Ćwiczenie VI .
Chłoniaki złośliwe
Ziarnica złośliwa
Epidemiologia i etiologia chłoniaków.
W r.1975 w Polsce było zarejestrowanych 225
przypadków chłoniaka złośliwego. Było to 0,3% wszys-
tkich neo złośliwych i 21% wszystkich neo złośliwych
układu chłonnego.
W 1990 r. rejestrowano już 2500 nowych przy-
padków chłoniaków - w tym szpiczaka mnogiego i
PBL - co stanowiło 5 % wszystkich neo złośliwych.
W Europie i USA chłoniaki stanowią kilka %
ogółu nowotworów, ale corocznie stwierdza się
rzeczywisty wzrost zapadalności na nie o 3-4%.
W Azji i w Afryce są znacznie częstsze - niektóre
ich formy występują endemicznie.
Przyczyna wzrostu zapadalności na te nowotwo-
ry jest związana ze zwiększeniem się populacji o
dużym ryzyku zachorowania.
Czynnikami wysokiego ryzyka są:
obniżona odporność immunologiczna z przyczyn
wrodzonych, środowiskowych i jatrogennych:
* wrodzona agammaglobulinemia
* atacsia-teleangiectasia
* reumatoidalne zapalenie stawów
* toczeń rumieniowaty
* zespół Sjogrena
* sarkoidoza
* AIDS
W tych przypadkach częstość występowania chłonia-
ka jest wielokrotnie większa niż w zdrowej popula-
cji.
stany przewlekłej stymulacji antygenowej połączone
z zaburzeniami regulacji odpowiedzi immunologicz-
nej - sytuacja modelowa - biorcy przeszczepów
allogenicznych np. serca , nerek po przewlekłej
immunosupresji. W tej grupie częstość występowania
chłoniaka jest 100x większa od spodziewanej.
zaburzenia genetyczne:
* klonalne aberracje chromosomowe
* translokacje chromosomowe
* rearanżacje w zakresie łańcucha alfa receptora
limfocytów T
czynniki środowiskowo-zawodowe:
*narażenie na herbicydy
*narażenie na substancje chemiczne w prze-
myśle farbiarskim oraz kosmetycznym
infekcje wirusowe : udowodniono bezpośredni związek
pomiędzy zakażeniem retrovirusem ATLV a białacz-
ką / chłoniakiem z komórekT u dorosłych. Może być
do udowodnienia związek przyczynowy pomiędzy
zakażeniem virusem EB a niektórymi chłoniakami
z komórek B i T na podstawie badań molekularnych.
Definicja chłoniaka złośliwego :
Chłoniak złośliwy jest to nowotworowy
rozrost mono,oligo, rzadziej poliklonalny komórek
linii T , B oraz komórek czynnościowo niekompetent-
nych (preB, preT,aniT, aniB, niezależnie od swego
pierwotnego umiejscowienia oraz niezależnie od faktu
czy w okolicy, z której się wywodzi ten rozrost istnieją
w warunkach fizjologicznych skupienia tkanki lim-
foidalnej, czy też nie.
Klinika chłoniaków:
Na chłoniaki chorują osoby w różnym wieku, głównie
starsze. Przeważają u nich procesy o mniejszej złoś-
liwosci.
Wiek dziecięcy to drugi szczyt częstości zachorowań.
Występują wówczas prawie wyłącznie chłoniaki i
białaczki wysoce złośliwe.
Objawy kliniczne chłoniaka złośliwego:
niebolesne powiększenie węzłów chłonnych
*szyjno-nadobojczykowych
*pachowych
*pachwinowych
*zaotrzewnowych
*łokciowych , podkolanowych
Ale w około 20-30 przypadków chłoniak może roz-
winąć się poza węzłami. Gdzie ?:
*w pierścieniu Waldeyera
*w przewodzie pokarmowym
* w tarczycy
* w śliniankach
* w płucach
* w grasicy i w śledzionie
* w kościach
* w skórze i w tkance podskórnej
* w oczodole
* w sutku, jajniku i jądrze
* bardzo rzadko w CUN
Inne objawy kliniczne :
*spadek wagi ciała, gorączka,poty (10%chorych)
*powiększenie śledziony i wątroby (często!)
*bóle w okolicy kręgosłupa (zajęcie w.zaotrzewnowych)
*drętwienie kończyn i osłabienie siły mięśniowej oraz
zaburzenia jelitowe - ucisk na rdzeń kręgowy w wy-
niku nacieku na oponę twardą.
* nacieczenie szpiku - niedokrwistość, leukopenia,
trombocytopenia.
Stadia zaawansowania klinicznego chłoniaka :
/system Ann Arbor 1965 rok.Mod. 1971 r./
Stopień I : zajęcie jednej grupy węzłów lub jedno-
jednoogniskowe zajęcie narządu poza
węzłem
Stopień II: zajęcie jednej lub dwóch grup węzłów
po tej samej stronie przepony, czemu
może towarzyszć jednoogniskowy na-
ciek narządu poza węzłem.
Stopień III: zajęcie grup węzłów po obu stronach
przepony lub ogniskowy naciek
jednego narządu lub narządu i śle-
dziony
Stopień IV : rozlane lub wieloogniskowe zajęcie
wiecej niż jednego narządu - w tym
szpiku- lub tkanki , czemu może
towarzyszyć zajęcie jednego węzła lub
wiecej węzłów.
Jako postać A określa się chorobę bez objawów ogól-
nych.Jako postać B - z jednym z następujących obja-
wów chorobowych:
*spadek wagi ciała o ponad 10 kg w 6 m-cach
*obfite poty, głównie nocne
*niewyjaśnione stany gorączkowe
Klasyfikacje chłoniaków złośliwych .
1. Kilońska ./ Lennert i wsp. Obecna zmodyfik.1990 r.
2. W.F. / Working Formulation for Clinical Usage/
3. REAL /Revised European -American Lymphoma
Classification/
4. WHO - 1998 r. Wstępna - dyskusje nad jej osta -
teczna wersją nadal trwaja.
W Europie najbardziej rozpowszechniona jest kla-
syfikacja kilońska oraz W.F.
Klasyfikacja kilońska dzieli chłoniaki w oparciu o ro-
dzaj komórek, które uległy transformacji nowotwo -
rowej, uwzględnia ich złośliwość i w oparciu o kry-
teria cytologiczne wlącza białaczki do poszczególnych
typów chłoniaków. Prawie każdy chłoniak może od
samego początku przebiegać z białaczką i parapro-
teinemia.
Klasyfikacja kilońska 1990 r.
Chłoniaki z kom.B o mniejszym st. złośliwości :
limfocytarny
* przewlekła białaczka limfatyczna
* białaczka prolimfocytarna
* białaczka włochatokomórkowa
Limfoplazmocytowy i cytoidny (immunocytoma)
Plazmocytowy
Centroblastyczno-centrocytarny (grudkowy i/lub
rozlany
centrocytarny / z komórek płaszcza/
monocytoidny
Chłoniaki z kom. B o większym stopniu złośliwosci:
centroblastyczny
immunoblastyczny
typu Burkitta
anaplastyczny z dużych komórek - Ki 1+
limfoblastyczny
Rzadkie typy: large cell sclerosing B cell lymphoma
of mediastinum,”microvillous large
cell lymphoma i inne
Chłoniaki z komórek T o mniejszym stopniu złośliwości:
limfocytarny
*przewlekła białaczka limfocytarna
*białaczka prolimfocytarna
z komórek małych z jądrem cerebriforme
*ziarniniak grzybiasty
*zespol Sezarego
limfoepithelioidny / chłoniak Lennerta /
angioimmunoblastyczny /AILD, LgX/
chłoniak strefy T
pleomorficzny z małych komórek /HTLV 1 +-/
Z komórek T o większym stopniu złośliwości :
pleomorficzny z komórek średnich i dużych
immunoblastyczny / HTLV +-/
anaplastyczny z dużych komórek /Ki 1 +/
limfoblastyczny
Rzadki inne typy : np. :Hairy-cell leukaemia of T type
Large cell multilobate type of
Pinkus
Erythrofagocytic gamma lym-
phoma i inne.
Tak więc Lennert i wsp. wyróżniają rozrosty z kom.
B i T i wyodrębniają chłoniaki z komórek dojrzałych-
„cytów” zaliczając je do grupy o małej złośliwości , oraz
chłoniaki rozwijające się z” blastów” będące nowotwo-
rami o dużym stopniu złosliwosci. Ale klasyfikacja ta
ma przede wszystkim znaczenie taksonomiczne. Podział
ten jest poprawny z pkt widzenia patofizjologii układu
immunologicznego, ale niestety ma niewielkie znaczenie
kliniczne, ponieważ przebieg kliniczny i odpowiedź na
leczenie są zróżnicowane w znacznie mniejszym stop-
niu niż morfologia chłoniaka.
Dlatego na użytek praktyczny zastosowano klasyfika-
cję W.F.
Klasyfikacja W.F z uwzględnieniem pochodzenia ko-
mórkowego chłoniaka:
I. Niski stopień złośliwości:
A. Chłoniak limfocytarny - 14% -------100%kom B
B. Z komórki małej o jądrze
rozszczepionym i o budowie
grudkowej ------------------ 5%--------100%kom B
C. Typ komórki mieszany -
małe i duże komórki o jądrze
rozszczepionym i o budowie
grudkowej oraz częściowo roz-
lanej-------------------------12%---------100%kom B
II. Pośredni stopień złośliwości :
D. Z dużych komórek ,o budowie
grudkowej ------------15% -------100% kom. B
E. Z małych komórek o jądrze
rozszczepionym--------6%---------92% kom. B
8% kom. T
F. Typ komórki mieszany,
budowa rozlana--------6%---------36% kom. B
64% kom. T
G. Z dużych komórek o bu-
dowie rozlanej --------22%---------94% kom. B
III Wysoki stopień złośliwości :
H. Z komórek dużych -
chł. Immunoblastyczny ----------15%-----73% B
27% T
I. Chłoniak limfoblas-
tyczny-------------------------------- 2%------17% B
83% T
J. Chłoniaki z małych kk
o jądrze nierozszczepionym------3%-----100% B
Z klinicznego pkt widzenia wyróżnia się 4 postaci
chłoniaków wymagające odrębnego postępowania
(wg International Lymphoma Study Group -ILSG
w: Blood 1997, 86, 3809-18 )
I. Chłoniaki mało agresywne - „indolentne” :
z kk B :
* B-CLL
*Chłoniak limfoplazmocytowy
*Chłoniaki grudkowe z ośrodków rozmna-
żania (kk małe i mieszane)
* Chłoniak strefy brzeżnej
* Białaczka włochatokomórkowa
* Szpiczak /plazmocytoma
z kk T :
* Białaczka z dużych ziarnistych limfocytów
* ATL/L („tląca się )
* Ziarniniak grzybiasty , zespół Sezarego
II. Chłoniaki średnio agresywne :
z kk B:
* B-PLL
* Chłoniak z kk płaszcza
* Chłoniaki grudkowe z ośr. rozmn. (z kk du-
żych)
z kk T: T-CLL, chłoniak angiocentryczny
chł. angioimmunoblastyczny
III. Chłoniaki agresywne:
z kk B :
* chłoniaki z dużych kk B
z kk T :
* chłoniaki z obwodowych kk T
* jelitowy chłoniak z kk T
* anaplastyczny chłoniak z dużych kk
IV. Chłoniaki wysoce agresywne :
z kk B :
* prekursorowe B-LBL/L
* chłoniak Burkita
* chłoniak Burkitt-podobny
z kk T :
* prekursorowe T-LBL/L
* ATL/L /postać ostra i chłoniakowa/
Charakterystyka niektórych postaci chłoniaków
Najwiecej jest chłoniaków o mniejszej
złośliwości / 72-75%/. Chłoniaki o większym
stopniu złośliwosci stanowią około 28 % wszystkich
zespołów limfoproliferacyjnych.
Najczęstsze chłoniaki o mniejszej złośliwości
to :
* chłoniaki CB/CC -------------22%
* chłoniaki limfocytarne ------21%
* chłoniaki limfoplasmocyt.---18%
* chłoniaki centrocytarne------10%
Wśród chłoniaków o wysokiej złośliwości mniej więcej
po równo jest postaci limfoblastycznych i immuno-
blastycznych - 12% i 10% wszystkich chłoniaków
W mniejszym odsetku występują chłoniaki centroblas-
tyczne.
Ogromną przewagę wśród chłoniaków stanowią
chłoniaki wywodzące się z komórek B.
Chłoniaki z komórek T nie przekraczają 8-10%
wszystkich chłoniaków. Ale - uwaga - rozrostom
nowotworowym ulegają najczęściej formy blas-
tyczne komórekT, dlatego są to zwykle chłoniaki
o dużym stopniu złośliwości i fatalnym przebie-
gu klinicznym.
Chłoniaki o mniejszym stopniu złośliwości to choroby
ludzi w podeszłym wieku. Rzadko rozwijają się przed
40 rokiem życia.Najczęściej występują pomiedzy
55-80 r.ż., ze szczytem zapadalności około 70 r.ż.
W tej grupie chłoniaków najgorzej rokuje co
do długości życia chłoniak centrocytarny.
Chłoniaki o dużym stopniu złośliwości - występują
u dorosłych, u młodzieży oraz u dzieci.
Należące do tej grupy chłoniaków - chłoniaki limfo-
blastyczne występują najczęściej u dzieci około 3 r.ż.
U ludzi młodych najczęściej rozwijają się chłoniaki
z komórek T.
Chłoniaki immunoblastyczne najczęściej zdarzają się
między 60 - 70 r. Ż
W grupie chłoniaków o większej złośliwości najlepsze
rokowanie co do przeżycia występuje w chłoniaku CB.
Histoklinika najczęstszych chłoniaków
z kk B.
1. Lymphoma malignum lymphocyticum
Leucaemia lymphatica chronica
*częstość występowania -------około 20%
*wiek : ----------------------------powyżej 40 r. /64r.z./
*płeć :------------------------------przewaga mężczyzn
*objawy : powiększenie w. chłonnych i śledziony
hiperlimfocytoza,nacieczenie szpiku i
niedokrwistość,małopłytkowość
rokowanie : -------------dobre. Choroba jest mało agre-
sywna,ale nieuleczalna i prze-
biega przewlekle.
Srednie przeżycie : 7 - 10 lat.
Obraz mikroskopowy:
*rozlany rozrost w postaci na-
cieku małych limfocytów
*charakter rozrostu:guzkowy
lub rozlany.
* torebka węzła nacieczona
* zatoka brzeżna uciśnięta
* może dochodzić do różnico-
wania limfoplazmocytoidnego
Uwaga ! W przebiegu PBL z komórek B w kilku %
przypadków następuje progresja złośliwości
i taki chłoniak przekształca się w chłoniaka
immunoblastycznego!!! Jest to tak zwany
zespół Richtera.
Klinicznie :
* gwałtowne pogorszenie choroby
* gorączka i osłabienie
* komórki blastyczne we krwi
* naciekanie wątroby, śledziony,
nerek i jelita grubego.
Okres od początku PBL do zespolu Richtera bywa
różny: kilka m-cy do kilku lat.Rokowanie wówczas
jest złe.
2. Lymphoma malignum CB/CC -/ folliculare/
/chłoniaki z ośodków rozmnażania/.
Częstość : w Europie około 20%, w USA więcej.
Wiek:-----powyżej 50 roku,rzadko w młodszym
wieku, wyjątkowo u dzieci.
Płeć:------w Europie częściej u kobiet, w USA
jednakowo często u kobiet i mężczyzn
Objawy--:
*początkowo bez objawów
*czasem bóle korzonkowe
*powiększenie w.chł. jednej lub kilku
okolic ciała: szyjnych, pachwinowych,
lub zaotrzewnowych
* mogą być zajęte węzły rzadkich okolic :łokcia,
pod kolanem lub w krezce.
* czasem węzły mogą powiększyć się i następnie
powiększenie może ustąpić
* zajęte mogą być śledziona, szpik i inne narzą-
dy pozawęzłowe np. skóra.
* u dzieci zajęte są głównie węzły szyjne i pach-
winowe.
Przebieg: powolny, po leczeniu następują remisje od
kilku do kilkunastu m-cy.Po wielu wzno-
wach może dojść do uodpornienia na leki
i u 1/4 do progresji złośliwości.
Rokowanie : Choroba jest agresywna i przewłekła.
Nieuleczalna. 5 lat przeżywa 70% cho-
rych po każdej wznowie następuje pro-
gresja złośliwości i przeżycie skraca się.
U dzieci lepsze rokowanie.
Pierwotne przypadki skórne tego chło-
niaka ulegają wyleczeniu po napromie-
niowaniu.
Budowa mikroskopowa:
* budowa grudkowa, grudkowa i rozlana
oraz rzadziej tylko rozlana.
* rozrost nowotworowy centrocytów - CC-
małych,średnich i dużych komórek o szcze-
linowatym jądrze - tzw „cleaved cells”
* oraz rozrost nowotworowy centroblastów
- CB - komórek dużych nieszczelinowatych
tzw „large non cleaved cells”
* naciekanie torebki węzła i tkanek około -
węzła
* często naciekanie naczyń i martwica w.chł.
* inne elementy komórkowe w wężle ulegają
odzynowemu pobudzeniu.