W7 - GENETYKA CZŁOWIEKA
Genetyka człowieka ma za sobą długą historię, która rozpoczęła się z chwilą, gdy nasi najdawniejsi przodkowie zaczęli się zastanawiać, w jaki sposób określone cechy są przekazywane z pokolenia na pokolenie. Od stuleci bowiem znane jest człowiekowi zjawisko dziedziczenia określonych cech osobniczych, w tym wielu chorób. Przez długie wieki naukowe podstawy takich dociekań były jednak bardzo słabe. Pierwszą próbą uniknięcia fatalnej spuścizny, jaką są choroby dziedziczne, było prastare prawo moralne zakazujące kazirodztwa. Genetyka człowieka przez wiele lat pozostawała daleko w tyle za genetyką muszki owocowej i innych organizmów: np. prawidłową liczbę ludzkich chromosomów (46) określono dopiero w 1956 roku (J. Tjio i A. Levan) - a więc już po odkryciu podwójnej spirali DNA w 1953 roku przez J. Watsona i F. Cricka. Powodem bardzo wolnego rozwoju tej dziedziny wiedzy był brak niezbędnych markerów genetycznych oraz niemożność przeprowadzania na ludziach kontrolowanych eksperymentów.
I. Genetyczna determinacja płci u ludzi
Jest związana z dymorfizmem chromosomów. Kariotyp kobiety (2A+XX) i mężczyzny (2A+XY) różni się chromosomami płci - człowiek ma 22 pary autosomów i 2 chromosomy płci: heterochromosomy, allosomy - X i Y. Kobiety (i wszystkie inne samice ssaków) są płcią homogametyczną (XX), natomiast mężczyźni - płcią heterogametyczną (XY). Chromosomy płci ssaków wyewoluowały z pary chromosomów autosomowych (pochodzą od pary autosomów).
O płci potomstwa decyduje rodzaj plemnika (X lub Y), który zapłodni komórkę jajową. Płeć człowieka jest więc determinowana genetycznie już w momencie zapłodnienia. Jest określana przez obecność chromosomu Y i jest niezależna od posiadanych autosomów (nie jest określana przez stosunek liczby chromosomów X do autosomów jak u Drosophila). To chromosom Y bierze czynny udział w determinacji płci u ludzi, bowiem fenotyp płci męskiej jest ściśle uzależniony od jego obecności i obecności produktu genu SRY (niezależnie od liczby chromosomów X). Do 7-8 tygodnia ciąży gonada z komórkami linii płciowej pozostaje niezróżnicowana (może przekształcić się zarówno w jajnik, jak i jądro). Po tym okresie, w obecności chromosomu Y i genu SRY powstają jądra, a przy braku chromosomu Y i genu SRY formują się jajniki i zewnętrzne narządy płciowe pozostają w formie żeńskiej.
U ludzi poza płcią genetyczną (chromosomalną) istnieje także płeć gonadalna - gruczołowa (związana z obecnością jajników lub jąder), płeć genitalna - narządowa (związana z obecnością zewnętrznych narządów płciowych), płeć hormonalna - fenotypowa, somatyczna (związana
z drugo- i trzeciorzędowymi cechami płciowymi) oraz płeć psychiczna (związana z identyfikacją
i psychoorientacją płciową).
Szczególną i charakterystyczną cechą chromosomów płci człowieka jest bardzo duża różnica między chromosomami w parze XY - czyli ich dymorfizm. Chromosomy X i Y nie tworzą ścisłych biwalentów w mejozie i w związku z tym nie wymieniają między sobą odcinków. W odcinkach homologicznych (regionach pseodoautosomalnych) tych chromosomów odkryto gen SHOX (short stature - structure homebox), który odgrywa zasadniczą rolę w rozwoju szkieletu (zwłaszcza kończyn). Mutacje (delecje) w tym genie są jednym z czynników odpowiedzialnych za niski wzrost np. kobiet z zespołem Turnera. Lokalizacja genu SHOX: Xp22.33; Yp11.3.
II. Chromosom Y człowieka
Jest najmniejszym (obok chromosomu 21. i 22.) chromosomem człowieka. Jest to chromosom akrocentryczny - jego ramię p jest bardzo krótkie. Składa się z około 60 mln par zasad, co stanowi około 1.7% wielkości całego genomu człowieka. Zawiera niewiele genów (86) - niemal cały składa się z sekwencji niekodujących. Sekwencja chromosomu Y została opublikowana w 2003 roku.
Regiony pseudoautosomalne czyli odcinki homologiczne do fragmentów chromosomu X, stanowią 5% całego chromosomu Y i odgrywają istotną rolę w mejozie - dzięki ich wzajemnym oddziaływaniom chromosomy X i Y tworzą parę podczas 1. podziału mejotycznego, a następnie są rozdzielane do dwóch komórek potomnych. Tylko w tych regionach jest możliwy crossing-over
z chromosomem X.
Na swoim krótszym ramieniu chromosom Y posiada gen SRY (sex related Y) określający płeć męską - jest to kluczowy gen maskulinizujący u samców wszystkich ssaków, niezbędny dla prawidłowego wykształcenia jąder. Gen ten został zidentyfikowany i wyizolowany w 1991 roku. Gen SRY czyni z ludzi mężczyzn: jest to nadrzędny gen regulatorowy, którego ekspresja uruchamia kaskadę zdarzeń prowadzących do wykształcenia się męskich gonad. Jądra z kolei decydują o pojawieniu się pozostałych męskich cech płciowych. Gen SRY ma wyjątkową moc doprowadzenia do maskulinizacji zarodka. Produkt tego genu odgrywa decydującą rolę w determinacji płci u człowieka. Jest nim czynnik determinujący rozwój jąder TDF (testis-determining factor), który jest wysoce konserwatywnym białkiem. Poprzez zmianę struktury chromatyny TDF wpływa na ekspresję wielu genów (pełni funkcję czynnika transkrypcyjnego), co doprowadza do syntezy testosteronu. To testosteron, produkowany przez komórki Leydiga w jądrze, warunkuje pojawienie się męskich cech, uruchamiając wiele genów odpowiedzialnych za wykształcenie tych cech (m.in. w wyniku stymulacji testosteronem powstają penis i moszna). Testosteron jest odpowiedzialny za ogólną maskulinizację mózgu: poziom prenatalnego testosteronu kształtuje budowę różnych okolic mózgu rozwijającego się płodu. Ten hormon jest również wytwarzany u kobiet - w niewielkich ilościach przez jajniki oraz korę nadnerczy. Testosteron zmniejsza odporność organizmu (upośledza immunokompetencję), dlatego mężczyźni zapadają na więcej chorób i wykazują wyższą umieralność niż kobiety.
Chromosom Y na skutek dużych rearanżacji (licznych delecji, inwersji i duplikacji) stopniowo tracił geny lub stawały się one nieaktywne. Dlatego jego brak u człowieka (kobiety!) nie jest letalny w odróżnieniu od braku chromosomu X, który zawiera liczne geny warunkujące wzrost i rozwój
i tym samym umożliwia przeżycie organizmu. Wydaje się, że chromosom Y u ludzi poza determinacją płci ma niewielkie znaczenie w warunkowaniu innych cech.
III. Chromosom X człowieka i jego lionizacja
Chromosom X człowieka jest chromosomem submetacentrycznym o średniej wielkości. Zawiera około 1100 genów. U ssaków w żeńskich komórkach somatycznych już we wczesnej embriogenezie zachodzi inaktywacja jednego z chromosomów X - przez silną kondensację budującej go chromatyny. Jest to lionizacja odkryta w 1961 roku niezależnie przez Mary Lyon
i Liane Russell. Obecność dwóch aktywnych chromosomów X w komórkach kobiety jest potrzebna tylko w bardzo wczesnym okresie rozwoju zarodkowego - w trakcie wykształcania jajników
(w stadium moruli i blastuli: 14-21 dzień po zapłodnieniu). Lionizacja jest odpowiedzialna za kompensację dawki genów sprzężonych z chromosomem X, tzn. takie zmniejszenie ilości produktów tych genów, by była taka sama, jak u mężczyzn mających jeden chromosom X.
W zróżnicowanych komórkach kobiety jednoczesna aktywność obu chromosomów X jest szkodliwa, dlatego dochodzi do przekształcenia jednego z dwóch chromosomów X w ciałko Barra (tzw. chromatynę X, Barr body), czyli nieaktywną, silnie skondensowaną grudkę chromatyny, którą można zobaczyć podczas interfazy. To, który z dwóch chromosomów X w danej komórce przekształci się w ciałko Barra, jest przypadkowe (losowe). Dlatego w części komórek kobiety aktywny jest chromosom X dziedziczony po matce, a w części - chromosom X odziedziczony po ojcu. Ta mozaikowość w odniesieniu do genów zlokalizowanych na chromosomie X uniezależnia kobietę od efektów mutacji w tym chromosomie, mimo, że ma ona tylko jedną jego aktywną kopię. Lionizacja powoduje inaktywację chromosomu X, który replikuje później. Lionizacja nie wywołuje inaktywacji wszystkich genów na jednym chromosomie X w żeńskich komórkach somatycznych: inaktywacja chromosomu X dotyczy wyciszenia większości (około 75%), ale nie wszystkich genów tego chromosomu. Inaktywacja jednego z dwóch chromosomów X u samic ssaków jest i musi być odwracalna, ponieważ samice przekazują potomstwu oba chromosomy X w postaci funkcjonalnej (w pełni aktywne). Reaktywacja inaktywowanego chromosomu X następuje przed oogenezą
(w oogoniach oba chromosomy X są już aktywne). Doskonałą ilustrację przypadkowej ekspresji genów chromosomu X stanowią kotki szylkretowe o mozaikowym ubarwieniu: na ich futerku ciemne plamy (brązowawo-czarne) przenikają jasne plamy (pomarańczowo-żółte). Każda kotka ma niepowtarzalny, unikatowy układ plam jasnych i ciemnych, bo jeden chromosom X przenosi allel warunkujący barwę rudą futra, a drugi - allel koloru ciemnego.
IV. Choroby genetyczne człowieka sprzężone z płcią (chromosomem X)
Większość genów zawartych w stosunkowo dużym chromosomie X nie ma żadnych swoich odpowiedników w niewielkim chromosomie Y. Niektóre z tych genów są związane z określonymi chorobami genetycznymi. Mutacje genów znajdujących się na chromosomie X są przyczyną chorób, których dziedziczenie jest sprzężone z płcią: mężczyźni chorują, a kobiety są nosicielami. Obecność tylko jednej kopii chromosomu X w komórkach mężczyzn powoduje, że znacznie częściej niż kobiety zapadają oni na choroby wywołane mutacjami recesywnymi w genach umiejscowionych w tym chromosomie.
Cechy dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X:
występowanie objawów choroby tylko u mężczyzn; kobiety nosicielki mutacji z reguły nie wykazują cech choroby (są klinicznie zdrowe); istnieje duże ryzyko przekazania choroby przez kobiety nosicielki - mają 50% szansę przekazania mutacji swemu potomstwu (zarówno synom, jak
i córkom); chory mężczyzna przekazuje mutację wszystkim swoim córkom, lecz nigdy synom (brak dziedziczenia choroby z ojca na syna); występuje zazwyczaj stała ekspresja objawów choroby (brak zmienności w jej ekspresji) w obrębie rodziny.
Choroby genetyczne człowieka sprzężone z płcią (chromosomem X) są przykładem niekorzystnych (negatywnych) cech fenotypowych sprzężonych z płcią u człowieka. Do takich chorób należą: daltonizm (daltonism), hemofilia (haemophilia), dystrofia mięśniowa Duchenne'a (DMD -Duchenne muscular dystrophy) i dystrofia mięśniowa Beckera (BDM - Becker muscular dystrophy), zespół łamliwego chromosomu X (fragile X syndrome, fragile X mental retardation) oraz niedobór (defekt, deficyt) dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD deficiency).
Daltonizm to wada wzroku polegająca na nierozróżnianiu kolorów - zaburzenie rozpoznawania barw (ślepota na barwę zieloną i czerwoną) wywołane recesywnym allelem leżącym w chromosomie X - locus Xq28. John Dalton (1766-1844), angielski chemik i fizyk, w 1794 roku jako pierwszy opisał wadę wzroku polegającą na upośledzeniu rozpoznawania barw, na którą sam cierpiał. W 1911 roku zidentyfikowano daltonizm jako cechę sprzężoną z chromosomem X. Było to pierwsze przypisanie genu do określonego chromosomu człowieka. Heterozygotyczne kobiety są nosicielkami recesywnego allelu i średnio połowa ich córek będzie również nosicielkami mutacji, a połowa ich synów będzie daltonistami. Mężczyzna daltonista przekazuje mutację wszystkim swoim córkom, lecz nigdy swoim synom. Częstość występowania: około 8% urodzonych chłopców (80 przypadków na 1000 urodzeń chłopców - 1 przypadek na 12-13 urodzeń chłopców).
Hemofilia (krwawiączka, skaza krwotoczna) to choroba wywołująca zaburzenia (niewydolność) procesu krzepnięcia krwi. U chorych nawet najmniejsze skaleczenie może być przyczyną groźnych dla życia krwawień. Te nadmierne krwawienia wynikają z niedostatecznej syntezy trombiny, która
w warunkach prawidłowych stabilizuje skrzep fibrynowy. Połowa córek kobiety nosicielki będzie również nosicielkami mutacji, a połowa jej synów będzie hemofilikami. Natomiast mężczyzna hemofilik przekazuje mutację wszystkim swoim córkom, lecz nigdy swoim synom. Heterozygotyczne kobiety są nosicielkami recesywnego allelu h leżącego na długim ramieniu chromosomu X . Kobiety nie chorują na hemofilię, bo płody o genotypie XhXh, czyli homozygoty recesywne, nie przeżywają i podlegają naturalnemu poronieniu na bardzo wczesnym etapie rozwoju. Hemofilia jest spowodowana niedoborem czynnika krzepnięcia - swoistego białka osocza niezbędnego do prawidłowego krzepnięcia krwi. Niewydolność krzepnięcia krwi wynika z niedostatecznej syntezy trombiny stabilizującej skrzep fibrynowy. W hemofilii typu A (klasyczna hemofilia) wielu różnym mutacjom ulega gen kodujący czynnik VIII krzepnięcia krwi (locus genu: Xq28), a w hemofilii typu B (choroba Christmasa) wielu różnym mutacjom ulega gen kodujący czynnik IX krzepnięcia krwi (locus genu: Xq27). Częstość występowania: typ A 1 przypadek na 4000-5000 żywych urodzeń chłopców (0.2 / 1000 urodzeń chłopców), typ B - 1 przypadek na 30 000 żywych urodzeń chłopców (0.03 / 1000 urodzeń chłopców). W ostrej postaci choroby występują spontaniczne krwotoki do mięśni i torebek stawowych, co powoduje obrzęk
i ostry ból; z czasem dochodzi do uszkodzenia stawów (hemarthrosis) i w konsekwencji do poważnej niepełnosprawności. Głównymi powikłaniami u nieleczonych chorych są właśnie przewlekłe choroby stawów oraz krwotoki śródczaszkowe. Hemofilia jest pierwszą chorobą człowieka, dla której wykazano dziedziczenie sprzężone z płcią. Obecnie stosuje się skuteczne leczenie substytucyjne (uzupełniające) polegające na dożylnych iniekcjach czynników krzepnięcia. Diagnostyka hemofilii opiera się na pomiarach aktywności czynników krzepnięcia VIII i IX.
Hemofilię nazwano „chorobą królów”. Królowa brytyjska Wiktoria (1819-1901), która żyła 81 lat
i panowała przez 63 lata, miała 9 dzieci. Przekazała hemofilię jednemu synowi, a dwie jej córki były nosicielkami choroby, co zapoczątkowało „epidemię” hemofilii wśród członków rodów królewskich w całej Europie. Najsłynniejszą ofiarą hemofilii wśród potomków Wiktorii był jej prawnuk - carewicz Aleksy, jedyny syn ostatniego cara Rosji Mikołaja II Romanowa.
Dystrofia mięśniowa Duchenne'a (DMD) i dystrofia mięśniowa Beckera (BDM) są miopatią wywołującą postępujące osłabienie i zaniki mięśni szkieletowych na skutek braku lub niedoboru dystrofiny. Są to alleliczne formy tej samej choroby, dziedziczonej recesywnie w sprzężeniu z chromosomem X.. W wyniku choroby zanikające włókna mięśniowe są zastępowane tkanką łączną, co doprowadza do postępującego upośledzenia funkcji ruchowych. Choroba jest wywołana mutacjami w genie dystrofiny (locus genu: Xp21.2). Gen zlokalizowano w 1981 roku, wyizolowano w 1987 roku i sklonowano w 1991 roku. Jest to największy zidentyfikowany dotąd gen człowieka o wielkości 2.4 Mz. Jego wielkość stanowi 1% wielkości chromosomu X i 0.1% wielkości genomu człowieka. Dystrofina to olbrzymie, składające się z 3685 aminokwasów, białko kurczliwe o funkcji strukturalnej w komórkach mięśniowych. Białko to łączy cytoszkielet (przez związanie się
z aktyną) z błoną komórkową - działa jako pomost pomiędzy cząsteczką aktyny wewnątrz komórki a warstwami cząsteczek aktyny na zewnątrz komórek mięśniowych stabilizując sarkolemmę. DMD i BDM wywołują postępującą utratę siły mięśniowej i upośledzenie funkcji ruchowych. Cechuje je wysoka częstość nowych mutacji: 1/3 przypadków jest skutkiem nowych mutacji.
DMD została opisana po raz pierwszy w 1860 roku przez francuskiego neurologa Guillaume B. A. Duchenne'a (1806-1875). Częstość występowania DMD: 1 przypadek na 3000-3500 żywych urodzeń chłopców (0.3 / 1000 urodzeń chłopców). Objawy DMD: zmiany zanikowe mięśni szkieletowych (głównie proksymalnych kończyn), kaczkowaty chód, rzekomy przerost mięśni łydek, trudności w chodzeniu po schodach i w podnoszeniu się z pozycji leżącej, w surowicy występuje podwyższony poziom kinazy kreatynowej. Pierwsze objawy DMD pojawiają się we wczesnym dzieciństwie (u 90% chorych poniżej piątego roku życia). Większość chorych na DMD umiera przed 20 rokiem życia, najczęściej z powodu niewydolności oddechowej. Diagnostyka DMD opiera się na objawach klinicznych, na oznaczaniu poziomu kinazy kreatyninowej w surowicy krwi, na badaniach EMG (elektromiograficznych), na badaniach immunohistochemicznych bioptatów mięśni oraz na badaniach genetycznych. U około 1/3 chorych występuje upośledzenie funkcji poznawczych.
Natomiast BMD, opisana po raz pierwszy w 1955 roku, przebiega znacznie łagodniej i wolniej (pierwsze objawy choroby pojawiają się w późnym dzieciństwie). BMD występuje z częstością
1 przypadek na 20 000 urodzeń chłopców. Postępowanie terapeutyczne obejmuje fizykoterapię oraz stosowanie prednizonu (poprawia siłę i funkcję mięśni).
Zespół łamliwego chromosomu X - FRAXA (fragile X syndrome, fragile X mental retardation) to choroba wieloukładowa (zespół Martina-Bella). Stanowi drugą co do częstości, po zespole Downa, przyczynę niepełnosprawności intelektualnej (niedorozwoju umysłowego). Dziedziczy się recesywnie w sprzężeniu z płcią (z chromosomem X). Jest efektem mutacji dynamicznej w części niekodującej (a więc nie dochodzi do translacji fragmentu zawierającego powtórzenia) genu FMR1. Występowanie pełnej mutacji wiąże się z metylacją genu FMR1 i jego wyciszeniem. Brak produktu tego genu (białka FMRP) skutkuje zaburzeniem tworzenia dendrytów i synaps neuronalnych. Lokalizacja genu: chromosom X (Xq27.3). Badania cytogenetyczne wykazują charakterystyczne przewężenie blisko końca długiego ramienia chromosomu X - tzw. miejsce łamliwe. Częstość występowania choroby: 0.5-0.8 / 1000 urodzeń chłopców (1 przypadek na 1200-2000 urodzeń chłopców) i 0.3-0.4 / 1000 urodzeń dziewczynek (1 przypadek na 2500-3300 urodzeń dziewczynek). Występuje zmienna ekspresja objawów choroby - różny stopień jej ciężkości -
w rodzinie. U kobiet objawy choroby zwykle są łagodniejsze i rzadziej występują. Zwielokrotnionym tripletem jest CGG: u osób zdrowych liczba powtórzeń wynosi 6-50, u osób chorych - przekracza 200. Ekspansja liczby powtórzeń występuje wyłącznie w trakcie oogenezy. Objawy kliniczne FRAXA: łagodna lub umiarkowana niepełnosprawność intelektualna (upośledzenie umysłowe) oraz zaburzenia zachowania (nadpobudliwość, problemy z koncentracją uwagi, autyzm). Po okresie dojrzewania stwierdza się zazwyczaj dysmorfię (nieprawidłową budowę) twarzy: prognatyzm (nadmierne wysunięcie ku przodowi kości szczęk), długą i wąską twarz, wydatne małżowiny uszne oraz makroorchidyzm (powiększenie jąder).
Z zespołem FRAXA wiąże się paradoks Shermana. Jest to zjawisko polegające na przekazaniu premutacji przez mężczyzn nie wykazujących objawów klinicznych za pośrednictwem nie chorujących córek ich potomstwu, u którego występuje choroba. Dlatego też prawdopodobieństwo wystąpienia objawów klinicznych zespołu FRAXA w danej rodzinie jest tym wyższe, im większa jest liczba pokoleń, przez które została przekazana mutacja.
V. Chromosomowe mutacje u ludzi
W genomie człowieka do roku 1990 opisano ponad 600 różnych mutacji chromosomowych. Mutacje chromosomowe są jedną z najczęstszych przyczyn naturalnych poronień - są obecne w ponad 50% płodów poronionych samoistnie w I trymestrze ciąży. U noworodków występują z częstotliwością 5-6 przypadków na 1000 żywych urodzeń.
VI. Chromosomowe mutacje strukturalne u ludzi
Przyczyną chromosomowych mutacji strukturalnych jest nieprawidłowy przebieg crossing-over
i przerwanie ciągłości (pęknięcie) chromosomu lub chromatydy w trakcie gametogenezy. Najczęściej występują translokacje, natomiast najpoważniejsze następstwa mają delecje (często letalne).
Przewlekła białaczka szpikowa (CML - chronic myeloid leukemia, nowotwór złośliwy) jest
w 95% wywołana translokacją wzajemną (obustronną) fragmentu chromosomu 9. do chromosomu 22. - translokacja (9,22)(q34,q11). W wyniku tej mutacji powstaje chromosom Filadelfia (opisany w 1960 r.), w którym dochodzi do fuzji (połączenia) dwóch genów. Produkt genu fuzyjnego wykazuje inne właściwości niż białka pochodzące z obu genów - translokacja aktywuje protoonkogen obecny na chromosomie 9.. Chromosom Filadelfia to chromosom 22. przekształcony w wyniku mutacji.
Chłoniak Burkitta (Burkitt lymphoma) to nieziarnisty nowotwór rozwijający się z limfocytów B centrum folikularnego węzła chłonnego. Został opisany po raz pierwszy w 1956 roku przez brytyjskiego lekarza Denisa Burkitta pracującego w Afryce Równikowej. Jest przykładem choroby wywołanej wzajemną (obustronną) translokacją fragmentów chromosomów: 8. i 14. Ta translokacja aktywuje protoonkogen myc. Występowanie nowotworu jest związane z obecnością wirusa Epsteina-Barra.
Zespół kociego krzyku (cri-du-chat, cat cry syndrome), opisany w 1963 roku, jest wywołany częściową delecją krótkiego ramienia chromosomu 5. - delecja (5)(p25). Jest zespołem mnogich wad wrodzonych. Daje objawy upośledzenia umysłowego i fizycznego: następuje opóźnienie rozwoju ruchowego. Niemowlęta wykazują charakterystyczny (wysokobrzmiący) płacz spowodowany nieprawidłową budową krtani.
VII. Chromosomowe mutacje liczbowe u ludzi
Chromosomowe mutacje liczbowe powstają spontanicznie za sprawą błędów przy podziałach komórek w trakcie gametogenezy i najczęściej są efektem nondysjunkcji, które mogą wynikać z zaburzeń metyzacji DNA. Nieprawidłowości w liczbie chromosomów człowieka (zwykle o jeden za dużo lub za mało) prowadzą do poważnych dysfunkcji rozwojowych z powodu braku równowagi w liczbie genów, co jest odstępstwem od normy. Chromosomowe mutacje liczbowe u ludzi występują na ogół w postaci trisomii (kariotyp 2n+1) lub monosomii (kariotyp 2n-1). Pozostałe rodzaje chromosomowych mutacji liczbowych są mutacjami letalnymi dla człowieka i prowadzą do poronień. Trisomie i monosomie autosomów człowieka powodują poważniejsze następstwa od analogicznych mutacji dotyczących chromosomów płci.
Wyniki badań chromosomów we wczesnych poronieniach |
|
30 % 10-15 % 10 % 5 % |
trisomie monosomie X triploidie tetraploidie |
VIII. Zaburzenia w liczbie chromosomów płci u ludzi
Do najważniejszych takich zaburzeń należą: zespół Turnera, zespół Klinefeltera oraz dodatkowy chromosom Y lub X.
Trisomie chromosomów płci (XYY lub XXX), w przeciwieństwie do trisomii autosomów, zazwyczaj nie skutkują określonymi objawami klinicznymi i nie wywierają istotnego wpływu na żywotność i płodność (brak cech dysmorfii, ale może wystąpić lekkie upośledzenie umysłowe). Zazwyczaj są rozpoznawane przypadkowo. Kariotyp 2A+XYY występuje z częstością 1 przypadek na 800-1000 urodzeń chłopców. Kariotypy 2A+XXX występują z częstością 1 przypadek na 1000 urodzeń dziewczynek i mają związek z wiekiem matki.
Zespół Turnera (Turner syndrome) wykazują kobiety o kariotypie 2A + XO. Jest to monosomia (całkowita lub częściowa) chromosomu X występująca z częstością: 1 przypadek na 2500-5000 żywych urodzeń dziewczynek. Aż 99% płodów z monosomią X ulega samoistnemu poronieniu (zespół Turnera stwierdza się u 10-15% płodów poronionych samoistnie). Zespół ten cechują: bezpłodność (niedorozwój - hipoplazja lub brak czynności jajników), niski wzrost, nieproporcjonalna budowa ciała, płetwiastość szyi (nadmiar skóry w okolicy karku) oraz poważne anomalie rozwojowe (wady serca, zwężenie aorty, wady nerek). Ponadto mogą występować obwodowe obrzęki limfatyczne (dłoni i stóp), zapalenie tarczycy, osteoporoza, choroba Cohna, niedosłuch przewodzeniowy oraz liczne znamiona barwnikowe na skórze. Wiek matki nie ma istotnego wpływu na pojawienie się tej mutacji. Stosuje się substytucyjną terapię hormonem wzrostu (somatotropiną) i estrogenami. Intelekt osób z zespołem Turnera pozostaje w normie. Chorobę po raz pierwszy opisał w 1938 r. amerykański endokrynolog Henry H. Turner (1892-1970).
Zespół Klinefeltera (Klinefelter syndrome) wykazują mężczyźni o kariotypie 2A+XXY lub 2A+XXXY. Występuje z częstością: 1 przypadek na 700-1000 urodzeń chłopców. Zespół ten cechują: bezpłodność (związana z niedorozwojem lub zanikiem jąder - hipogonadyzm), niski poziom testosteronu, słabo wykształcone wtórne cechy płciowe, kobieca (eunuchoidalna) sylwetka ciała (wąskie barki, szerokie biodra, ginekomastia - powiększenie sutków) oraz wysoki wzrost. Zespół Klinefeltera występuje u 10% bezpłodnych mężczyzn i jest najczęstszą przyczyną męskiej bezpłodności. Zazwyczaj nie powoduje upośledzenia umysłowego. Stosuje się substytucyjną terapię testosteronem. Ryzyko pojawienia tej mutacji zwiększa się wraz z wiekiem matki. Chorobę po raz pierwszy opisał w 1942 r. amerykański endokrynolog Harry Klinefelter (1912-1990).
IX. Zaburzenia w liczbie chromosomów autosomowych u ludzi
Do takich zaburzeń należą: zespół Downa (trisomia 21. chromosomu), zespół Edwardsa (trisomia 18. chromosomu) oraz zespół Pataua (trisomia 13. chromosomu).
Zespół Downa (Down syndrome) to zespół wielu wrodzonych wad rozwojowych, który wykazują osoby z trisomią 21. chromosomu. Po raz pierwszy został opisany w 1866 roku przez brytyjskiego lekarza Johna L. Downa (1828-1896). Związek zespołu Downa z trisomią 21. chromosomu odkrył w 1959 roku francuski lekarz i genetyk J. Lejeune (1926-1994). Był to pierwszy opis mutacji chromosomowej u ludzi. Zespół Downa jest najczęstszą mutacją chromosomową u ludzi i równocześnie jest najczęstszą przyczyną niepełnosprawności intelektualnej u ludzi. Niedorozwój umysłowy (lekki lub umiarkowany) jest najpoważniejszym objawem zespołu Downa. Częstość występowania zespołu Downa: przeciętnie 1 przypadek na 600-800 żywych urodzeń (1.2-1.6 / 1000). Trisomia jest wynikiem nieprawidłowej mejozy w komórkach żeńskich, co prowadzi do powstania komórki jajowej z dwoma chromosomami 21. (trzeci chromosom 21. pojawia się po zapłodnieniu takiej komórki przez plemnik). Dojrzewanie żeńskich komórek płciowych trwa bardzo długo (I podział mejotyczny oocytów zachodzi jeszcze w życiu płodowym, natomiast II zostaje zakończony podczas owulacji): im kobieta jest starsza, tym częściej dochodzi do zakłóceń w rozdziale chromosomów; dlatego też prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z zespołem Downa zwiększa się gwałtownie i wykładniczo wraz ze wzrostem wieku matki.
Wiek kobiet |
Liczba urodzeń dzieci z zespołem Downa |
25 lat 30 lat 35 lat 40 lat 45 lat |
1 / 1400 urodzeń 1 / 900 urodzeń 1 / 380 urodzeń 1 / 100 urodzeń 1 / 28 urodzeń |
Do najważniejszych objawów klinicznych zespołu Downa należą: opóźnienie w rozwoju fizycznym i psychicznym, zmniejszenie zdolności poznawczych, skłonność do zawężonego myślenia (naiwność), częste wady serca, wady układu moczowego, defekty (nieprawidłowości) układu odpornościowego (białaczka), przedwczesne starzenie (częsty rozwój przedstarczej demencji typu Alzheimera), wady wzroku (zaćma), niedosłuch, wady układu pokarmowego (zrośnięcie dwunastnicy), niedoczynność tarczycy; padaczka, u noworodków obniżone napięcie (hipotonia) mięśniowe. Cechy zewnętrzne zespołu Downa: dysmorfia twarzoczaszki - skośne (mongoidalne) ustawienie szpar powiekowych, zmarszczka nakątna oka (epicanthus), szeroka i płaska twarz (krótka czaszka ze spłaszczoną potylicą), krótka szyja z nadmiernymi fałdami skórnymi, krótki zapadnięty grzbiet nosa, małe małżowiny uszne, opuszczone kąciki ust, wąskie i otwarte usta, duży język (makroglosja), wąskie oczy (hiperteloryzm oczny), mała żuchwa (mikrognacja), plamki Brushfielda (cętkowany pierścień) na tęczówkach i różnobarwność tęczówek; a także: duży odstęp między paluchem i 2. palcem u stóp, tzw. bruzda sandałowa na podeszwach stóp, krótkie i szerokie dłonie i stopy, krótkie i zakrzywione palce dłoni (klinodaktylia), niski wzrost i nadwaga,. Osoby z zespołem Downa na ogół cechuje pogodne usposobienie, ale też i upór.
Na chromosomie 21. zlokalizowano około 300 genów, m.in.:
- gen APP kodujący białko prekursorowego amyloidu (amyloid prekursor protein),
jego uszkodzenie ma związek z częścią przypadków choroby Alzheimera;
- gen SOD1 kodujący dysmutazę ponadtlenkową (Cu, Zn superoxidase dismutase),
uszkodzenie tego genu odpowiada za około 20% przypadków stwardnienia zanikowego bocznego (ALS - amyotrophic lateral sclerosis, choroba Charcota);
- gen CBS kodujący syntazę -cystationinową (cystathionine synthase), niedobór tego enzymu doprowadza do homocystynurii (nadmiaru homocysteiny w surowicy i moczu).
Zespół Edwardsa to trisomia 18. chromosomu występująca z częstością: 1 przypadek na 3000 żywych urodzeń. Obserwuje się związek wieku matki z wystąpieniem tej mutacji. Aż 95% uszkodzonych płodów ulega samoistnemu poronieniu. Ponad 90% dzieci urodzonych z tą trisomią umiera w pierwszym roku życia - występują ciężkie wady narządów wewnętrznych i głębokie upośledzenie rozwoju.
Zespół Pataua to trisomia 13. chromosomu występująca z częstością: 1 przypadek na 5000 żywych urodzeń. Istnieje zależność wystąpienia tej mutacji od wieku matki. Ponad 90% dzieci urodzonych z tą trisomią umiera w pierwszym roku życia - występują liczne cechy dysmorfii (zespół wad wrodzonych) i głębokie upośledzenie rozwoju.
Podsumowanie
Płeć człowieka jest determinowana genetycznie - w momencie zapłodnienia.
Płeć człowieka jest określana przez obecność chromosomu Y.
Fenotyp płci męskiej jest ściśle uzależniony od aktywności genu SRY, zlokalizowanego
na krótszym ramieniu chromosomu Y.
U ssaków w żeńskich komórkach somatycznych we wczesnej embriogenezie zachodzi inaktywacja jednego z chromosomów X, czyli jego lionizacja.
Do najważniejszych chorób genetycznych człowieka sprzężonych z płcią należą: hemofilia, daltonizm, dystrofia mięśniowa Duchenne'a i Beckera, zespół łamliwego chromosomu X oraz niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej.
Do chorób genetycznych człowieka wywołanych chromosomowymi mutacjami strukturalnymi należy m.in. przewlekła białaczka szpikowa (CML), chłoniak Burkitta oraz zespół kociego krzyku.
Do chorób genetycznych człowieka związanych z chromosomowymi mutacjami liczbowymi należą: zespół Downa, zespół Turnera, zespół Klinefeltera oraz zespół Edwardsa i zespół Pataua.
Dla zainteresowanych:
Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) jest chorobą dziedziczoną recesywnie w sprzężeniu z chromosomem X. Przyczyną choroby są mutacje w genie G6PD zlokalizowanym
na chromosomie X (Xq28). G6PD jest enzymem otwierającym cykl pentozowy przemian glukozy. Cykl ten jest kluczowy dla powstawania NADPH. Niedobór G6PD prowadzi więc do deficytu NADPH w erytrocytach i skrócenia czasu ich przeżycia, a więc do hemolizy i niedokrwistości hemolitycznej. Jest przykładem choroby farmakogenetycznej - jest przyczyną powikłań polekowych. Jest jedną z najczęstszych enzymopatii. Objawy choroby: przedłużająca się żółtaczka noworodkowa, epizody ostrej hemolizy i przewlekła niedokrwistość hemolityczna. Objawy choroby (epizody hemolizy) ujawniają się pod wpływem pewnych leków (np. sulfonamidów; leków przeciwmalarycznych: atebryna, chinina, chlorochina - arechin, prymachina, paludryna, pyrimetamina - daraprim, fansidar; aspiryny, paracetamolu, piramidonu, izoniazydu, nitrofurantoiny, lewodopy), a także po spożyciu bobu Vicia faba (fawizm, który występuje również po spożyciu grochu, fasoli, karczochów i szparagów), oraz na skutek działania pewnych związków chemicznych (naftalen, trinitrotoluen, fenylohydrazyna, kolchicyna) i czynników infekcyjnych. Choroba najczęściej występuje u ludności basenu Morza Śródziemnego i Afrykańczyków.
Pozostałe delecje: zespół Pradera-Willego (15p11-13; w chromosomie 15. pochodzącym od ojca; otyłość, płaska twarz, obniżenie napięcia mięśniowego, małe dłonie i stopy, niski wzrost) i zespół Angelmana (15p11-13; w chromosomie 15. pochodzącym od matki; upośledzenie rozwoju umysłowego, dysmorfia twarzy, napięte mięśnie, chudość, hiperaktywność) - te delecje są przykładem rodzicielskiego piętnowania genów, zespół Wolfa-Hirschhorna (4p, opis w 1964 r.), lisencefalia Millera-Diekera (17q13), zespół DiGeorge'a (22q11) oraz zespół Williamsa-Beurena (7q11).
12