udział w rozgałęzianiu się drzewa oskrzelowego, formowaniu pęcherzyków płucnych i różnicowaniu się nabłonka endodermalnego. Szczególne znaczenie dla rozwijającego się zawiązka płuc ma macierz substancji międzykomórkowej mezenchymy. Na przykład: kwas hialuronowy występuje wokół szczytu pączka, natomiast przy wydłużających się rozgałęzieniach pączka gromadzi się siarczan chondroityny, a następnie glikoproteiny oraz kolagen. Kolagen i proteoglikany regulują aktywność mitotyczną i zmianę kształtu komórek nabłonka pączka końcowego.

Z rozwojem płuc związane są także czynniki wzrostowe, takie jak: FGF, EGF, TGF ß oraz białka Wnt, SHH i HGF. Regulują one proliferację komórek, ich różnicowanie, migrację i adhezję.

Rozwój układu pokarmowego.

Cewa jelitowa rozwija się z utworzonego po gastrulacji pasma komórek endodermalnych, umiejscowionego pod struną grzbietową. Proces ten zachodzi w 4 tygodniu rozwoju, w czasie powstawania fałdów: głowowego, ogonowego oraz bocznych zarodka. Wpuklające się pod zarodek fałdy na granicy tarczki zarodkowej pociągają za sobą boczne części tarczki. Wpuklona endoderma tworzy rynienkę jelitową. W przedniej części rynienki jelitowej fałdy ograniczające ją zamykają się, tworząc cewkę ślepo zakończoną z przodu. Jest to zawiązek pierwotnego jelita przedniego. Trochę później w analogiczny sposób powstaje zawiązek pierwotnego jelita tylnego. Pierwotne jelito przednie i tylne oddzielają się od endodermy pozazarodkowej, natomiast niezamknięta środkowa część rynienki jelitowej zostaje połączona z endodermalną ścianą pęcherzyka żółtkowego. Jest to tzw. przewód żółtkowy. W miarę wydłużania się przedniego i tylnego jelita pierwotnego światło przewodu żółtkowego coraz bardziej się zwęża. W efekcie z przodu i tyłu zarodka powstają z endodermy ślepe cewki pierwotne, stanowiące pierwotne jelito przednie i tylne, a część środkowa endodermy tworzy pierwotne jelito środkowe.

Naprzeciw ślepych końców jelita tworzą się wpuklenia ektodermalne. Na głowowym końcu powstaje zatoka gębowa (ustna), a w miejscu zetknięcia się ektodermy i endodermy tworzy się błona gębowo-gardłowa. Podobnie na ogonowym końcu powstaje zagłębienie ektodermalne - prostnica (jelito końcowe entodermalne). Od jelita tylnego oddzielone jest błoną stekową. Po zaniku błony gardłowej i stekowej powstają pierwotne otwory: ustny (gębowy) i odbytowy. Udrożnienie całego przewodu pokarmowego następuje w końcu 9 tygodnia rozwoju zarodkowego.

Razem z endodermą fałduje się splanchnopleura (listek trzewny mezodermy). Jelito pierwotne otoczone jest więc ścianą zbudowaną z nabłonka endodermalnego oraz z listka trzewnego mezodermy bocznej. Mezoderma trzewna tworzy krezkę brzuszną i krezkę grzbietową, które to łączą jelito pierwotne ze ścianą jamy ciała. Endoderma tworzy nabłonkową wewnętrzną wyściółkę jelita pierwotnego i zawiązki gruczołów przewodu pokarmowego. Z listka trzewnego mezodermy powstaje mezenchyma ściany jelita, z której różnicuje się błona śluzowa, podśluzowa i mięśniowa. Zewnętrzna część splanchnopleury tworzy błonę surowiczą. Wnikające do jelita pierwotnego komórki grzebienia nerwowego wytwarzają splot nerwów błony śluzowej i mięśniowej.

Jelito przednie różnicuje się w jelito gardłowe z jamą gębową, przełyk, żołądek i przednią część dwunastnicy. Zawiązki płuc i tarczycy powstają z uwypukleń jelita przedniego. Na granicy jelita przedniego i środkowego powstaje uchyłek wątrobowy i pączki trzustki. Na jelito środkowe składa się: tylna część dwunastnicy, jelito cienkie, jelito grube i część okrężnicy. Jelito tylne to okrężnica zstępująca i odbyt.

Jelito gardłowe, zwane także gardłem pierwotnym, jest początkowo ślepe i sięga aż do pierwszego pęcherzyka mózgowego. Po jego bokach tworzą się symetryczne parzyste kieszonkowate uwypuklenia - kieszonki skrzelowe (gardłowe). Naprzeciw nich ektoderma powierzchniowa wpukla się, formując bruzdy skrzelowe. W miejscu zetknięcia się kieszonek skrzelowych i bruzd skrzelowych (endodermy z ektodermą) powstaje błona skrzelowa. Między kieszonkami gromadzi się mezenchyma, tworząc łuki skrzelowe. Oprócz I pary, łuki łączą się ze sobą na stronie brzusznej i powstaje dno jelita, tzw. łącznica. Wszystkie te elementy budują przejściowy narząd skrzelowy. Z łuków skrzelowych powstają elementy szkieletowe, mięśniowe i łącznotkankowe trzewioczaszki, gardzieli i krtani. Natomiast kieszonki skrzelowe dają początek tarczycy, przytarczycom oraz grasicy. U ssaków tworzy się 5-6 par łuków skrzelowych, 5 par kieszonek skrzelowych i 4 pary bruzd skrzelowych.

Pierwsza para łuków skrzelowych to łuki żuchwowe, które różnicują się w struktury jamy ustnej, nosowej i twarzy. II i III para łuków skrzelowych - formują razem kość gnykową, natomiast w IV i V łukach skrzelowych tworzy się, po zlaniu, nieparzysta chrząstka tarczowa.

Jama bębenkowa ucha środkowego powstaje z I kieszonek skrzelowych. III - V kieszonki skrzelowe zagłębiają się w mezenchymę łuków skrzelowych, co powoduje wyodrębnienie w nich części grzbietowej i brzusznej. Z części grzbietowych różnicuje się zawiązek przytarczyc, a z brzusznych powstaje zawiązek grasicy.

Brzuszna część jelita gardłowego, na poziomie II kieszonki skrzelowej, wpukla się do mezenchymy, tworząc zawiązek tarczycy.

W rozwoju łuków skrzelowych głównie biorą udział następujące czynniki wzrostowe: BMP, FGF i SHH. Geny kontrolujące ten rozwój to geny homeotyczne z grupy Hox A i Hox B. Natomiast chrzęstnienie jest regulowane przez kwas retinojowy.

Przełyk pierwotny jest częścią jelita przedniego pierwotnego. Na początku jest krótki, ale w miarę rozwoju wydłuża się, by już w 7 tygodniu osiągnąć ostateczną długość. U zarodka długości ok. 5mm jego długość wynosi 450 μm, a u zarodka 10 mm już 2 mm. Powstanie całkowitego światła przełyku następuje pod koniec okresu zarodkowego. Mięśnie poprzecznie prążkowane przełyku powstają z mezenchymy IV-VI łuków skrzelowych oraz z mezenchymy trzewnej.

Za przełykiem pierwotnym w 4 tygodniu rozwija się żołądek pierwotny. Ulega on obrotowi o 90° w osi podłużnej oraz obrotowi w osi przednio-tylnej. Żołądek pierwotny rośnie nierównomiernie. Bardziej rozrasta się jego część dogłowowa, tworząc tzw. krzywiznę większą od strony grzbietowej, natomiast część brzuszna rośnie wolniej i tworzy wklęsłą krzywiznę mniejszą.

Pierwotne jelito środkowe szybko wydłuża się i skręca, tworząc długą pętlę pępkową, która wysuwa się do pozazarodkowej jamy ciała w sznurze pępowinowym. Pętla ta wydłuża się i obraca o 180°. Następnie wycofuje się z pozazarodkowej jamy ciała i umieszcza się w jamie otrzewnej.

Zawiązek wątroby, pęcherzyka żółciowego i przewodów żółciowych powstaje pod koniec 3 tygodnia rozwoju, jako uchyłek wątrobowy w końcowej części jelita pierwotnego przedniego. Uchyłek ten podzielony jest na dwie części: zawiązek wątroby oraz zawiązek pęcherzyka żółciowego i przewodu żółciowego. Hemopoeza zaczyna się w 6 tygodniu, a wydzielanie żółci - między 13 a 16 tygodniem.

W pobliżu uchyłka wątrobowego powstają dwa zawiązki trzustki - grzbietowy i brzuszny. Komórki wysp trzustkowych powstają w 3 miesiącu, a wydzielanie insuliny i glukagonu zaczyna się około 20 tygodnia rozwoju embrionalnego.

Rozwój układu wydalniczego.

Narządy moczowe powstają z mezodermy pośredniej, która tworzy segmentalne pasma komórek - nefrotomy. Z pasm tych powstają kolejno: przednercze, pranercze (zwane także śródnerczem) i nerka.

Przednercze u ssaków jest przejściowym, szczątkowym narządem zarodka. Powstaje z nefrotomów w obrębie 5 - 10 somitu. Nefrotomy te wydłużają się i zamieniają w kanaliki przednercza. Z jednej strony są one otwarte do jamy ciała, a z drugiej (po odłączeniu się od somitów) są ślepo zakończone. Ujście do jamy ciała - to lejkowaty nefrostom, wyścielony komórkami zaopatrzonymi w rzęski. Ślepo zakończony koniec kanalika przednercza zagina się doogonowo i łączy z powstałym przewodem przednerczowym (moczowodem pierwotnym lub przewodem Wolffa). Natomiast obok nefrostomu powstaje kłębuszek zewnętrzny, wystający do jamy ciała. Kłębuszek ten to zapętlone włosowate naczynie krwionośne odchodzące od aorty grzbietowej i powracające do niej. Naczynie to otoczone jest nabłonkiem somatopleury. W kłębuszkach zewnętrznych filtrowana jest krew do płynu jamy ciała.

Następnym w kolejności narządem wydalniczym jest pranercze (śródnercze) - także narząd przejściowy. Pranercza rozwijają się z nefrotomów tułowiowych (piersiowych i lędźwiowych), leżących za nefrotomiami, które dają początek przednerczu. Nefrotomy pranercza oddzielają się od somitów i tworzą sznury komórkowe. Sznury te łączą się w podłużne pasmo - grzebień pranerczowy (śródnerczowy), który biegnie równolegle do przewodu przednerczowego. Grzebień ten tworzy blastemę pranercza, która zachowuje segmentację - wytwarzają się w niej skupiska komórek - wzgórki pranerczowe. Kontaktują się one z przewodem przednerczowym i zamieniają się w pęcherzyki. Pęcherzyki te po wydłużeniu się tworzą pozaginane kanaliki pranerczowe (śródnerczowe), a przewód przednerczowy staje się przewodem pranerczowym. Na grzbietowych końcach kanalików tworzą się ciałka pranerczowe. Natomiast do ślepego końca kanalika, który rozszerza się, pukla się włosowate naczynie krwionośne odchodzące od aorty grzbietowej w formie kłębuszka (nerkowego). Ciałko pranerczowe i kanalik pranercza to tzw. nefron pranerczowy. Pranercze różnicuje się ok. 4 tygodnia a zanika pod koniec 4 miesiąca rozwoju zarodkowego. U samic zanika całkowicie. U samców zanika tylna, doogonowa część pranercza, a w przedniej (dogłowowej) pozostałe kanaliki nefronów zamieniają się w kanaliki wyprowadzające głowy najądrza, natomiast przewód pranerczowy będzie kanałem wyprowadzającym dla plemników (przewodem najądrza i nasieniowodem).

Markerami mezodermy różnicującej się w przednercze są białka Pax-2 i Sim-1. Czynnikiem, który powoduje ekspresję genów pax-2 i sim-1 jest BMP-4. W rozwoju pranercza, oprócz białka Pax-2, bierze udział czynnik transkrypcyjny Emx-2.

Rozwój nerki ostatecznej zaczyna się zanim nastąpi uwstecznienie pranercza. Powstaje ona z dwóch zawiązków: pączka moczowodowego i blastemy nerkotwórczej. Z pierwszego zawiązka tworzą się przewody wyprowadzające mocz ostateczny, a z drugiego - nefrony. Pączek moczowodowy powstaje w doogonowej części przewodu pranerczowego. Wydłużając się, wnika buławkowatym końcem do blastemy nerkotwórczej. Buławkowaty szczyt pączka dzieli się dichotomicznie na nowe pączki. Podział ten powtarza się wielokrotnie. Pierwsze podziały dają zawiązki miedniczek i kielichów nerkowych, a następne stanowią zawiązki kanalików zbiorczych. Końce kanalików zbiorczych, zakończone ampułką, otaczają się zagęszczoną mezenchymą nerkotwórczą - tworzą się nefrony. Naczynia włosowate tworzą charakterystyczne pętle, które się rozgałęziają dając kłębuszek naczyniowy. W jednej nerce zarodka człowieka powstaje ok. milion nefronów.

Na tworzenie się pączka moczowodowego mają wpływ czynniki białkowe z rodziny Wnt oraz BMP-7. Jego rozwój kontrolują takie czynniki jak: GDNF, EGF

i b FGF. Indukcję mezenchymy nerkotwórczej powodują czynniki wydzielane przez rozwijający się pączek moczowodowy: Wnt-11 i BMP-7. Następuje proliferacja i zagęszczanie zaindukowanej mezenchymy nerkotwórczej oraz adhezja jej komórek. Procesy te wiążą się z obecnością integryn i kadheryn.

Rozwój układu płciowego.

Elementy układu płciowego rozwijają się począwszy od czwartego tygodnia z dwóch różnych linii komórkowych: komórek rozrodczych i somatycznych. W rozwoju tego układu wyróżnia się także dwie fazy. Pierwsza jest jednakowa dla obydwu płci, natomiast w drugiej narządy płciowe różnicują się zależnie od płci zarodka, proces różnicowania rozpoczyna się w 7 tygodniu rozwoju zarodkowego.

Zawiązek gonady powstaje na brzusznej stronie pranercza jako grzebień płciowy (listwa płciowa). Jest to pasmo komórek mezenchymatycznych (blastema), pokrytych nabłonkiem powierzchniowym (nabłonkiem celomatycznym). Komórki nabłonka namnażają się i wsuwają do blastemy w formie języków i pasm. Równocześnie do grzebienia płciowego, z szypuły omoczni, przywędrowują pierwotne komórki płciowe - PKP. Wpuklenia nabłonka, które otaczają PKP, wydłużają się w sznury płciowe i zagłębiają się w mezenchymę blastemy. Stadium to nosi nazwę niezróżnicowania gonady. Dalsze formowanie się zawiązka gonady zależy od płci zarodka. W zarodkach płci męskiej rozwijają się jądra, a u zarodków płci żeńskiej - jajniki. To, czy powstająca gonada będzie jądrem zależy od genów determinujących płeć, znajdujących się w chromosomie Y. Na jego krótkim ramieniu zlokalizowany jest gen SRY, którego produktem jest białko o masie cząsteczkowej 16 000 do 18 000 daltonów, determinujące powstawanie jądra TDF lub białko SRY. Jest to produkt komórek Sertolego. Przy braku tego białka niezróżnicowana gonada rozwinie się w jajnik.

Jądro.

Po wytworzeniu się pierwszej generacji sznurów płciowych ustaje proliferacja komórek nabłonka powierzchniowego. Pod ten nabłonek wnikają komórki mezenchymatyczne, które początkowo tworzą luźną warstwę i dają początek zawiązkowi przyszłej błony białawej. Sznury płciowe, oddzielone od nabłonka powierzchniowego, rosną dośrodkowo tworząc kanaliki nasienne (plemnikotwórcze). Sznury płciowe zawierają komórki pochodzące z nabłonka powierzchniowego, położone na obwodzie oraz komórki płciowe, które znajdują się w środku. Sznury te są odgraniczone od mezenchymy zrębu zawiązka gonady błoną podstawną. Komórki sznurów tworzą na obwodzie płodowe komórki podporowe (komórki Sertolego), a wnętrze wypełniają komórki płciowe. Komórki płciowe dzielą się mitotycznie, dając prespermatogonia, które przechodzą do fazy spoczynkowej G0. Wznowienie mitoz następuje dopiero po urodzeniu.

Kanaliki nasienne następnie łączą się z kanalikami nefronów pranercza i przekształcają się w kanaliki wyprowadzające najądrza. Kanaliki nasienne są oddzielone od siebie pasmami tkanki mezenchymatycznej - zawiązkami przegródek jądra, w których to znajdują się naczynia krwionośne, limfatyczne oraz nerwy. Pomiędzy sznurami płciowymi, w mezenchymie, część komórek różnicuje się w płodowe komórki śródmiąższowe jądra (komórki Leydiga), które produkują i wydzielają hormony. Ostatecznie jądro przyjmuje kształt fasolowaty, do którego przyłącza się najądrze powstające z uwsteczniającego się pranercza.

Jajnik.

W odróżnieniu od jądra, w czasie formowania się jajnika nabłonek powierzchniowy proliferuje stale. Natomiast sznury płciowe tworzą dwie generacje. Pierwsza generacja to sznury płciowe rdzenne (odpowiadające sznurom płciowym jądra). Druga generacja to sznury płciowe korowe, nazywane dawniej sznurami Pflügera. Na skutek rozrastania się sznurów korowych, sznury rdzenne przesuwają się do środka jajnika, tworząc razem z mezenchymą, rdzeń jajnika. U człowieka sznury rdzenne degenerują. Natomiast sznury korowe rozrastają się tworząc korę jajnika. Komórki płciowe tych sznurów dzielą się mitotycznie dając początek oogoniom. Łączą się one mostami cytoplazmatycznymi, co powoduje utworzenie gronkowatych skupisk - gniazd jajowych. Oogonia zaczynają się dzielić mejotycznie. Podział zostaje zatrzymany w profazie pierwszej, w stadium diplotenu. Komórka płciowa nazywa się wtedy oocytem I rzędu. Zostaje ona otoczona przez komórki sznurów płciowych - powstaje zawiązkowy pęcherzyk jajnikowy. Otaczające komórki sznurów przekształcają się w komórki pęcherzykowe (folikularne).

Między sznurami płciowymi komórki mezenchymatyczne tworzą zrąb jajnika, w którym znajdują się naczynia krwionośne, limfatyczne oraz nerwy z pranercza. Jajnik początkowo jest połączony z pranerczem. Następnie jednak odsuwa się, a z pranerczem łączy go tylko pasmo mezenchymatyczne zwane wiązadłem własnym jajnika.

Przewody płciowe.

Rozwój przewodów płciowych jest związany z pranerczami. W przewody te przemieniają się parzyste przewody pranerczowe (przewody Wolffa) i parzyste przewody przypranerczowe (kanały Müllera). U samców rozwija się przewód pranercza, a zanika przewód przypranerczowy. Natomiast u samic rozwija się przewód przypranerczowy, a pranerczowy zanika.

U zarodków płci męskiej zachowuje się część środkowa pranercza i przewód pranerczowy, które to przekształcają się w najądrze. W nefronach środkowych pranercza zachowane kanaliki łączą się z siecią jądra. Tworzą one kanaliki wyprowadzające, otwierające się do przewodu pranercza. Po wydłużeniu się przewód pranercza przekształca się w przewód najądrza. Jego dogłowowa i środkowa część ulega silnemu skręceniu i tworzy trzon najądrza. Natomiast końcowa część wychodzi poza najądrze formując nasieniowód. Obydwa nasieniowody mają ujście do zatoki moczowo-płciowej, która przekształca się w męską cewkę moczową, stanowiącą wspólny przewód wyprowadzający układu płciowego i moczowego.

W zarodkach płci żeńskiej zanikają przewody pranerczowe, natomiast przewody przypranerczowe rozwijają się w żeńskie drogi rodne. Przednie części obydwu przewodów przypranerczowych wydłużają się i silnie skręcają, tworząc zawiązki jajowodów. Środkowe części przewodów przypranerczowych formują macicę, a końcowa, zrośnięta ich część to zawiązek pochwy. Natomiast zatoka moczowo-płciowa daje początek pęcherzowi moczowemu, cewce moczowej, końcowym odcinkom dróg rodnych i zewnętrznym narządom płciowym.

Rozwój układu krwionośnego.

Części układu krwionośnego, tj. serce, naczynia krwionośne i limfatyczne oraz krew powstają z mezodermy. Ze względu na konieczność dostarczania tlenu i substancji odżywczych do rozwijającego się zarodka układ ten powstaje bardzo wcześnie. Zaczyna się różnicować w 3 tygodniu rozwoju zarodkowego. Już między 13 a 15 dniem w mezodermie pozazarodkowej ściany pęcherzyka żółtkowego, w szypule brzusznej i kosmówce powstają skupienia komórek, które dadzą początek komórkom krwi oraz pierwotnym komórkom naczyń krwionośnych. Skupienia te tworzą tkankę angioblastyczną, której komórki układają się w pojedyncze grupy lub sznury - są to tzw. wyspy krwiotwórcze.

Po dwóch dniach szczeliny międzykomórkowe zlewają się, co powoduje powstanie światła w wyspach. Angioblasty części obwodowej wyspy spłaszczają się dając śródbłonki naczyń krwionośnych. Komórki mezenchymalne znajdujące się na zewnątrz komórek śródbłonkowych naczyń dają początek mięśniom i tkance łącznej naczyń krwionośnych. Angioblasty środka wyspy dadzą natomiast komórki macierzyste krwi.

Naczynia krwionośne formują się na drodze dwóch podstawowych procesów: waskulogenezy i angiogenezy. W procesie waskulogenezy naczynia tworzą się de novo. W miejscach styku mezodermy z endodermą wyodrębniają się grupy komórek zwane angioblastami. Są to macierzyste komórki śródbłonka. Komórki te łączą się ze sobą tworząc płaskie komórki śródbłonka. Układają się one w pęcherzyki. Sąsiadujące pęcherzyki zlewają się w cewkowate naczynia krwionośne pierwotne o ścianie utworzonej z jednej warstwy komórek. Proces waskulogenezy prowadzi do powstania pierwszych głównych naczyń krwionośnych: zawiązka serca, aort grzbietowych, żył zasadniczych, tętnic i żył żółtkowych oraz naczyń w omoczni. Waskulogeneza zachodzi tylko w okresie rozwoju śródmacicznego.

Układ naczyń, który powstał na drodze waskulogenezy rozbudowuje się i modeluje poprzez migrację komórek śródbłonka i pączkowanie naczyń, czyli angiogenezę. Proces ten zachodzi także w życiu pozamacicznym.

Naczynia krwionośne w pierwszym rzędzie powstają pozazarodkowo w pęcherzyku żółtkowym, w stadium tarczki zarodkowej, przed wytworzeniem się somitów. Część pęcherzyka żółtkowego przekształca się w tzw. pole naczyniowe, w którym powstaje sieć naczyń krwionośnych z krwinkami. Naczynia te są połączone z zarodkiem poprzez tętnice i żyły żółtkowe przebiegające w szypule pęcherzyka żółtkowego. U ssaków krążenie żółtkowe szybko jest zastąpione przez krążenie omoczniowe dzięki sieci naczyń w ścianie omoczni. Naczynia omoczni kontaktują się z zarodkiem poprzez tętnice i żyły pępkowe.

Niezależnie powstają wewnątrzzarodkowe naczynia krwionośne ze skupień angioblastów tworzących się w listku trzewnym mezodermy. Skupienia angioblastów pojawiają się najpierw po bokach zarodka, a następnie rozprzestrzeniają się w kierunku głowowym.

Pierwotne naczynia krwionośne otoczone są jednowarstwowym śródbłonkiem. W dalszej kolejności dołączają się do niego perycyty. Później wytwarza się błona wewnętrzna, błona środkowa i przydanka. Elementy te formują się stopniowo z otaczającej mezenchymy.

Początkowo główne naczynia krwionośne to parzyste, symetryczne cewki. Dopiero w czasie wzrostu zarodka ulegają one odpowiednim modyfikacjom.

Do wytworzenia naczynia krwionośnego przede wszystkim konieczny jest kontakt między mezodermą i endodermą oraz indukcja ze strony endodermy. Powstają wtedy hemoangioblasty różnicujące się w śródbłonek i komórki krwi. Natomiast kontakt mezodermy z ektodermą warunkuje powstanie angioblastów właściwych dających wyłącznie komórki śródbłonka. Wpływ endodermy wyrażony jest działaniem następujących czynników wzrostowych: VEGF, b FGF i TGF β-1. Wpływ ektodermy uwidaczniają takie czynniki wzrostowe jak: EGF i TGF α.

Dla zainicjowania procesu waskulogenezy konieczne jest białko VEGF (czynnik wzrostu komórek śródbłonka). Ponadto wpływa ono na proliferację angioblastów oraz ich żywotność. Jego receptory to: VEGFR-1 i VEGFR-2. W dalszym rozwoju naczyń VEGF ułatwia otaczanie naczynia perycytami - komórkami muralnymi.

Na dalszy rozwój naczynia wpływ ma angiopoetyna-1, która reguluje proliferację angioblastów, różnicowanie się perycytów i komórek mięśniowych gładkich. Jej receptory to: Tie-1 i Tie-2 (TEK).

Pączkowanie naczyń jest natomiast stymulowane przez efryny A i B.

Utworzone naczynia krwionośne budują następnie układ tętniczy i żylny. Pierwsze naczynia tętnicze to dwie pierwotne aorty, które powstają w czwartym tygodniu w 12-somitowym zarodku. Są one przedłużeniem cewy serca. Prawa i lewa aorta tworzą trzy główne odgałęzienia:

- tętnice międzysegmentowe ściany ciała zarodka,

- tętnice żółtkowe pęcherzyka żółtkowego,

- tętnice pępowinowe dla łożyska.

Ostateczny układ dużych naczyń tętniczych tworzy się między 6 a 8 tygodniem rozwoju embrionalnego.

W czwartym tygodniu powstaje także pierwotna sieć żylna, która składa się z:

- układu grzbietowego,

- podwójnej sieci odżywczej.

W skład tego układu wchodzą główne żyły: żółtkowe, pępowinowe i żyły zasadnicze.

Równocześnie z formowaniem się naczyń krwionośnych tworzy się serce. Początek jego rozwoju przypada na 18 - 19 dzień. Z mezodermy smugi pierwotnej wywędrowują komórki tworząc nieregularne skupienia - parzyste sznury sercotwórcze, które umiejscawiają się w polu sercotwórczym między endodermą pęcherzyka żółtkowego a mezodermą trzewną. W 20 dniu w sznurach tworzy się światło, co prowadzi do utworzenia dwóch cienkościennych cew śródbłonkowych zwanych cewami osierdziowymi serca. Około 22 dnia cewy te łączą się i powstaje pojedyncza cewa wsierdziowa. Zarodek ma wtedy 7 somitów i około 2,2 mm długości. Cewa ta to serce cewowe pojedyncze, nazywane też sercem zawiązkowym. Od strony głowowej łączy się ono z aortami brzusznymi, a od strony ogonowej z trzema żyłami: żółtkową, pępkową i zasadniczą wspólną. W sercu cewowym prostym rozróżnia się koniec tętniczy (odpływowy) i żylny (dopływowy) oraz następujące części rozdzielone przewężeniami:

- opuszkę sercową pierwotną,

- komorę pierwotną,

- przedsionek pierwotny,

- kanał przedsionkowo-komorowy,

- zatokę żylną.

Pierwotne serce rozpoczyna akcję skurczową w 22 dniu rozwoju zarodka.

Od połowy 4 tygodnia do końca piątego w sercu zachodzą podziały kanału przedsionkowo-komorowego, pierwotnego przedsionka i pierwotnej komory. Rozdział ten jest ukończony pod koniec 7 tygodnia rozwoju zarodkowego.

Rozwój układu nerwowego.

Układ nerwowy tworzy się z ektodermy. Około 17 dnia rozwoju, podczas gastrulacji, nad przedłużeniem głowowym, z ektodermy wyodrębnia się płytka nerwowa. Na jej bokach podnoszą się fałdy nerwowe - formuje się rynienka nerwowa. Powstałe fałdy łączą się ze sobą tworząc cewę nerwową (zawiązek ośrodkowego układu nerwowego - OUN) ze światłem, zwanym kanałem nerwowym. Proces powstawania cewy nerwowej indukowany jest przez strunę grzbietową około 21 dnia rozwoju embrionalnego. Końce cewy nerwowej przez pewien czas są otwarte, jako przedni i tylny otwór nerwowy. Zamknięcie przedniego otworu nerwowego zachodzi około 25 dnia w stadium 18 - 20 somitów a tylnego otworu nerwowego - ok. 28 dnia. Fałdy nerwowe tworzą grzebień nerwowy, którego komórki zbudują obwodowy układ nerwowy.

Przednia, rozszerzona część cewy nerwowej stanowi zawiązek mózgowia. Położona za nią węższa część jest zawiązkiem rdzenia kręgowego. W przedniej części cewy tworzą się trzy wybrzuszenia zwane pęcherzykami mózgowia: przodomózgowie, śródmózgowie i tyłomózgowie. W tym czasie następuje zginanie się zarodka w odcinku głowowym i ogonowym. Tworzą się dwa zgięcia: zgięcie szyjne (w miejscu połączenia tyłomózgowia i rdzenia kręgowego) i zgięcie głowowe

(w okolicy śródmózgowia). Następnie między tymi zgięciami, powstaje trzecie zgięcie zwane zgięcie mostowe. Później przodomózgowie dzieli się na kresomózgowie i międzymózgowie, a tyłomózgowie na tyłomózgowie wtórne i rdzeń przedłużony, który bezpośrednio przechodzi w rdzeń kręgowy. Kresomózgowie tworzy dwa boczne wybrzuszenia zwane zawiązkami półkul mózgowia. Natomiast z uwypuklenia międzymózgowia powstają pęcherzyki oczne, a w jego grzbietowej ścianie tworzy się zawiązek szyszynki. W ścianie brzusznej międzymózgowia powstaje zawiązek tylnego płata przysadki mózgowej.

Cewa nerwowa ulega segmentacji na odrębne odcinki, zwane neuromerami (nr). Przodomózgowie to neuromer pierwotny (proneuromer), który dzieli się na cztery neuromery. Kresomózgowie to dwa pierwsze neuromery (nr 1 i nr 2), dwa następne (nr 3 i nr 4) to międzymózgowie. Śródmózgowie składa się także z dwóch neuromerów (nr 5 i nr 6). Tyłomózgowie zawiera bardzo wyraźne segmenty; jest ich siedem i nazywają się rombomerami. W rombomerach ekspresji ulegają geny homeotyczne Hox, które odpowiadają za segmentację.

W cewie nerwowej wyróżnia się część grzbietową (płytka grzbieto-boczna) i brzuszną (płytka brzuszno-boczna). W częściach tych wyróżnia się pasma komórek środkowych. W części grzbietowej pasmo to nazywa się płytką sufitową, a w części brzusznej - płytką podłogową.

Komórki nabłonka cewy nerwowej różnicują się w neuroblasty i glioblasty, a ostatecznie w neurony i komórki glejowe. Neurony ruchowe ulegają różnicowaniu w bocznych częściach płytki brzuszno-bocznej mózgowia i rdzenia kręgowego. Neurony czuciowe formują się natomiast w płytce grzbieto-bocznej rdzenia kręgowego oraz w płytce sufitowej. Po ich bokach powstają kolumny neuronów kojarzeniowych.

W przedniej części powstającego układu nerwowego formują się ogniskowe zgrubienia ektodermy, przylegające do wybrzuszeń cewy nerwowej. Są to tzw. plakody (płytki) nerwowe, dające początek narządom zmysłów i komórkom niektórych zwojów czuciowych głowy. Wyróżnia się następujące czaszkowe plakody nerwowe: nosowe (węchowe), oczne (wzrokowe), naskrzelowe (epibranchialne) i plakody grzbieto-boczne.

Cewa nerwowa od zewnątrz otoczona jest błoną podstawną, a następnie w dalszym rozwoju, zostaje otoczona mezenchymą, z której tworzą się opony rdzeniowo - mózgowe.

Rozwój układu szkieletowego.

Przyśrodkowo-brzuszna część somitu ulega rozluźnieniu ok.23 dnia rozwoju zarodkowego. Typowe komórki nabłonkowe zmieniają się w wielokształtne z wypustkami. Zmiany te prowadzą do powstania sklerotomu (sklerotomu pierwotnego). Każdy sklerotom dzieli się na dwie części o różnym ułożeniu komórek: gęstszą część przednią i luźniejszą część tylną. Między tymi częściami tworzy się szczelina śródsegmentalna.

Sklerotomy sąsiednich somitów łączą się, co prowadzi do powstania ciągłego pasma komórek - pochewki struny grzbietowej. Pochewka ta zbudowana jest z kolejno ułożonych pasków gęstych (odcinki przednie), pasków luźnych (odcinki tylne) i pasków międzysegmentalnych, które po pewnym czasie zanikają. Tak zmienione sklerotomy nazywają się sklerotomami wtórnymi. Są one oddzielone od siebie szczelinami śródsegmentalnymi, które teraz nazywają się szczelinami międzykręgowymi. Część luźna wytwarza kręg, natomiast część gęstsza - krążek międzykręgowy. Część luźna bardzo silnie się rozrasta, tworząc pierścień otaczający strunę grzbietową - trzon kręgu. Pod tym uciskiem struna stopniowo ulega degeneracji. Pozostaje jedynie w krążku międzykręgowym jako jądro miażdżyste (jądro galaretowate).

Na obwodzie trzonu kręgu wytwarzają się łuki kręgu (nerwowy i naczyniowy) oraz wyrostki kręgu (poprzeczne, żebrowe i stawowe).

W dalszych etapach następuje chrzęstnienie i kostnienie zawiązka kręgu. Kostnienie przeciąga się na okres postnatalny. Ilość kręgów odpowiada mniej więcej liczbie zawiązanych somitów.

Na rozwój i różnicowanie sklerotomu wpływa cewa nerwowa, struna grzbietowa oraz ektoderma powierzchniowa, która nakrywa somity oraz cewę nerwową. Pod wpływem białka sekrecyjnego SHH pojawia się ekspresja genu pax-3, a następnie pax-1, którego produkt - białko Pax-1, jest markerem komórek sklerotomu. Na proces formowania się kręgów mają wpływ białka BMP-4 i BMP-2.

Rozwój układu mięśniowego.

Około 28 dnia rozwoju zarodkowego powstają trzy podstawowe rodzaje komórek mięśniowych:

- komórki mięśniowe gładkie,

- komórki mięśnia sercowego,

- włókna mięśniowe poprzecznie prążkowane.

Mięśnie gładkie powstają z mezodermy. Mięsnie gładkie przewodu pokarmowego powstają z mezodermy trzewnej. Mięsień sercowy tworzy się z mezodermy sercotwórczej. Natomiast mięśnie poprzecznie prążkowane rozwijają się z dermatomiotomu, z dwóch odrębnych populacji komórek. Jedna to mięśnie grzbietowe (mięśnie nadosiowe), a druga - mięśnie podosiowe. Mięśnie nadosiowe tworzą długie, proste mięśnie grzbietu. Mięśnie podosiowe dają początek mięśniom kończyn, ściany ciała, międzyżebrowym, przepony i języka. Mięśnie nadosiowe tworzą się wcześniej niż mięśnie podosiowe.

Komórki, z których powstaną mięśnie nazywają się prekursorami mioblastów. Wyodrębniają się one na brzegu grzbietowo-przyśrodkowym somitu. Dermatomiotom, po oddzieleniu się sklerotomu, tworzy płytkę z krawędziami (wargami) podwiniętymi pod spód. Prekursory mioblastów przesuwają się pod dermatomiotom. Wzrasta ich ilość poprzez podziały komórek wargi grzbietowo-przyśrodkowej. Następnie różnicują się one w mioblasty, które to tworzą skupisko zwane miotomem. Dają one początek mięśniom nadosiowym. Natomiast mięśnie podosiowe rozwijają się z migrujących i niemigrujących prekursorów mioblastów. Migrujące prekursory mioblastów tworzą się w określonych somitach: okolicy potylicznej, somitach szyjnych oraz leżących na poziomie kończyn. Powstają z nich mięśnie języka, przepony i mięśnie kończyn. Niemigrujące prekursory mioblastów powstają w somitach leżących pomiędzy zawiązkami kończyn na brzusznej stronie dermatomiotomu. Dają one początek mięśniom międzyżebrowym i mięśniom ściany ciała.

Do powstania prekursorów mioblastów oraz ich zróżnicowania we włókna mięśniowe konieczna jest aktywność genów miogenicznych. Do grupy tej należą: myoD, myf-5, miogenina i mrf-4 (myf-6, herulina). Geny te kodują białka należące do czynników transkrypcyjnych MRF. Pod ich wpływem powstają białka niezbędne dla rozwoju komórki mięśniowej: aktyna mięśniowa, miozyna, tropina, tropomiozyna, kineza kreatynowa i inne.

Rozwój kończyn.

Zawiązki kończyn powstają w 4 tygodniu rozwoju zarodka jako pączki kończynowe. Początkowo mają one postać listwowatego zgrubienia, zwanego grzebieniem lub listwą Wolffa. Powstaje ona w obszarze tzw. pola morfogenetycznego kończyny. Pączki kończynowe zlokalizowane są na brzuszno-bocznej powierzchni ciała. Rdzeń pączka zbudowany jest z zagęszczonej mezenchymy; pokrywa go czapeczka epidermalna zwana szczytową listewką endodermalną lub grzebieniem szczytowym. Komórki mezenchymalne budujące rdzeń pochodzą z listka ściennego mezodermy bocznej.

Pączek kończyny górnej pojawia się około 24 dnia na poziomie 4 somitu szyjnego i 1 somitu piersiowego; natomiast pączek kończyny dolnej zaczyna być widoczny około 26 dnia na wysokości dolnych somitów lędźwiowych i górnych somitów krzyżowych poniżej szypuły pępowinowej.

Komórki mezenchymy intensywnie się dzielą powodując wydłużanie się pączków. Strefa silnej proliferacji znajduje się pod entodermalnym grzebieniem szczytowym. Nazywamy ją strefą rozwojową - PZ (progressive zone ). W strefie tej komórki mezodermalne przekształcają się w komórki mezenchymatyczne. Oprócz strefy rozwojowej kluczową rolę w rozwoju pączka odgrywa strefa aktywności polaryzacyjnej - ZPA. Jest to obszar leżący przy tylnym brzegu bliższy pączka, zwany też mezodermą tylną.

Część obwodowa pączka górnego przybiera kształt łopatki lub płytki (pierwotna płytka ręki), a pączka dolnego - płytki stopowej.

Koło 7 tygodnia powstają zawiązki przyszłych palców. Są one oddzielone promienistymi rowkami, tzw. promieniami palczastymi. Po tym czasie tworzą się w zawiązku kończyny dwa okrężne przewężenia, które dzielą powstającą kończynę na trzy główne części: stylopodium, zygopodium i autopodium. W stylopodium tworzy się zawiązek kości ramieniowej lub udowej, w zygopodium zawiązki kości przedramienia lub podudzia, a w autopodium zawiązki kości dłoni lub stopy.

Pod koniec 5 tygodnia rozwoju zaczyna się tworzenie chrząstki, a pierwotne ośrodki kostnienia powstają w 7 tygodniu. Chrzęstne zawiązki kości tworzą się w gęstych obszarach mezenchymy, natomiast w luźnych obszarach różnicują się mięśnie poprzecznie prążkowane i tkanka łączna.

W formowaniu się kończyny biorą udział dwa podstawowe procesy: proliferacja komórek, a z drugiej strony - apoptoza (degeneracja morfogenetyczna).

Głównymi induktorami w indukcji pola morfogenetycznego kończyny są czynniki wzrostowe FGF oraz BMP. Z grupy czynników FGF kluczowe znaczenie ma FGF-10 i FGF-8, a z grupy BMP: BMP-4 oraz BMP-7. Pod ich wpływem powstaje endodermalny grzebień szczytowy, który z kolei indukuje powstanie rdzenia mezenchymatycznego pączka kończyny poprzez czynnik FGF oraz kwas retinojowy. Natomiast utworzona mezenchyma podlega wpływowi czynnika Wnt-7.

W czasie rozwoju pączka kończyny czynne są geny homeotyczne Hox. Kluczową rolę pełnią geny z grupy Hox A, Hox C i Hox D. Ekspresja tych genów jest indukowana poprzez działanie SHH, BMP-2, FGF i kwasu retinojowego.

Wykaz używanych skrótów.

BMP morfogenetyczne białko kości

EGF epidermalny czynnik wzrostu

EMX czynnik transkrypcyjny, marker mezodermy

FGF fibroblastyczny czynnik wzrostu

GDNF gliopochodny nerwowy czynnik wzrostu

HGF wątrobowy czynnik wzrostu

hox geny homeotyczne

mrf gen miogeniczny

myoD gen miogeniczny

myf gen miogeniczny

PAX czynnik transkrypcyjny, marker mezodermy

PKP pierwotne komórki płciowe

PZ strefa rozwojowa

SHH sonic hedgehog - białko sekrecyjne

SIM czynnik transkrypcyjny, marker mezodermy

sry gen determinujący płeć męską

TDF czynnik determinujący powstawanie jądra

TGFβ transformujący czynnik wzrostu β

TIE receptor angiopoetyny

VEGF czynnik wzrostu śródbłonka naczyń

VEGFR receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyń

WNT białko sekrecyjne

ZPA strefa aktywności polaryzacyjnej

1


Wyszukiwarka