8672


Choroby genetyczne-egzamin

MUTACJE CHROMOSOMOWE LICZBOWE (aneupleoidie)

powstawanie:

aneuploidie to wynik nieprawidłowego rozdzielenia się pary chromosomów lub chromatyd (nondysjunkcji) podczas anafazy pierwszego, lub drugiego podziału mejotycznego, a także podczas mitozy - powstaje kariotyp mozaikowy. Mechanizm powstawania, nie jest dokładnie poznany, lecz ma związek ze starzeniem sie komórki i jej niewydolnością enzymatyczną. Aberracje strukturalne mają z kolei związek z narażeniem na szkodliwe czynniki środowiskowe.

Zespół DOWNA

aberracja 21 pary:

-trisomia (95%) 47,XX +21 lub 47,XY +21; nondysjunkcja na poziomie pierwszego podziału mejotycznego u matek, 60% płodów ulega poronieniu,

-translokacja niezrównoważona (4%) na przykład: 46,XX,der(21;21)(q10;q10), +21lub męski; dodatkowa kopia chr. 21 od jednego z rodziców lub de novo chromosom pary 21 może ulec translokacji na chr. grupy D lub G

-kariotyp mozaikowy (1%) 46,XX/47XX+21 lub męski

. Prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z z. Downa rośnie wraz z wiekiem matki: częstość - 1:700 urodzeń, dla kobiety w wieku 45 lat wynosi 1:22

Cechy fenotypowe (dość charakterystyczne, wg częstości występowania): skośne ustawienie szpar powiekowych, obniżone napięcie mięśniowe, opuszczone kąciki ust, szeroka przestrzeń między I i II palcem stopy, otwarte usta, zapadnięty grzbiet nosa, krótkogłowie, wąskie podniebienie, krótka szyja, zmarszczka nakątna, krótkie dłonie, bruzda poprzeczna dłoni „małpia”, nisko osadzone i zniekształcone krótki palec V ręki, duży pobrużdżony język, wystający język, plamki Brushfielda na tęczówce, wrodzone wady serca.

Prócz tego upośledzenie umysłowe (IQ = 30-50) wzrost ok. 150cm, obserwuje się wysoką zapadalność na ch. Alzheimera i ostrą białaczkę. Długość życia 35-40 lat.

Zespół TURNERA

aberracja chromosomu X:

-monosomia(60%) 45,X (chr. X głównie od matki)

-kariotyp mozaikowy(20%) 45,X/46,XX

-izochromosom ramienia długiego(5-13%) 46,X,i(Xq)

-aberracje strukturalne chr. X

częstość- 1:3000 urodzonych dziewczynek , 80% przypadków 45,X powst. w wyniku błędu w spermatogenezie. Wyróżniamy 5 podstawowych grup objawów:

1. zaburzenia wzrastania - niski wzrost, brak wyraźnego skoku pokwitaniowego, później zakończone wzrastanie kośćca; u kobiet przyczyną jest monosomia segmentów terminalnych Xp

2. Specyficzny fenotyp morfologiczny - obrzęki limfatyczne rąk i stóp po urodzeniu; cechy dymorficzne twarzy: szerokie i wysokie czoło, szerokie szpary powiekowe, hiperteloryzm oczny, zmarszczka nakątna, krótka szyja, parzysty fałd skóry od wyrostka sutkowatego do wyrostka kruczego łopatki. Fenotyp dojrzałej kobiety: niski wzrost, krępa budowa ciała, brak talii i zaokrąglenia bioder, koślawość łokci, klatka piersiowa szeroka uwypuklona na boki, brak rozwoju piersi, brodawki sutkowe małe i blade, zewnętrzne narządy płciowe żeńskie niedorozwinięte, skąpe owłosienie pachowe i łonowe, wczesne występowanie zmarszczek.

3. różne wady narządów wewnętrznych - zwężenie łuku aorty, ubytki w przegrodzie międzykomorowej, zmiany w obrazie radiologicznym kośćca (objaw Archibalda), wczesna osteoporoza, wady zgryzu, hipoplastyczne siekacze, gotyckie podniebienie, szeroka żuchwa, wrodzone wady nerek,

4. pierwotna niewydolność jajników - zaburzenia dojrzewania płciowego, mała spłaszczona macica, białawe pasma łącznotkankowe tworzące dysgeniczne (nieprawidłowa budowa i czynność) gonady- jajniki, brak miesiączki, bezpłodność.

5. Specyficzny fenotyp rozwoju i zachowania - trudności uczenia się, dysleksja, trudności z zakresu matematyki, iloraz inteligencji w granicach normy

W kariotypie mozaikowym (45,X/46XX; 45,X/46,XX/47,XXX; 45,X/47,XXX) - mniej nasilone objawy, wzrost niski, zaznacza sie talii i zaokrąglone biodra, u niektórych pacjentek w okresie dojrzewania występował rozwój piersi i miesiączki

Zespół KLINEFELTERA

aberracja chromosomu X

-dodatkowy X u ♂(82%) 47,XXY

-mozaikowy(15%) 46,XY/47,XXY

-dodatkowe X (bardzo rzadko) 48,XXXY . 49,XXXXY

częstość- 1:1000 urodzonych chłopców, trudny do rozpoznania przed okresem dojrzewania chłopca, dodatkowy X pochodzi albo od ojca albo od matki.

cechy fenotypowe- wysoki wzrost, chłopięcy wygląd, sylwetka ciała typu kobiecego, skąpe owłosienia pachowe i łonowe, ginekomastia, brak zębów ósmych, wydłużone kończyny dolne, nieznaczne upośledzenie umysłowe, obniżone IQ; cechy zewn. i wewn. narządów płciowych: prącie od małych rozmiarów do normalnego, słabo rozwinięta moszna, jądra bardzo małe, zmiany degeneracyjne w obrębie kanalików nasiennych, bezpłodność, zanik potencji; cechy w obrazie radiologicznym czaszki: powiększone zatoki czołowe, spłaszczenie skroni, zarastanie szwów wieńcowych, małe siodełko tureckie,

kariotyp mozaikowy - mniej nasilone objawy, zarost na twarzy, męski typ łysienia, wzrost nie odbiega od normy, dochodzi jednak do zmian zanikowych jąder i bezpłodności

48,XXXY lub 49,XXXXY - zwiększa się stopień niedorozwoju umysłowego, wady narządów wewnętrznych

Zespół PATAUA- trisomia D

aberracja 13 pary

-trisomia (75%) 47,XX,+13 lub męski

-translokacja niezrównoważona(20%) - rodzic nosicielem lub de novo

-kariotyp mozaikowy(5%) 47,XX/47,XX,+13

częstość-1:10000, częstość występowania ma związek z wiekiem matki, 70% umiera w ciągu pierwszych 6 mies. życia wskutek ciężkich uszkodzeń, 10% przeżywa pierwszy rok

cechy fenotypowe: mikrocefalia, ubytki skóry na głowie, wystające czoło, rozszczep wargi i podniebienia, wady gałek ocznych, hipoteloryzm będący uwidocznieniem ukrytej holoprosencefalii , nisko osadzone uszy, polidaktylie i syndaktylie, wady nerek (torbielowate i wodonercze), serca - ubytki w przegrodach, dwudrożna macica, mózgu - brak opuszek węchowych, złączenie płatów czołowych, wodogłowie, niedorozwój móżdżku; hipotonia mięśniowa, głuchota.

Zespół EDWARDSA

aberracja 18 pary:

- trisomia 47,XX,+18 lub męski - non dysjunkcja I lub II mejoza

- rzadko kariotyp mozaikowy, translokacji na chr. C lub D

częstość-1:5000 urodzeń, duży wpływ na wyst. ma wiek matki, 95% ciąż ulega poronieniu, więcej ♂; 30% noworodków umiera w I miesiącu, 10% przeżywa pierwszy rok.

Cechy fenotypowe: niska waga urodzeniowa, małogłowie i łódkogłowie, wystająca potylica, mała bródka, zniekształcona i nisko osadzona małżowina uszna, hiperteloryzm , zmarszczka nakątna, krótka szyja, zaciśnięte w pięści dłonie, nakładanie się palców ręki, wystająca kość piętowa - stopa cepowata, krótki paluch, zrosty palców, wyst. wady serca (ubytki w przegrodach), nerek (podkowiaste) i przewodu pokarmowego, niedorozwój zew. narządów płciowych, zaburzenie r-ju psychoruchowego. Śmierć częsta w wyniku zapaleń płuc, zakażeń i wspomnianych wcześniej wad serca.

Choroby genetyczne wywołane mutacjami chromosomowymi strukturalnymi:

  1. ZESPÓŁ WOLFA - HIRSCHHORNA

- częstość występowania 1:50000

- wywołana delecją terminalną części krótkiego ramienia chromosomu 4 (krytyczny 4p16.3)

- kariotyp 46,XY,del(4)(p16.3) lub 46,XX,del(4)(p16.3)

- inne aberracje chromosomu 4 (t; del interstycjalna; r)

2. Zespół CRI-DU-CHAT (miauczącego kota)

- częstość występowania 1:50000-1:100000

- delecja terminalna części ramion krótkich chromosomu 5 (miejsce krytyczne 5p15)

- kariotyp: 46,XX,del(5)(p15) lub 46,XY,del(5)(p15)

- zaburzenia (cechy dysmorficzne twarzy zmieniają się z wiekiem)

3. ZESPÓŁ FILADELFIA - CHROMOSOM PHILADELPHIA (Ph1)

4. Zespół ANGELMANA (szczęśliwej kukiełki)

- częstość występowania 1:25000

- w 70% delecja interstycjalna długiego ramienia chromosomu 15 który jest pochodzenia matczynego w rejonie 15q11-q13

- w 5% uniparentalna disomia chromosomu 15 pochodzenia ojcowskiego (czyli występowanie w kom. somatycznych chromosomów homologicznych pochodzących tylko od ojca)

- w 8% imprinting genomowy

- mutacja genu, którego produkt białkowy w sprzężeniu z ubikwintyną działa proteolitycznie

-zaburzenia

• Opóźniony rozwój psychoruchowy dziecka (zaburzenia chodu - ataksja, nadmierne napięcie kończyn dolnych, charakterystyczny chód na szerokiej podstawie z odwiedzionymi i wygiętymi w stawach łokciowych kończynami i charakterystycznym uśmiechaniem się - `szczęśliwa kukiełka')

• Dysmorfia twarzy obserwowana u kilkuletnich dzieci: szerokie i głęboko osadzone gałki oczne, duże usta z wąską wargą górną, często wysuwany język, prognatyzm żuchwy

• Drgawki, nadmierne napięcie mm. kończyn dolnych, ciężkie zaburzenia mowy, a nawet jej brak,

• Krótkogłowie i małogłowie

• Trudności w ssaniu u noworodków, wymioty po posiłku, w konsekwencji mały przyrost masy ciała

• Zmiany autotroficzne w mózgu - wykrywana na podstawie CT

5. ZESPÓŁ PRADERA - WILLIEGO

DUŻE KRYTERIA

MAŁE KRYTERIA

Hipotonia mięśniowa w okresie noworodkowym i wczesnodziecięcym

Słabe ruchy płodu odczuwalne w okresie prenatalnym

Problemy z karmieniem (brak prawidłowego wzrastania i rozwoju)

Zaburzenia w zachowaniu dziecka i zaburzenia snu

Szybki wzrost masy ciała po 2 roku życia

Niższy wzrost w stosunku do rówieśników

Charakterystyczne cechy dysmorficzne twarzy (zmniejszona szerokość czoła , skośnie ustawione szpary powiekowe o migdałowatym kształcie, zez, małe i trójkątnego kształtu usta tzw, rybie, wąska górna warga)

Małe i wąskie ręce oraz małe stopy, hipopigmentacja skóry lub włosów

Niedorozwój narządów płciowych - hipogonadyzm

Zez zbieżny, krótkowzroczność, zaburzenia artykulacji

Opóźnienie rozwoju psychoruchowego

Skubanie i dłubanie skóry

Mutacje genowe: autosomalne dominujące

ACHONDROPLAZJA

- genetycznie uwarunkowane zaburzenia rozwoju szkieletu, polegające na upośledzeniu kostnienia śródchrzęstnego

- chorobą spowodowaną mutacją pojedynczego genu (FGFR3) - leży na ramieniu krótkim chromosomu 4 (4p16.3), kodującego białko będące receptorem czynnika wzrostu fibroblastów. Mutacja ta polega na tranzycji G => A lub transwersji G => C w jednym z nukletydów (1138). Konsekwencją tych mutacji punktowych jest zamiana glicyny (G) na argininę (R) w 380pozycji w łańcuchu białka (G380R). Białko to zlokalizowane jest w błonie komórkowej. Mutacje dotyczą nukleotydu w domenie śródbłonowej (lipofilowej) białka FGFR3.

- średnia wzrostu osiąganego przez chorych z achondroplazją wynosi u mężczyzn 131 cm, a u kobiet 124 cm. Skrócenie długości kończyn w stosunku do długości tułowia powoduje zaburzenie proporcji ciała, przy czym typowe jest większe skrócenie proksymalnych części kończyn (ud i przedramion). Małe ręce - mikromelia. Chorzy mają nieproporcjonalnie dużą głowę z wysokim czołem i zapadniętą nasadą nosa. W chorobie tej mogą również wystąpić zaburzenia osi kończyn (szpotawość kolan), przykurcze w stawach, nadmierna lordoza w odcinku lędźwiowym oraz związane z patologią kanału kręgowego i otworu wielkiego czaszki objawy neurologiczne.

- Rozwój intelektualny chorych jest z reguły prawidłowy. Choroba jest w większości wynikiem powstaniem mutacji de Novo lub dziedziczeniem patologicznego genu od rodziców; częstość mutacji de Novo rośnie wraz z wiekiem ojca. Śmiertelność osób z a. wzrasta od urodzenia do 4. roku życia i później w 4-5 dekadzie, homozygoty najczęściej nie przeżywają pierwszego rż.

- obraz radiologiczny: małe trzony kręgów, nadmierna lordoza lędźwiowa i obecna kifoza krzyżowo-lędźwiowa, wąski kanał kręgowy, `trójzębne' ręce

NERWIAKOWŁÓKNIAKOWATOŚĆ

- jest chorobą heterogenną, należy do grupy chorób zwanych fakomatozami. Jest to szereg schorzeń, których wspólną cechą jest występowanie zmian na skórze, błonach śluzowych lub w oku, z towarzyszącymi im zmianami neurologicznymi

- rozróżniamy nerwiakowłókniakowatość typu I (ch. Recklinghausena) i typu II.

- W pierwszym przypadku gen NF-1 (przejawia pełną penetrację, ale bardzo różną ekspresję; delecje, mutacje de novo (50%) - ♂; występowanie 1:3500) choroby znajduje się w chromosomie 17 (17q11.2) i koduje białko nazwane neurofibrominą - supresor nowotworów, którego obniżony poziom sprzyja rozwojowi nowotworów. Charakteryzuje się zmianami barwnikowymi o kolorze kawy z mlekiem (2/3 pacjentów ma jedynie łagodne zmiany skórne), pojawiającymi się od urodzenia lub w pierwszych latach życia na tułowiu, kończynach, twarzy i głowie; oprócz zmian barwnikowych pojawiają się też guzki podskórne o różnej wielkości i konsystencji. Są to nerwiaki i nerwiakowłókniaki, występujące we wszystkich częściach układu nerwowego. Wyróżniane są również glejaki n. wzrokowego. Mogą one czasami ulec zezłośliwieniu. Guzki Lischa - łagodne narośla na tęczówce. Objawy zależą od lokalizacji zmian i stopnia ucisku na nerw. Częsty niedorozwój umysłowy i padaczka. Rzadko skrzywienie kręgosłupa.

- w typie II choroby (częstość 1:35000-40000) gen NF-2 wywołujący znajduje się na chromosomie 22 (22q12.2) i koduje białko nazywane merliną - białko cytoszkieletu. Pierwsze objawy pojawiają się około 10.-20. roku życia. Zależnie od lokalizacji zmian występują takie objawy kliniczne, jak: szum w uszach, zawroty głowy, głuchota (nerwiaki osłonkowe nerwu słuchowego), u około połowy chorych występuje zmętnienie soczewki. W niektórych przypadkach mogą współistnieć również inne guzy, jak oponiaki (np. rdzenia kręgowego) i glejaki.

ZESPÓŁ MARFANA (arachnodaktylia)

-mutacja dotyczy genu fibryliny FBN1, który leży na ramieniu długim chromosomu 15 (15q21.1) kodującego fibrylinę - białko, które jest głównym składnikiem zewnątrzkomórkowych mikrofibrylli. Gen cechuje się wysokim stopniem penetracji i zmienną ekspresją. W 25% to nowe mutacje. Skutkiem mutacji genu FBN1 jest defekt tk. mezenchymalnej, powodujący zmiany w układzie kostno-stawowym, w układzie krążenia i w gałkach ocznych. Przyczyną zespołu jest uwarunkowane genetycznie uszkodzenie włókien sprężystych i zaburzenie w tworzeniu łańcuchów alfa kolagenu oraz substancji podstawowej tk. łącznej (przykładem luźna okostna -> zmiany szkieletowe)

-wczesne objawy kliniczne ujawniają się w pierwszych latach życia; do podstawowych objawów kostno-stawowych zespołu Marfana należy:

-wydłużenie palców (arachnodaktylia), kości długich, smukła sylwetka, wysoki wzrost

-wydłużenie czaszki

-zniekształcenie klatki piersiowej - kształt `kurzy' lub `lejkowaty'

-boczne skrzywienie kręgosłupa

-oraz wiotkość stawów, nadmiernie elastyczna skóra

Biorąc pod uwagę odchylenia w układzie krążenia, należy wymienić:

-poszerzenie aorty wstępującej, prowadzące do powstania tętniaka aorty, pęknięcia podczas ciąży czy wysiłku, uszkodzenie mięśnia sercowego i śmierć w wyniku niewydolności zastoinowej serca

-wypadanie płatków zastawki mitralnej

-komorowe zaburzenia rytmu serca

Ze strony narządu wzroku stwierdza się m.in:

-krótkowzroczność

-podwichnięcie soczewki

-odwarstwienie siatkówki

bonus: mutacja drugiego genu fibryliny (chr. 5) -> wrodzona arachnodaktylia przykurczowa

ZESPÓŁ EHLERSA - DANLOSA (EDS) - fibrodysplasia elastica

obie jednostki chorobowe: zespół Ehlersa-Danlosa (eds)i zespół Marfana zaliczane są do tzw. kolagenoz

Polidaktylia (wielopalczastość) - przyczyną są zaburzenia chromosomowe liczbowe (np. trisomia pary 13 lub 18), zaburzenia monogenowe autosomalne dominujące lub nieznane czynniki etiologiczne. Występuje z innymi wadami, np. syndaktylią (palcozrostem). Najczęściej stwierdza się dodatkowy palec I lub V. Dodatkowe palce mogą występować po stronie kciuka lub po stronie małego palca. Wada ta występuje 10x częściej u Murzynów niż u Europejczyków, Kaukaz 1:2000 (zmienność wśród grup etnicznych)

Syndaktylia (palcozrost) jest często spotykaną wadą rozwojową rąk i stóp człowieka. Występuje z częstością 1:1 tys. Nieprawidłowość ta występuje jako objaw towarzyszący innym genetycznie uwarunkowanym zespołom chorobowym, np. zespołowi Aperta (akrocefalosyndaktylia). Zrost palców może dotyczyć kości lub tylko tkanek miękkich. Etiologia jest różnorodna. Jeżeli rodzice mają prawidłowo wykształcone palce, ryzyko wystąpienia izolowanej syndaktylii w rodzinie jest małe.

Kamptodaktylia (skrzywienie palców) - częstość występowania u Europejczyków wynosi 1:1,5 tys. Defekt polega na skrzywieniu paliczków obwodowych w stawach międzypaliczkowych. Najczęściej dotyczy palca V, rzadziej pozostałych. dziedziczy się autosomalnie dominującą z niepełną penetracją i różnym stopniem ekspresji.

Brachydaktylia (krótkopalczastość) - ze względu na rozległość i lokalizację wyodrębniono 8 typów tej wady. Najczęściej występuje skrócenie końcowych paliczków kciuka i palucha oraz paliczków środkowych.

Pląsawica Huntingtona (choroba Huntingtona, HD)

Choroba Alzheimera (AD, zespół Alzheimera)

  1. przez działanie α-sekretazy - tnącej β-APP na większy fragment rozpuszczalny i mniejszy zakotwiczony w błonie (czyli rozcina również β-amyloid). Proteoliza fragmentu zakotwiczonego (CTF83) z udziałem γ-sekretazy prowadzi do uwolnienia fragmentu p3, efekt jest nieszkodliwy,

  2. przez działanie β-sekretazy rozcinającej białko na β-APP-C99 (pozostaje w błonie) i inny fragment; 99-nukl. fragment rozcinany przez γ-sekretazę na peptyd i β-amyloid. Większość łańcuchów β-amyloidu liczy 40 (28 zewnątrzbłonowo, 12 wewnątrzbłonowo) aminokwasów, odkłada się w postaci blaszek amyloidowych w neuronach. Wówczas następuje zaburzenie mechanizmu regulacji poziomu wapnia oraz uszkodzenia mitochondriów, co powoduje powstanie wolnych rodników tlenowych uszkadzających cząsteczki białek i kwasów nukleinowych. Może to powodować uwolnienie składników komórkowych na zewnątrz, co wywołuje proces zapalny.

    1. postępujące otępienie umysłowe

    2. zaburzenia pamięci i orientacji

    3. depresja

    4. wypełnianie różnymi treściami aktualnej luki pamięciowej

    5. u chorych na zespół Downa obserwuje się wczesne zmiany otępienne typu Alzheimera

bonus: Białko τ (tau): locus na chr. 17, mutacje powodują magazynowanie białka τ, które zmienia kształt i funkcjonowanie mikrotubul → upośledzenie funkcji cytoszkieletu komórki → zaburzenia neurofibrylarne (nerwowo-włókienkowate). Mutacja + Ca2+ ↑ = patologiczne działanie białka τ

Choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie

są najczęściej wynikiem mutacji genów strukturalnych, kontrolujących syntezę białek enzymatycznych, co prowadzi do zaburzeń metabolicznych ustroju.

Genetycznie zdeterminowane zaburzenie jakiegokolwiek ogniwa metabolizmu to „blok metaboliczny”.

FENYLOKETONURIA

mają obniżony iloraz inteligencji

rozpoznanie:

ALBINIZM

- dziecko z albinizmem rodzi się z różowawą skórą, co jest spowodowane prześwitywaniem naczyń krwionośnych

- włosy są białe, bladożółte,

- tęczówka oka jest niebieska lub różowa z czerwonym połyskiem, ostrość wzroku upośledzona w wyniku wadliwej budowy włókien nerwu wzrokowego, światłowstręt

- osoby chore łatwo ulegają oparzeniom promieniami UV

ALKAPTONURIA

-choroba opisana przez Garroda w 1902r. jako pierwszy uwarunkowany genetycznie blok metaboliczny, 1:200 000

-spowodowana różnymi mutacjami w genie położonym na 3q2, kodującym enzym oksydazę kwasu homogentyzynowego HGD (1,2-monooksygenazę homogentyzynianową).. Odpowiada ona za rozkład produktu ubocznego przemian tyrozyny- kwasu homogentyzynowego

-przy alkaptonurii kw.homogentyzynowy nie rozkłada się do fumaranu i acetooctanu, tak jak normalnie, lecz w postaci niezmienionej jest wydalany z moczem

-mocz z kwasem po zetknięciu z powietrzem ciemnieje, ponieważ kwas ulega utlenieniu i polimeryzacji do substancji podobnych do melaniny. („choroba niebieskich pieluch”),

-u dzieci bezobjawowo, jeśli odczyn moczu jest kwaśny i nie obserwuje się ciemnego zabarwienia, objawy ujawniają się w 3. i 4. dekadzie

-u dorosłych (zazwyczaj po 40. roku życia) rozwija się stopniowo artretyzm. Jego przyczyną jest długotrwałe nagromadzenie kwasu homogentyzynowego w kościach i chrząstkach stawowych i innych.

-Ochronoza - ciemna (kolor ochry) pigmentacja chrząstek, ścięgien, więzadeł, twardówek oczu; odkładanie się polimerów kwasu homogentyzynowego

GALAKTOZEMIA

Zaburzenia w metabolizmie galaktozy w wyniku braku enzymów (1:12 tys. - 30 tys.):

1) galaktozo-1-fosforanourydylo-transferazy (G-1-UPT)

2) galaktokinazy

• Galaktoza pod wpływem galaktokinazy przechodzi w galaktozo-1-fosforan, który pod wpływem G-1-UPT przechodzi do w urydynodifosforan galaktozy. Niedobór G-1-UPT blokuje metabolizm g. na etapie galaktozo-1-fosforanu. Gromadząc się w organizmie hamuje kompetencyjnie przemiany glukozy z wszystkimi tego następstwami (m.in. niedobór ATP) → ciężkie zaburzenia przemiany materii u niemowląt.

• Dzieci dotknięte galaktozemią źle się rozwijają, po spożyciu mleka wymiotują i cierpią na biegunkę, często mają powiększoną wątrobę i śledzionę, chorują na żółtaczkę. Zachodzi też możliwość rozwoju zaćmy, upośledzenia umysłowego (galaktozyd działa toksycznie na neurony) i przedwczesnego zgonu, wywołanego uszkodzeniem wątroby.

• Leczenie choroby polega na wczesnym wykluczeniu galaktozy z diety, co powoduje cofnięcie się wszystkich objawów za wyjątkiem opóźnienia w rozwoju umysłowym, które jest nieodwracalne. Diagnozy prenatalne → badanie G-1-UPT w płynie owodniowym. Jednakże nawet pomimo właściwej diety zastosowanej przed ukończeniem pierwszego miesiąca życia dziecka często dochodzi do zaburzeń neurologicznych i obniżenia IQ.

• Locus genu G-1-UPT na ramieniu krótkim chromosomu 9 (9p13)

• Locus genu galaktokinazy 17q24

MUKOPOLISACHARYDOZY

• Zaburzenia degradacji glikozoaminoglikanów tworzą heterogenna grupę chorób nazywanych mukopolisacharydozami (MPS).

• Mukopolisacharydy będące częścią składową tkanki łącznej składają się z łańcuchów cząsteczek cukrów i podlegają rozkładowi w lizosomach dzięki działaniu zestawu właściwych enzymów. Brak lub wada jednego z takich enzymów powoduje zachwianie procesu rozpadu, odkładanie się jego produktów w lizosomach i uszkodzenie pozostałych części składowych komórki przez ich rozszerzanie się.

• W wyniku badań ustalono iż przyczyną produkcji niewłaściwych enzymów jest defekt materiału genetycznego. Ustalono również, iż choroba może występować pod wieloma postaciami (w Polsce zdiagnozowano typy I, II, III, IV, VI i VII) wywołanymi poprzez różnorodne braki enzymów.

• Dzieci z tymi chorobami cechują się karłowatym wzrostem, groteskowym wyglądem twarzy, pogrubionymi rysami twarzy, dużym brzuchem, przykurczami kończyn, upośledzeniem rozwoju umysłowego; skrzywienia kręgosłupa - garb, palce krótkie i grube. Wątroba i śledziona powiększone, częste choroby płuc i serca (wady zastawkowe, choroby naczyń); objawy przewlekłe i postępujące. Zespoły Hurler, Huntera i Sanfilippo charakteryzują się dodatkowo opóźnieniem umysłowym.

Zespół Gertrudy Hurler (MPS I)

• jest to postać ostra choroby, której przyczyną jest obniżona aktywność lizosomalnej α-L-iduronidazy; postać umiarkowana - z. Hurler-Scheiego; postać łagodna - z. Scheiego.

• locus genu w chromosomie 22q11

Zespół Huntera (MPS II)

• sprzężony jest z chromosomem X

• spowodowany brakiem sulfatazy iduronianowej; fenotyp łagodny lub ciężki;

• locus genu znajduje się w chromosomie Xq26-27

LIPIDOZY

W wyniku mutacji dochodzi do braku lub obniżenia aktywności enzymów odpowiedzialnych za rozkład lipidów złożonych. Gromadzą się one w komórkach powodując szereg zespołów chorobowych, zwanych lipidozami. Do najczęściej występujących lipidoz należą:

Choroba Gauchera

-wywołana niedoborem w leukocytach β-glukozydazy rozkładającej glukocererebrozyd do glukozy i ceramidu, w wyniku czego dochodzi do spichrzenia glukocerebrozydu w komórkach OUN i w MPS (Mononuclear Phagocytes System).

- charakterystyczną cechą jest występowanie w wątrobie, śledzionie i płucach dużych komórek, tzw. komórek Gauchera spichrzających glukocerebrozyd,

- postać dziecięca ostra z powiększeniem wątroby i śledziony powoduje zgon w 1 lub 2 roku życia

- w postaci przewlekłej typu dorosłego powoduje bóle kostne i powiększenie śledziony

- locus genu w chromosomie 1q21-31

Choroba Niemanna-Picka (sfingomielinoza)

- przyczyną choroby jest niedobór sfingomielinazy, enzymu rozkładającego sfingomielinę do ceramidu i fosfocholiny, w wyniku czego dochodzi do spichrzania sfingomieliny i cholesterolu w komórkach OUN i w układzie jednojądrzastych komórek fagocytujących (MPS)

- do objawów choroby należą wymioty, powiększenie wątroby i śledziony, brudnożółtawe zabarwienie skóry, wyniszczenie organizmu

- za chorobę odpowiedzialne są mutacje w genach NPC1, NPC2 i SMPD1

Choroba Tay-Sachsa (idiotyzm amaurotyczny, gangliozydoza GM 2)

- przyczyną choroby jest deficyt enzymu N-acetyloheksozaminidazy w tkankach i płynach ustrojowych, odpowiedzialnego za hydrolityczne odszczepienie N-acetylogalaktozy od glikolipidu. Nierozłożony gangliozyd gromadzi się w komórkach OUN, co prowadzi do zahamowania rozwoju psychomotorycznego dziecka

- objawy: nadwrażliwość na dźwięki, apatia, ślepota, głuchota oraz sztywność odmóżdżeniowa; zgon następuje zwykle w 3-4 roku życia; w 90% na dnie oka widoczna jest „malinowa plamka”

- diagnoza prenatalna

- locus genu znajduje się w chromosomie 15q22-25

GLIKOGENOZY

Choroby spowodowane brakiem lub niedoborem jednego z enzymów biorących udział w rozkładzie glikogenu. Różnorodne zespoły chorobowe, które objawiają się akumulacją glikogenu w wątrobie, nerkach i w mięśniach.

• Szacuje się, że glikogenozy występują z częstością około 1:40 000.

• Najczęściej występującą odmianą jest choroba von Gierke (glikogenoza Ia), wywołana brakiem fosfatazy glukozo-6-fosforanowej. Enxym ten występuje wyłącznie w wątrobie, korze nerek i błonie śluzowej jelita, ale efekt zaburzenia jest ogólnoustrojowy. Wątroba nie ma zdolności uwalniania do krwi wolnej glukozy (zahamowana glikogenoliza. Locus genu G6PC - chromosom 17q21. Rozwój umysłowy jest normalny.

• Objawy:

a. znaczna hipoglikemia

b. hepatomegalia

c. zahamowanie rozwoju fizycznego

d. zmniejszenie napięcia mięśni

e. drgawki hipoglikemiczne

MUKOWISCYDOZA (torbielowate zwłóknienie trzustki) 1:2500 u rasy białej, najczęstsza choroba letalna wieku dziecięcego,

Bezpośrednią konsekwencją zaburzenia jest produkcja nadmiernie lepkiego, gęstego śluzu wskutek zaburzenia poziomu soli i pozbawienia wody, który wywołuje dalsze objawy:

- zatykanie oraz infekcje dróg oddechowych -> upośledzenie oddychania. Napadowe, przewlekłe ataki kaszlu; zapalenia dróg oddechowych. Nawracające zakażenia np. Staphylococcus aureus są bezpośrednią przyczyną większości zgonów

- zatykanie kanalików żółciowych w wątrobie -> zaburzenia trawienia

- zatykanie przewodów wyprowadzających z trzustki, uniemożliwiające dostarczenie niezbędnych enzymów trawiennych - niedożywienie i pancreatitis

- niedrożność przewodu pokarmowego z powodu gęstego kału

- agenezja lub niedrożność nasieniowodów powoduje niepłodność u 95% mężczyzn

- u noworodków w pierwszych dniach życia charakt. jest tzw. niedrożność smółkowa - wymioty, powiększenie brzucha, niedrożność jelit, brak smółki, smółkowe zapalenie otrzewnej,

- pot zawiera nadmiar soli. Pomiar zawartości jonów Cl- w pocie jest podstawą rozpoznania choroby

Leczenie:

- opukiwanie klatki piersiowej

- leczenie antybiotykami

- przyjmowanie preparatów zastępujących enzymy trawienne

- inhalacje lekiem: DNAazą, która trawi długie, lepkie nici DNA pochodzące z obumarłych komórek.

Metodą przyciągającą największą uwagę jest terapia genowa. Polegałaby ona na wprowadzeniu kopii genu CFTR do potrzebujących go komórek. Wprowadzony DNA powinien kierować syntezą normalnego białka CFTR. Najlepiej zbadana metoda terapii wykorzystywałaby zastosowanie jako nośników genu - adenowirusów. Te mikroorganizmy mają naturalną zdolność do infekowania dróg oddechowych ludzi, ale nie wywołują groźnych infekcji. Badania wykazały, że te wektory mogą dostarczać gen CFTR nie tylko do kom. nabłonkowych w hodowlach, ale też do komórek w przewodach oddechowych zwierząt. Jednak metoda ta wymaga jeszcze wielu ulepszeń, ponieważ jej efekty są krótkotrwałe i na dłuższą metę nieskuteczne.

HEMOGLOBINOPATIE - choroby spowodowane nieprawidłową budową hemoglobiny

- zastąpienie proksymalnej lub dystalnej histydyny tyrozyną prowadzi do powstania hemoglobiny M, która występuje w formie żelazowej (Met) i nie jest zdolna do wiązania tlenu (stopień utlenienia Fe rośnie z +II do +III)

- mutacja może wystapić w łańcuchach alfa lub beta

- choroba występuje tylko u heterozygot, ponieważ stan homozygotyczny jest zespołem letalnym

- objawy: sinica, często traktowana jako objaw choroby serca; umiarkowana niedokrwistość hemolityczna

- methemoglobinemia po środkach redukujących żelazo (? - prędzej utleniających - Kuba) i po sulfonamidach, paracetamolu,

- genetyczne zaburzenia syntezy hemoglobiny, przyczyną jest niedostateczna szybkość syntezy jednego z łańcuchów hemoglobiny; rozróżnia się talasemie alfa i beta

- choroba występuje głównie u osób pochodzących z rejonów Morza Śródziemnego

- u homozygot choroba ma przebieg ostry, a u heterozygot łagodny

- molekularne podłoże: delecja genu, niestabilność i niedobór DNA, defekty translacji,

- objawy: występowanie erytroblastów i krwinek tarczowatych we krwi; niedokrwistość, powiększenie śledziony

-Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny (nie jest sprzężona z płcią) i recesywny, z allelem kodominującym. Ten rodzaj dziedziczenia, polega na tym, że nosiciele tylko jednej kopii wadliwego genu (heterozygoty), w normalnych warunkach nie mają objawów klinicznych (1% krwinek sierpowatych),

-objawy: hipoksja, znaczny wysiłek, lot samolotem, przebywanie na dużych wysokościach mogą okazać się niebezpieczne dla życia.

-Heterozygoty są również w dużym stopniu odporne na malarię. Zjawisko takie nazywa się uprzywilejowaniem heterozygot lub naddominacją. Naddominacja powoduje, że na terenach występowania malarii mutacja powodująca anemię sierpowatą utrzymuje się w populacji.

CHOROBY UWARUNKOWANE GENAMI DOMINUJĄCYMI SPRZĘŻONYMI

Z CHROMOSOMEM X

  1. Krzywica hipofosfatemiczna oporna na Wit. D

- klinicznie nie różni się od krzywicy z niedoboru

- zaburzenie czynności cewek nerkowych w zakresie transportu i zakwaszania

- przyczyną niewrażliwości na leczenie jest brak lub niska aktywność hydroksylaz przekształcających w wątrobie i w nerkach witaminę D3 do aktywnych form hydroksylowych; należy więc stosować postać dwuhydroksykalcyferolu

- objawy ujawniają się najczęściej między 6 a 18 mies. życia. Rozmiękanie kości z krzywiczymi zmianami układu kostnego, zniekształcenie czaszki,i kręgosłupa, niski wzrost; chory wydala dużą ilość fosforanów → hiposfatemia

  1. Zespół Blocha i Sulzbergera (incontinentia pigmenti)

Częstość występowania 1:75 000. Po urodzeniu na skórze dziecka pojawiają się linijne plamy rumieniowe, zawierające małe pęcherzyki; po kilku tygodniach zostają zastąpione przez zrogowacenia; ulegają przebarwieniom przypominającym wiry wodne. U 30% chorych występuje niedorozwój umysłowy. Chorują głównie dziewczynki, dla ♂ układ hemizygoty jest letalny. Naturalny tatuaż skóry, w wyniku gromadzenia melaniny w melanoforach skóry właściwej. Częsty zez, wady układu kostnego i serca; u połowy chorych porażenia i napady drgawek.

CHOROBY UWARUNKOWANE GENAMI RECESYWNYMI SPRZĘŻONYMI

Z CHROMOSOMEM X

Ogólne cechy dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X:

- choroba występuje znacznie częściej u mężczyzn niż u kobiet

- kobiety chorują tylko w układzie homozygotycznym

- nosicielstwo kobiet, 50% szans na przekazanie dziecku obojętnie jakiej płci

- wszystkie córki chorego mężczyzny to nosicielki wadliwego genu, synom nie przekazuje

1. Hemofilia A

- częstość występowania 1:10 000 - 1:20 000 urodzeń

- gen recesywny determinujący hemofilię A jest sprzężony z locus q28 w chromosomie X; najczęściej delecja oraz mutacje punktowe, głównie powstałe w trakcie spermatogenezy,

- niedobór lub brak VIII czynnika krzepnięcia krwi (globulina antyhemofilowa tj. AHG), potrzebnego do produkcji tromboplastyny osoczowej i trombiny. W hemofilii A czynnik VIII ma zmienioną budowę, mniej niż 1% aktywności w postaci ostrej,

- ciężkie krwawienia, samoistne wylewy dostawowe -> inwalidztwo(artropatia hemofilowa). W lżejszych postaciach wylewy rzadkie, a krwawienia tylko po urazach. Zmniejszone nasilenie objawów również w postaci łagodnej. Znacznie wydłużony czas krzepnięcia krwi.

- pierwsze objawy we wczesnym dzieciństwie, zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII

- również wylewy do mięśni, wewnątrzczaszkowe, tkanki podskórnej, w czasie wyrzynania zębów mlecznych,

2. Hemofilia B (choroba Christmasa)

- częstość u chłopców 1:30 000

- mutacja punktowa genu (locus genu na chromosomie X q27.1-q27.2)

- niedobór czynnika IX krzepnięcia krwi (tzw. czynnik Christmasa)

- klinicznie hemofilia B nie różnie się od A, wynik całkowitej lub częściowej delecji i mutacji punktowych, → nieprawidłowa obróbka mRNA

- u nosicielek zmutowanego genu poziom czynnika IX wynosi 25-50% normy → mogą występować objawy skazy krwotocznej

- dożylne podawanie IX czynnika → niemal normalna długość życia chorych

3. Dystrofia mięśniowa Duchenne'a (DMD)

-letalna postać zaników mięśniowych

-częstość u chłopców 1:3500, wynik po części nowych, sporadycznych mutacji (delecji, duplikacji i mutacji punktowych - zaburzenia w strukturze i funkcji dystrofiny)

-DMD i BMD dotyczą mutacji w tym samym genie - genie dystrofiny na ramieniu krótkim chromosomu X (Xp21.2). Bardzo duży gen - zwiekszona częstość mutacji (największy u człowieka), ponad 1% chromosomu X, większość niekodująca. Wiele promotorów - różne formy dystrofiny w różnych komórkach, np. forma M w mięśniach, forma C w mózgowiu, forma w komórkach Purkinjego. Dystrofina to białko strukturalne w membranach włókien mięśniowych, stabilizuje błony komórek mięśniowych w cyklu skurczowo-rozkurczowym. W sarkolemmie występuje pod postacią cienkiej, nieprzerwanej warstwy. W dystrofiach stwierdza się niedobór dystrofiny w mięśniach szkieletowych, w BMD dystrofina występuje w postaci poprzerywanej warstwy, w DMD dystrofiny brak. Pozbawione funkcjonalnej dystrofiny komórki powoli obumierają w wyniku obciążeń wywołanych skurczami mięśni.

-objawy choroby zauważalne w wieku 3-5 lat

-symetryczne zaniki mięśni obręczy miednicy, potem barkowej, kardiomiopatia rozstrzeniowa, kaczkowaty chód u dzieci, trudności z wstawaniem, z wchodzeniem po schodach, przerost łydek w wyniku naciekania mięśni tkanką łączną i tłuszczową

-parametr diagnostyczny: zwiększona ilość fosfokinazy keratynowej (parametr diagnostyczny) w moczu i surowicy; ponadto aldolazy i dehydrogenazy mleczanowej

-leczone - człowiek dożywa 20-30 lat, kiedyś 10

5. Ślepota na barwy (daltonizm)

-od 5 do 9% mężczyzn z zaburzeniami w prawidłowym rozpoznawaniu barw; widzenie zależy od ilości barwników wzrokowych obecnych w siatkówce i od zakresu promieniowania, które mogą wykryć.

-ślepota na barwę czerwoną (protanopia), zielenie i czerwienie postrzegane jako żółty

-ślepota na barwę zieloną (deuteranopia), zielenie i czerwienie postrzegane jako żółty

-ślepota na barwę niebieską (tritanopia), zielenie i czerwienie prawidłowo, niebieski = zielony

-najczęstsze prot-, deuter-, tritanomalie tj. niedowidzenie barwy czerw., ziel., nieb.

-u człowieka trzy rodzaje czopków (receptorów od widzenia barwnego) z różnymi barwnikami wzrokowymi- substancje wzrokowe w czopkach zbudowane z opsyny i retinalu (pochodna Wit. A). Ta choroba to zaburzenie funkcjonalne w obrębie substancji światłoczułej. Jest wynikiem wadliwego lub całkowitego braku funkcjonowania czopków.

-gen odpowiedzialny za widzenie barwy niebieskiej na 7 chromosomie - to samo prawdopodobieństwo występowania zaburzeń u ♂ i ♀

-geny odpowiedzialne za rozpoznawanie zieleni i czerwieni na ramieniu długim chromosomu X (Xq28)

-ograniczenie w wyborze zawodu, brak innych obciążeń dla nosicieli cechy

7. Fawizm

- niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD). Do wystąpienia objawów chorobowych dochodzi u osób posiadających mutację w genie G6PD (Xq28) po narażeniu na różne czynniki środowiskowe, z których najważniejszymi są leki (sulfonamidy, aspiryna), ale również spożycie bobu i innych roślin strączkowych - klasyczny przykład choroby wieloczynnikowej, ponieważ niezależnie od zmniejszonej aktywności enzymu objawy nie wystąpią do czasu kontaktu z czynnikiem śr.

- Wyróżnia się 5 klas aktywności G6PD, całkowity brak G6PD jest letalny

- Niedobór lub ograniczona aktywność enzymu uwidacznia się głównie w erytrocytach, dochodzi do zahamowania cyklu pentozowego w erytrocytach → inhibicja syntezy NADPH; mniejsza ilość zredukowanego glutationu (działającego jako bufor sulfhydrylowy), potrzebnego do utrzymania prawidłowej struktury erytrocytów; szybsza hemoliza krwinek,

- chorują tylko chłopcy, heterozygot. kobiety nie wykazują objawów

- inne objawy to: dreszcze, ból brzucha, żółtaczka,

- niedobór G6PD chroni przed malarią - P. falciparum

- niedowłady spastyczne, niedorozwój umysłowy, dzieci uderzają pięściami w głowę, gryzą palce i wargi


Wyszukiwarka