1-Budowa Ksenobiotyków a działanie:

- wiązania nienasycone = ↑ dział tox lub naroktyczne etan<eten<acetylen

cykloheksan<cykloheksen<cykloheksadien<benzen

- długość podstawnika alifatycznego i rozgałęzienie reguły Richardsona I- siła dział narokotycznego ↑ wraz ze wzrostem liczby at C ale tylko do C-10 II-siła dział nar alkoholo alif ↑wraz ze ↑ stopnia rozgałęzienia łańcucha III w zw cyklicznych w kt suma at C w podst jest identyczna, dział nark ↑ wraz ze ↑ długości i rozgałezienia łańcucha.

- izomeria strukturalna para>meta>orto

- izomeria optyczna - L-związki komplementarne z L-aa ustroju działają silniej Np. L- adrenalina, nikotyna, hioscyjamina

- podstawniki obniżające toksyczność OH(zw.alifatyczne), SH, COOH, SO₃H, OCH₃, OEt, N=N

- podstawniki zwiększające toksyczność OH(zw.aromatyczne), NH₂, NO, NO₂, CN, CH₃, F>Cl>Br>I

- przykłady fenol > benzen etanol - silny, glikol - słaby, gliceryna - brak działania narkotycznego

benzen < dichlorobenzen < trichlorobenzen morfina -silny, heroina - silniejszy, kodeina - słaby, N-allilonormorfina - antagonista morfiny

2-Mechanizmy naprawy.

Naprawa-Molekularna (dot cząstek docelowych) białka lipidy DNA Komórkowa Tkankowa

Molekularna N. Białek-naj wrażliwy punkt=gr -SH (łączenie między sobą łączenie z GSH tw kw sulfonowych)-nieaktywne - udział w nap biorą białka niskoczast np. glutaredoksyna-przywrócenie struktury

N Lipidów -peroksydacja-pr wolnorodnikowy :w ograniczonym zakresie lipidy mogą zostać naprawione glutattionu i oksydazy GSH

N DNA n. Bezpośrednia- dot małych zmian polegających na przyłączeniu się małych fragmentów ksenobiotyku(metylacja guaniny)-alkilotransferazy -rozpoczynaja i naprawiają -Wycięcie uszkodzonych zasad i nukleotydów -ATP zal-nukleaza. Wycięte fragmenty wyd z moczem.Duża skuteczność.

N Postreplikacyjna-z 2 homologicznych dubletów DNA na skutek różnych rekombinacji nastepuje naprawa=rekombinacji chromatyd siostrzanych.

N Komórkowa - dot tylko kom nerwowych nerwów ośrodkowych-rgeneracja wypustek nerwowych(nie zach w OUN)Faktor wzrostu nerwu-stymuluje ten proces

N Tkankowa -1-usuwanie uszkodzonych kom APOPTOZA proces zaprogramowany -kom ↓ obj kurczy się, treśc kom nie wydostaje się na zew -dzieli się na wiele fragmentów i jest fagocytowana NEKROZA -proces spontaniczny -e.Hydrolityczne- masywny atak na mitochondria-zaw kom się rozlewa-powstają r.zapalne.

2-proliferacja kom i matrix pozakom. Proliferacja polega na namnożeniu kom ale i odbudowie połączeń. Zwolnieniu ulegają procesy nieistotne dla wzrostu, nastepuje wzmożona ekspresja genów odp za podział i wzrost. Jeżeli naprawa zawiedzie- wyst nieodwracalne efekty toksyczne martwica tk - zwłóknienia -kancerogeneza.

3 Biomarkery narażenia i efektu

Biomarker- spowodowana przez ksenobiotyk zmiana w kom lub biochemicznych skł, proces który może być mierzony w systemie biologicznym lub próbkach. B. EKSPOZYCJI (NARAŻENIA)-obecność ksenobiotyku lub jego metabolitu, względnie produktu interakcji ze skł kom. Mają zast w Monitoringu Biologicznym-pomiarze stężenia czyn tox lub ich met w tk, wydzielinach lub wydalinach, oddzielnie lub łacznie, mający na celu ocenę wielkości narażenia oraz ryzyko dla zdrowia przy przyjęciu za podstawę oceny odpowiednich danych interpretacyjnych, czyli dopuszczalnego stężenia w materiale bilogicznym DSB. Niezbedna jest wiedza na temat kinetyki i losów danej subs w ustroju.

B.EFEKTU-każda mierzalna biochemiczna lub fizjologiczna zmiana w ustoju-istotna jest specyficznośc dział np.dla zw aromatycznych -amin i zw nitrowych wspołna cecha-działanie methemoglobinotwórcze. Inny przykład- to ocena narażenia na pestycydy fosfoorganiczna Użyteczne okazoało się badanie krwi-aktywności AChE. U osób narażonych na te zw następuje ┴ akt AChE w stopniu zależnym od dawki. B.efektu-narażenie na ołów-┴ on synteze hemu i efektem tego ┴ na 1 z etapów jest wydz z moczem ↑ ilości kw delta-amino-lewulinowego.Szczególne znaczenie jako biomarkery efektu maja markery o charakterze subskrypcyjnym.

4-Tox antybiotyków.

Aminoglikozydy-gr antyb kt podstawe chemiczną stanowią glikozydowe połączenia aminosacharydów. I gereracja streptomycyna Kanamycyna Neomycyna wytwarzane przez promieniowce. II Gentamycyna Tobramycyna Amikacyna-półsyntetyczne. Nie wł się z p pok. podaje się je pozajelitow. Wydalane są w postaci nie zmienionej. Mech dział polega na ┴ syntezy białek bakteryjnych i na uszkodzeniu struktury błony cytoplazmatycznej. Wykazują duża tox. Działają silnie ototox i nefrotox. Dzial ototox polega na nagromadzeniu się antyb w prążkowiu naczyniowym ucha środkowego dochodzi do uszkodzenia nerwu przedsionkowego i słuchowego, występowania zaburzeń równowagi oraz upośledzenia słuch, a nawet głuchoty. W wyniku dział nefrotox uszkodzeniu ulega nabłonek kanalików nerkowych. Gromadzą się one w rąbku szczoteczkowatym kanalików nerkowych, a nastepnie w lizosomach. Wszystkie te uszkodzenia są odwracalne, jeżeli antyb zostaną w pore odstawione. Objawy te występują bardzo często po podaniu dużych dawek antyb.Wyst też dział neurotoksyczne charakteryzyjące się parastezja i drżeniem.

5-Porónaj tox Benzenu i jego Homologów

B Narażenie-przetwarzanie ropy naftowej -przemysł gumowy, chemiczny farmaceutyczny-prod farb i lakierów i tworzyw sztucznych. Zw silnie lipofilny. Retencja w płuchach 70-80% wchłanianie przez płuca. Dział tox benzen-narkotyczne i depresyjne na OUN. Metabolity Benzen-epoksyd benzenu-dihydrodiol benzenu-trans,trans aldechyd mukonowy-trans,trans kw mukonowy silne powinowactwo do DNA-wiazanie się w szpiku kostnym z kw nukleinowymi-dział mutagenne-Białaczka. NDS w śr pracy 80mg/m³ Zatrucia 1-ostre -silne dział drażniące może dojsc do krwawienia w dr oddech. -zaburzenia widzenia -szybki i płytki oddech -drżenie kończyn -zaburzenia rytmu serca -porażenia -śpiączka ↓ immunoglobulin 2-przewlekłe -utrata łaknienia -sennośc -niedokrwistośc - zmiany zanikowe w mózgu -zwyrodnienia mm sercowego i wątroby 3-dzial odległe-białczka

Ratowanie zatrutych-zatr dr pok-parafina płynna i śr przeczyszczające (nie podawać oleju-↑wchłanianie)

H. Benzenu Zakres zastosowania jak benzen. Brak działania rakotwórczego.

TOLUEN-retencja w płucach 70% dział narkotyczne i drażniące wieksze niż Benzenu. Detoksykacja-met nietoksyczne, łatwo wydalne, brak dział rakotwórczego. Zatrucia toluenu 1-ostre-oszołomienie -nudności-zab równowagi-utrata przytomności 2-przewlekłe-podrażnienia błon śluzowych-zab neurologiczne-zmiany w obrazie krwi. NDS w pracy 100mg/m³ dla obszarów chronionych 0,2m³

KSYLEN Zródła narażenia-przemysł petrochemiczny-poligrafia-prod farb, lakierów. Objawy zatrucia zbliżone do 2 poprzednich-brak karcenogenzy Kumulacja w tk tłuszczowej,śledzionie, nadnerczach NDS jak dla toluenu.

6-Opisz gł drogi Wchłaniania ksenobiotyku.

Wchłanianie- subst przenika ze środ zew do krwiobiegu.

Czynniki wpływające na wchłanianie :-masa cz.-konfiguracja przestrzenna-rozpuszczalność w lipidach

-stopień jonizacji-stężenie (zwł przy dyf biernej)-pow wchłaniania-ukrwienie miejsca absorpcji

Drogi- ukł oddechowy -ukł pokarmowy -skóra -inne.

Wchłanianie przez skórę:- skóra stanowi b. Dobrą barierę dla ksenobiotyków, pow jej nie jest zbyt duża w porównaniu z innymi drogami.

Typy wchł przez skóre: T.Tranepidermalny-subst przechodzi przez w-wy naskórka (dyfuzja bierna lub przez pory) Zw org niezjonizowane o dużym wspoł podziały o/w

T.Transfolikularny-t. Przez przydatki skóry (`przerwy w ciągłości skóry'), z pominięciem naskórka-przez ujścia gruczołów i mieszki włosowe. Elektrolity, metale ciężkie.

Transport przez bł przyśpieszają :-skaleczenia i choroby skóry - podwyższona temp otoczenia -wilgotność(↓się spoistość naskórka->ułatwiona penetracja) -subst zasadowe -rozpuszczalniki org (rozp lipidy zawarte w naskórku) -detergenty -substancje keratolityczne -masaż/wcieranie (↑ukrwienie) Droga ta jest niebezpieczna, gdyż ksenobiotyki dostają się od razu do krwiobiegu i rozprowadzone zostają do tk z pominięciem wątroby. Stąd wiele zw bardziej tox jest po wchłonięciu przez skórę, niż inne drogi.

Ukł Oddechowy 9kg powietrza na dobę Przez płuca mogą się wchł 2 rodz subst Pary i Gazy Przenikają na zasadzie Dyfuzji Biernej-szybkość zależy od wsp podziału krew/powietrze-im większy tym więcej wchłonie się. RETENCJA-wyrażona w % ta część gazu/paty , kt zostaje w płucach przy każdym oddechu i zdolność wchłaniania przez płuca. Czynniki wpływające na Wchł przez płuca: -rozpuszczalność we krwi i tk -różnica stężeń pęcherzyk/krew -wentylacja płuc -pojemność minutowa serca -metabolizm. Przykład zw słabo rozpuszczalne w wodzie(krwi)->stan równowagi pęcherzyk/krew ustali się b. szybko; w tym przypadku wentylacja ma małe znaczenie, z parametrem kt znacznie wpłynie na wchłanianie jest pojemność minutowa serca. A=RWCT Ilość zw wchłoniętego przez drogi oddechowe R- retencja W-wentylacja płuc C-steż zw w powietrzu T-czas ekspozycji A-ilość zw zatrzymana w płucach. Substancje wch przez płuca dostają się do krwiobiegu z pominięciem efektu I przejścia. Cząstki kt dostaną się do pęcherzyków płucnych -fagocytoza i usuwanie do g. dr. Oddech. o odkrztuszanie -przeniesienie do chłonki lub gdy to jest subs rozp w H₂0-rozpuszc zenie i przechodzenie do krwi. Wiele subst o dział drażniącym może powodować porażenie nabłonka migawkowego, co powoduje zanik jego funkcji i ↑ wchł różnych subst w płucach (gazy, dym tytoniowy)

Ukł Pokarmowy-b. duża pow- kosmki jelitowe z enterocytami pokrytymi rąbkiem prążkowanym. Wchł zaczyna się już w jamie ustnej(nitrogliceryna i poch nikotyna)->prosto do krwiobiegu. Zachodzi głownie dyfuzja bierna (wysoki współ o/w) Natomiast transport przez pory w błonie nabłonkowej to absorpcja konwekcyjna Żołądek a)wchł zdeterminowane pH -> słabe zasady niezdysocjowane - dobrze wchłaniane

słabe kwasy zdysocjowane - słabo wchłaniane. Czynniki wpływające na wchłanianie pokarmowe

- wł.fizykochemiczne - lepiej wchłaniane związki lipofilne, absorbcja konkurencyjna - pH soku żołądkowego

- pożywienie Np. cyjanki+glukoza cyjanhydryna - bezpieczna. Lipidy ułatwiają wchłanianie związkòw lipofilnych. Alkohol ułatwia wchłanianie pestycydòw (zw.fosforoorganiczne, węglowodory chlorowane)

- czas pasażu jelitowego - rola perystaltyki - krążenie lokalne. Subst wchłonięte w jelice-do żyły wrotnej-do wątroby-możliwość detoksykacji. W ścianie jelita również zachodzą procesy biotransformacji.

7.Zw fosfoorganiczne i leczenie zartruć nimi.

Estrowe zw fosfoorganiczne są stosowane w rolnictwie jako biocyd. Głównie znajdują zastosowanie w rolnictwie jako insektycydy. Różne połączenia oraz rózna liczba at tlenu i siarki w cz tworzy killka głównych klas chemicznych:fosforany,fosfoniany,fosfiniany,tionofosforany,tiolofosforany,pirofosforany.Estry dość łatwo ulegają hydrolizie. Szybkość i podatność na działanie hydrolityczne jest zależne od budowy chemicznej,pH,temperatury,rodz ropuszczalnika, oraz od obecność katalizatorów. Reaktywnośc cz insektycydów jest związana z elektrofilowym charakterem estrowego wiązania fosforu. Typową reakcja dla nich jest r-cja utleniania. Stanowi ona pośredni etap aktywacji toxyczności estrów o budowie siarkowej i amidowej. Tylko ich analgi tlenowe są biologicznie czynne. Niektóre zw fosfo ┴ akt enzymów przez alkilację gr sulfhydrylowych.Mech dział tox -Wszystkie zależnie od budowy cz, są bezpośrednimi (P=O) lub pośrednimi inhibitorami akt enzymów z gr cholinoesteraz. W każdym org żywym enzymy te stanowią „punkt docelowy” dział biologicznego tej gr zw. Czas wystąpienia i natężenie dział tox zależne są od: zdolnośći insektycydu do przenikania do org, powinowactwa i kinetyki powst połączenia enzym-inhibitor. Cholinoesterazy są enzymami hydrolitycznie rozkłądającymi różne estry choliny. Ich funkcja fizj polega gł na ograniczeniu czasu dział acetylocholiny wskutek hydrolizy do choliny i kw octowego. ACh jest neuroprzekaźnikiem ch. Impulsów nerwowych w zakończeniach nerwowo-mięśniowych, w przedzwojowych zakończeniach współczulnych i przywspółczulnych oraz pozazwojowych zakończeniach przywspółczulnych.

┴ akt cholinoesteraz jest wynikiem reakcji chemicznej enzymu z inhibitorem. Produktem reakcji jest ufosforylowany enzym - jest połączeniem trwałym, pozbawionym zdolnośći hydrolizowania acetylocholiny, wyłączonym z procesu fizjologicznego. Nagromadzona w miejscach efektorowych ACh zapoczątkowuje działanie tox. Ponowne uczynnienie enzymu jest możliwe w wyniku samoistnej hydrolizy w śr wodnnym lub wymuszonej z udziałem reaktywatorów nukleofilowych np. z gr oksymów.

Zw. Fosfoo. wchł się przez p pok, ukł oddech, skóre, bł śluzowe.Dobra rozp w tłuszczach ułatwia ich przenikanie przez bariery lipidowo-białkowe i rozprzestrzenianie się w org.Insektycydy fosfo powodują głównie zatrucia ostre. Obraz kliniczny zatrucia związany jest związany z podstawowym cholinoergicznym mechanizmem dział tox. Diagnostyka zatruć opiera się na oznaczeniu cholinoesteraz we krwi np. ocena zatrucia spowodowana Parationem oznaczamy akt esterazy acetylocholinowej lub p-aminofenolu w moczu osób zatrutych. Leczenie zatruć-z wyboru w tych przypadkach sąstosowane atropina i poch oksymów np. 2-PAM i toksogonina. Atropina jest farmakologicznym antagonistą Ach w jej dział na rec muskarynowe. Pochodne oksykamów zawierają IV-rzędowy atom azotu w cz. W reakcji z ufosforylowanym enzymem IV-rzędowe ugrupowania amoniowe reaktywatora łaczą się siłami elektrostatycznymi z centrum anionowym umożliwiając nukleofilowy atak oksymu na elektrofilowy atom fosforu w centrum esterazowym zablokowanego enzymu.Następuje rozerwanie wiąz z wytworzeniem kompleksu oksym-reszta fosforanowa i uwolnienie czynnego enzymu.W cięzkich zatruciach leczenie rozpoczyna się od zabezpieczenia drożności dróg oddech i sztucznego oddy.Następnie podaje się siarczan atropiny i poch oksykamów (obidoksym) W użytku znajduje się preparat Serum-Cholinesterase - leczenie wspomagające.

8-Ołów Pb

Żródła narażenia- hutnictwo, produkcja akumulatoròw, drutòw, kabli, łożysk, przemysł chemiczny, barwniki, insektycydy, benzyna(tetraetylek)

Najbardziej charakterystyczna cecha dział tox-uszkodzenie krwi.Najbardziej narażone są dzieci u kt wchł soli Pb jest lepsze niż u dorosłych. Pb w ustroju gromadzi się w Kościach w post III-rz fosforanu. Główną tk krytyczną jest ukł krwiotwórczy. Pb zakłóca synteze Hemu->zakłócenie syntezy porfiryn. Pb ┴ akt dehydratazy kw δ-aminolewulinowego ALAD->za dużo ALA we krwi i w moczu=>Marker subkrytyczny=I odp ustoju na narażenie na Pb(możemy wreszcie wykryć narażenie)=Biomarker Efektu. DZIAŁANIE- hamowanie syntezy hemu niedokrwistość - ObwUN - neurony ruchowe - niedowład, opadający łokieć - OUN - encefalopatia ołowiowa, gorsza pamięć i koncentracja, wzrost drażliwości, niedrożność skupienia u dzieci - wegetatywny UN - ukł.naczynioruchowy - skurcz tętniczek, nadciśnienie, uszkodzenie naczyń - jelita - kolki, owrzodzenia, zaparcia - nerki - uszkodzenie METABOLIZM- wchłanianie 10%, dzieci 20% - luźny nabłonek- kumulacja kostna - 3^o- fosforan - forma detoksykacji- zakwaszenie=wypłukanie depozytu kostnego- związki alkiloorganiczne - lipofilne - działanie na OUN wzrost odruchòw, drgawki, drętwienie kończyn, obniżenie ciśnienia, osłabienie pracy serca. OCENA NARAŻENIA- biomarkery efektu - δ-ALA w moczu, krwi- ALAD - marker subkrytyczny- PP erytrocytòw - bardzo dobry marker- KP III w moczu - najmniej specyficzny

- biomarker narażenia - monitoring biologiczny Pb w krwi lub moczu

Zw organiczne Pb Tetraetylek ołowiu i zw poch-łatwo wchł się wszystkimi drogami, duże rozpowszechnienie Gł punkt uchwytu to nie krew, a UN. Normy pobrania Pb dla człowieka= 50 μg/kg m.c./tydz Normy dla dzieci -25 μg/kg m.c./tydz Pb w benzynie:25% - olej silnikowy 25% - aerozol 40% - osadzanie w promieniu kilkudziesięciu metròw 10% - --------- „-------------- 1 km

9.Charakterystyka rozpuszczalników.

Bardzo szeroka grupa pod względem chemicznym. Wspólne cechy fizyczne -dobrze rozpuszczaja subst org

- lotne w temperaturze w której są stosowane(inhalacyjne narażenie zawodowe) - wchłanianie dermalne - lipofilne - wolniej Wspólne cechy dział tox: -działanie depresyjne na OUN(lipofilnośc) Obraz zatrucia ostrego-oszołomienie- euforia -splątanie, -drgawki, -porażenia, -śmierć. Za dzianie narkotyczne odpowiada Interakcja rozpuszczalnika z kom nerwowymi-wystarczy sama jego obecność w OUN. Działanie narkotyczne =>przejściowe. Za działanie toksyczne rozpuszczalnikòw odpowiadają produkty biotransformacji benzen - uszkadza układ krwiotwórczy węglowodory chlorowane uszkadzają narządy miąższowe(wątroba) heptan, cykloheksan - dział.neurotoksyczne dioksan - rakotwórczy Rozpuszczalniki Anilina Benzen Toluen Ksylen Kumen TRI.

11.Dawka-efekt Dawka-odpowiedz.

Są to rodzaje zależności wykorzystywane przez toksykometrie. Dawka-efekt - - dotyczy parametròw zmieniających się w sposòb ciągły -gdzie płynnie ze zmianą dawki zmienia się wielkość efektu np. zw hepatotoksyczne-aktywność transaminaz (dawki↑akt↑)- dla inhibicji enzymòw mikrosomalnych krzywa malejąca Dawka-odpowiedz -dotyczy tkaże r.jednostkowych (=kwantalnym) - reakcja nastąpiła lub nie(brak stanów pośrednich) - zależność sigmoidalna -badanie tylko w populacji - w pewnym zakresie dawek-brak reakcji w populacji, ale wraz ze wzrostem dawki nastepuje gwałtowany wzrost odpowiedzi aż do 100% -Krzywa ma charakter kumulacyjny. +wykresy.

12.Sulfonamidy Pochodne kw sulfanilowego, są lekami bakteriostatycznymi o szerokim zakresie dział p/bakteryjnego. Mech dział wszystkich sulfonamidów jest podobny i polega na kompetycyjnym współzawodnictwie pomiędzy cz sulfonamidu a kw. P-aminobenzoesowym (PABA). Sulfonamid, podstawiając się w miejsce PABA, blokuje syntezę kw foliowego, kt jest niezbędnym czynnikiem do rozwoju bakterii. Większość sulfonamidów dobrze wchłania się z p. pokarmowego. W dużym procencie są acetylowane w wątrobie. Głównie wydalane są przez nerki. Dział Tox-w przypadku lekkich zatruć występuje ogólne pobudzenie, niepokój, silne bóle i zawroty głowy, szum w uszach i nudnośći. W cięzkich zatruciach występują zaburzenia psychiczne, wzrost temp ciała, niekiedy sinica (sulfmethemoglobina). Szczególne niebezpieczne są sulfonamidy o przedłużonym działaniu. Na skutek silnego wiązania z białkami osocza łatwo nabierają wł haptenów i w wyniku tworzenia się przeciwciał dochodzi do powstania odczynów uczuleniowych w postaci gorączki z pokrzywką lub wysypką plamisto-rumieniową. Powikłaniem o podłożu alergicznym jest zespół Stevensa-Johnsona. Ponadto może wystąpić zespół Lyella. Często występuje niedokrwistość hemolityczna, agarulocytoza, a także objawy uszkodzenia wątroby z żółtaczką, uszkodzenie mięśnia sercowego i nerek, co przejawia się krwiomoczem, skąpomoczem a nawet bezmoczem. Stężenie sulfonamidów przekraczające 10mg/100cm³ jest uważane za tox

13.Identyfikacja i ozn subs w materiale biologicznym.

Specyfika diagnostyki ostrych zatruć stawia przed analizą tox określone wymagania: a)krótki okres czasu, kt przeznacza się na wykonanie badania b)specyficzność stosowanej metody anlitycznej c)wykrywalność. Wymagania te spowodowwały że klasyczne metody analityczne stały się mało przydatne, natomiast zdecydowaną przewagę zdobyły metody instrumentalne. Najbardziej rozpowszechnione są metody chromatograficzne, z kt na szczególną uwagę zasługują: Chromatografia gazowa(GLC), cienkowarstwowa(TLC) oraz wysokosprawna ch. Cieczowa(HPLC). Bardzo żadko stosowane są metody ch. Bibułowej i kolumnowej, ponieważ cechuje je niska wykrywalność i stosunkowo długi czas oznaczania. Techniki ch. powszechnie wykorzystywane są do izolacji badanych zw z materiału biologicznego z zastosowaniem innej metody oznaczania końcowgo. Bardzo istotną role odgrywa spektrofotometria absorpcyjna w zakresie widzialnym, nadfioletu i podczerwieni. W pracy codziennej najbardziej popularną metodą jest ch. cienkowarstwowa, pozwalająca ujawnić obecność poszukiwanych subst przez wywoływanie lub w świetle UV. Wykrywanie przy pomocy UV jest szczególnie ważne, ponieważ pozwala uzyskać po eluowaniu subst w stanie niezmienionym, dzięki czemu może być użyta do badań spektrofotometrycznych i ozn ilościowych. Ch gazowa jest mało rozpowszechniona ze względu na wysoki koszt aparatury. Spektrofotometria w nadfiolecie jest stosunkowo szeroko rozpowszechniona. Pewne trudności interpretacyjne występują wówczas, gdy widmo poszukiwanej substancji jest zdeformowane „tłem”, tj. zanieczyszczeniami pochodzącymi z materiału biologicznego. Bardzo dobre efekty w identyfikacji substancji tox w materiale biol uzyskuje się dzieki zastosowaniu spektrometrii masowej(MS). Szczytowym osiągnięciem jest sprzężenie spektrometru masowego z chromatografem gazowym(GC-MS) oraz komputeram umożliwiającym szybkie opracowanie widm i porónanie z widmami wzorcowymi. Stosuje się również metody polarograficzne. Wprowadzenie do onaczeń metali techniki absorbcyjnej spektrofotometrii atomowej (ASA) pozwoliło ominąć długotrwały i pracochłonny proces mineralizacji stosowany w analizie polarograficznej metali.

14.Interakcje Tox

Interakcja=wzajemne oddziaływanie2 lub wiecej subs chemicznych w ukł biol.

Interakcja Toksykologiczna=wywołanie na skutek interakcji efektu,kt siła i kierunek może być nieprzewidywalny. Mogą zachodzić na różnych etapach zatrucia 1-I. W fazie dostępności tox-przedmiot badań środowiskowych 2-I. Toxkokinetyczne-procesy wchłaniania, rozmieszczania, biotransformacji i wydalania.

3-I. Toxkodynamiczne-procesy wiązania z makrocząsteczkami w miejscu dział. Należy wziąć pod uwagę kolejność wnikania ksenobiotyku do ustroju. Łączne oddziaływanie zw chemicznych 1-synergizm -addycyjny=dział zw sumuje się -potencjalizacja=efekt łączenia działania jest o wiele większy niż zwykła suma działania np. dział ┴ na OUN morfin i skopolaminy=sumowanie Acetazolamin+ASA=hiperaddycja CH3 + CCl4=hiperaddycja ANTAGONIZM- wzajemne obniżanie lub znoszenie aktywności- dyspozycyjny (ADME) - procesy toksykokinetyczne - białka, enzymy -funkcjonalny - wpływ na funkcjonowanie organizmu środki pobudzające - amfetamina środki uspokajające - barbiturany -chemiczny - reakcja chemiczna zatrucie fluorkami + wapń CaF₂ - nierozpuszczalny i nieaktywny biologicznie
zatrucie jonami srebra + podaż chlorkòw AgCl nieaktywny biologicznie -zatrucie metalami ciężkimi + RSH unieczynnienie, eliminacja z krwi, komòrki i tkanki-receptorowy konkurencyjny - konkurencja atropiny i Ach o rec.M niekonkurencyjny - wiązanie poza receptorem - papaweryna i prostygmina

15.Cd

znany od XIX w. Szybko znalazł zastosowanie , poznano mech dział tox. Narażenie na Cd jest największe w warunkach pracy zawodowej-przetwórstwa, metalurgi. Łatwo paruje-aerozole:pyły, dymy Żródła narażenia -Kadm-hutnictwo,gawlanizowanie ,spawalnictwo,prod akumulatorów,reaktory atomowe Sole Kadmu-pestycydy,prod błon filmowych,barwników. EMISJA KADMU- spalanie węgla, niszczenie mas plastycznych, niszczenie powłok malowanych farbami z kadmem, nawozy fosforowe (1-100 μg/l) , osady z oczyszczalni ściekòw ( 30μg/g), ścieranie opon samochodowych, palenie papierosòw 1-2 μg/papieros)

wchłanianie 10% wątroba metalotioneina cys-SH wzrost syntezy metalotioneiny kompleks Cd-metalotioneina niaktywny ale nefrotoksyczny(przejściowe unieczynnienie skuteczne w małym i kròtkotrwałym narażeniu) ZATRUCIE OSTRE- dymy - dreszcze, podwyższona temperatura, bòl w klatce piersiowej, kaszel, obrzęk i zwłòknienie płuc - po podaniu p.o. - nudności, bòle brzucha, uszkodzenie nerek, niewydolność krążenia ZATRUCIE PRZEWLEKŁE - rozedma płuc, uszkodzenie nerek, zmiany układu kości(zrzeszotowienie, demineralizacja, podatność na złamania)niedokrwistość. Mech dział TOX -zburzenia oksydatywnej fosforylacji - ┴ enzymów oddechowych-zaburzenia metabolizmu węglowodanów oraz wielu pierwiastków niezbędnych jak Cu,Zn,Ca,Mg,Fe. -indukcja peoksydacji lipidów,┴ akt niektórych enzymów mikrosomalnych zal. Od CYP450. -Cd w ustoju wykazuje zdolność wiązania się z biłałkiem niskocząsteczkowym -Metalotioneiną. Po połaczeniu Cd przestaje być już jonem i nie przenika już do róznych częsci ustroju->gromadzi się w wątrobie->brak dział biol, ale nie zostaje w ten sposób wydalony, co jest bardzo niebezpieczne. Do pewnego poziomu dochodzi do gromadzenia kompleksu Cd-białko w wątrobie, ale po przekroczeniu pewnego poziomu następuje jego uwalnianie do krwiobiegudo nereksilnie uszkadza nerki gdzyż kompleks Cd-Metalotioneina ma wł nefrotox. OCENA NARAŻENIA- funkcja nerek - oznaczanie β2-mikroglobulin, metalotioneiny i Cd w moczu - Cd może powodować nadciśnienie

16.Tox różnych postaci Hg

- wysoka prężność par - przemysł wydobywczy - produkcja ługu i chloru metodami elektrochemicznymi

- produkcja barwnikòw i fungicydòw - spalanie produktòw ropy i węgla do 9 mg/kg węgla 20mg/kg ropy

- ścieki komunalne - naturalny obieg rtęci-skorupa ziemska uwalnia 25 tys. ton/rok-źròdła antropogenne 16 tys. ton/rok-wybuchy wulkanòw-gòrna warstwa skorupy ziemskiej Hg^II Hg^Olotna reakcje redox w atmosferze

- bakterie, hυ, zw.org.+Hg^O Hg^II+pył, opady skorupa ziemska Tox dział Hg: 1-Hg-elementarna.metaliczna-Pary Hg żrące, drażniące, ostre zapalenie płuc i oskrzeli, objawy neurologiczne-skurcze, drżenie, zmiany osobowości, utrata pamięci, eretyzm, obfite ślinienie, zapalenie dziąseł, zaburzenie nerek, drżenie : wargi kończyny całe ciało 2-Zw org Hg, zw alkilortęciowe - zw.organiczne - lipofilne - tkanką krytyczną jest mózg-silne dział neurotoksyczne,Obraz zatrucia: parestezje(mrowienie warg i kończyn), niezborność ruchòw, ataksja, utrata wzroku, słuchu, skurcze, drgawki, śpiączka, śmierć.Metylortęc jest bardzo trudno wydalana z org. Wydala się z żółcią, jednak zachodzi wchłanianie zwrotne z jelit do krwiobiegu, a stąd znowu do wątrobyżółci .... cykl enterohepatyczny. Podanie żywicy z dużą ilością gr -SH= ↑ wydalania z żółcią.3-sole rtęci. HgCl₂ - SUBLIMAT- owrzodzenie i martwice p.pok.- uszkodzenie nerek po 24h - bezmocz lub mocznica- perforacja ściany p.pok.(śmierć, zapaść, zgon)- Hg łączy się z nabłonkiem kanalikòw nerkowych(odrywanie fragmentòw tkanek) ratunkiem dializa- miejscowo żrąco i drażniąco.

HgCl - KALOMEL- słabo rozpuszczalny, praktycznie nietoksyczny- kiedyś smarowano dziąsła ząbkujących dzieci:„ròżowa choroba” - ròżowa skòra, rozszerzenie naczyń, opuchlizna palcòw- zw.lipofilne nie ulegają przemianom - cykl enterohepatyczny- usunięcie Hg żywice tiolowe wiązanie i adsorpcja

Ocena narażenia-biomarker narażenia na pary i sole Hg- biomarker narażenia=- pomiar w surowicy lub moczu

- poziom „fizjologiczny” - surowica 40 μg/l - mocz 100μg/l NDS w powietrzu=0,05-0,1mg/dm3

17.HCN-lotna ciecz, b. łatwo palna, Źródła-dezynsekcja-deratyzacja-laboratoria-przemysł (galwanizowanie, wytpoy Au,Ag. Estry:metylowy i metylowy HCN=cyklon. HCN może się wydz przy spalaniu róznych tworzywych sztucznych. Efekt tox w zatruciu p.o. zależy w dużym stopniu od zawartości treści pokarmowej-z węglowodanamicyjanohydryna (nietox) HCN-łatwo wchł się przez płuca i skórę W ustojubiotransformacja z wytworzeniem rodanków przy udziale siarkotransferazydetoksykacja. Mech dział Tox-duże powinowactwo do oksydazy cytochromowej┴niedotlenienie na poziomie komórkowym. Działają b. gwałtownie-b. szybkie efekty:-zatrucie ostreefekt piorunującyśmierć -mniejsza dawkazatrucie nieco rozciągnite w czasie 30-40 dni 1- zwiastujący zatrucie - drapanie w gardle, palący smak, ślinotok, drętwienie ust i krtani - osłabienie mięśniowe, utrudniona mowa, mdłości, wymioty, kołatanie serca 2-- duszności - ogòlne osłabienie, bòl i ucisk w okolicy mostka, zwolnione tętno, duszność, mdłości, wymioty, wytrzeszcz gałek 3-- drgawek - silna duszność, utrata przytomności, drgawki, szczękościsk 4-- porażenia - całkowita utrata odruchòw, oddech zolniony aż do ustania, zatrzymanie akcji serca zgon U osób odratowanychtrwałe efekty niedotlenienia. Ocena narażenia ozn zaw w powietrzu .NDS HCN: zakłady pracy =0,3 mg/m3 powietrze atm = 0,01 mg/m3 Dawka śmiertelna HCN = 2,0 mg/kg m.c. Leczenie-azotyn sodowy lub azotyn amylumet-Hbwiąże CN- i oszczędzona zostaje oksydaza cyt -tiosiarczan lub tiojabłczandostarczenie jonów siarczkowych ↑ tworzenia rodanków.

18.Cele badań toxykometrycznych.

Pierwotnym celem badań jest wykrycie czynnościowo lub morfologicznie dział badanej subst, jakościowa i ilościowa charakterystyka tego dział oraz ustalenie przyczyny śmierci. Wtórnym celem badań jest wyjaśnienie mechanizmu dział tox i na tej podstawie opracowanie takiego postępowania, kt pozwoli zapobiedz rozwojowi dział tox, natomiast dział już występujące zlagodzi lub przerwie. Toksykometrie można zaliczyć do badań o charakterze profilaktycznym. Badania są prowadzone dla człowieka , ale na zwierzętach. Uzupełniane często badaniami epidemiologicznymi.

19. TYPY TRANSPORTU PRZEZ BŁONY

1. Dyfuzja bierna: szybkość wprost proporcjonalna do pola powierzchni i odwrotnie proporcjonalna do grubości błony. Napędem jest różnica stężeń. Następuje przejściowe rozpuszczenie substancji w błonie. Warunkiem zajścia jest lipofilność oraz brak ładunku. Przed: C₀>C₁, Po są równe.

2. Transport przez pary jonowe: dotyczy cząsteczek zdysocjowanych (obdarzonych ładunkiem). Następuje przejściowe połączenie anionu z kationem pochodzącym z błony, powstaje para jonowa, po czym następuje dyfuzja bierna a na koniec rozpad tego połączenia.

3. Transport nośnikowy: niezbędna obecność określonego nośnika. Cechami są specyficzność, wysycalność (ograniczona liczba nośników), współzawodnictwo. Możemy wyróżnić TRANSPORT UŁATWIONY (odbywa się tylko na zasadzie różnicy stężeń, nie ma nakładu energii; np. witaminy ), lub TRANSPORT AKTYWNY ( zachodzi przy udziale energii pochodzącej z rozpadu ATP, np. pompa Na/K, transport nukleotydów). Transport aktywny ksenobiotyków występuje w ustroju w wątrobie i nerkach.

4. Endocytoza: przenikanie do komórek cząstek rozproszonych (stałe = fagocytoza, płynne = pinocytoza). Następuje związanie z receptorem, następnie wpuklenie, tworzenie pęcherzyka, trawienie (lizosomy). Endocytoza dotyczy substancji hydrofilnych. Endocytoza w przypadku ksenobiotyków ma miejsce w płucach - wchłanianie i wydalanie aerozoli. Transport ten jest rozpowszechniony w stosunku do substancji endogennych wielkocząsteczkowych (cholesterol, skrobia, lipidy).

1. TYPY REAKCJI KSENOBIOTYKU Z CZĄSTKĄ DOCELOWĄ:

1. Wiązanie niekowalencyjne - jonowe lub wodorowe: niska energia. Odwracalne. Typowe dla receptorów błony kom., wewnątrzkom i dla kanałów jonowych. Np. strychnina - z rec. w neuronach motorycznych; doksombicyna - z podwójną helisą DNA. Konfiguracja związku toksycznego pozwala na utworzenie takiego wiązania (układ klucz-zamek).

2. Wiązanie kowalencyjne - powszechne dla związków elektrofilowych. Nieodwracalne. Użyta jest wysoka energia. Np. cyjanki + oksydaza cytochromowa. Aminy, hydrazydy + fosforan pirydoksalu. CO₂, H₂S+hemoproteiny.

3. Odszczepienie wodoru - tworzenie rodników. Jeżeli dojdzie do odszczepienia H+

od grupy -SH białek, powstają rodniki tiolowe - prekursory następnych rodników.

Z grupy -CH₂ powstają w białkach grupy karboksylowe. Powoduje to unieczynnienie,

reakcje między sobą i z DNA. Przykładem jest też peroksydacja lipidów.

4. Transfer elektronów - utlenienie Fe2+ do Fe3+. Przykładem są ksenobiotyki np.

zawierające grupę NH₂, azotyny; szczególnie aminokwasy aromatyczne. Powstanie Fe3+

w Hb --> Met-Hb --> zahamowanie przenoszenia tlenu.

e) Reakcje enzymatyczne: b. rzadkie. Nie katalizowane przez enzymy, tylko reakcje

ksenobiotyków ze strukturami wewnątrzkom (ksenobiotyk działa jak enzym).

Np. rycyna --> hydrolityczny rozkład rybosomów --> blok syntezy białka; działanie

jadu węża; toksyny błonicy.

20. ROLA NDS W ZAPOBIEGANIU ZATRUCIU:

NDS - najwyższe dopuszczalne stężenie, średnia ważona związku ktòry oddziałuje na pracownika przez cały dzień pracy (8h) i przez cały czas jego aktywności zawodowej bez ujemnego wpływu na zdrowie jego i potomstwa

NDSCh - najwyższe dopuszczalne stężenie chwilowe - średnia - nie powoduje ujemnych zmian w zdrowiu pracownika i potomstwa jeśli utrzymuje się w ciągu dnia pracy do 30 minut

NDSP - najwyższe dopuszczalne stężenie progowe - nie przekraczne w pracy pod rygorem utraty zdrowia lub życia

NDS - normy przemysłowe i dla powietrza atmosferycznego (bardziej restrykcyjne, o 2, 3 rzędy niższe - osoby wrażliwe - dzieci, starsi i chorzy, CAŁA DOBA).

22. CZYNNIKI BIOLOGICZNE WPŁYWAJĄCE NA TOKSYCZNOŚĆ:

Związane ze strukturą komórek, tkanek i narządów oraz aktywacją biologiczną związku.

PŁEĆ - różnice w biotransformacji. Kobiety wrażliwsze na leki psychotropowe i pestycydy, enzymy biorące udział w biotransformacji znajdują się pod wpływem hormonòw płciowych. U kobiet karmiących subst. lipofilne wydalane są do mleka. W ciąży substancje toksyczne przechodzą do płodu.

CHOROBY (główniewątroby i nerek)

WIEK

-noworodki - nie wykształcone niektóre układy enzy,atyczne (np. sprzęganie z glutationem), UN wrażliwy na związki neurotoksyczne

- starsi - choroby krążenia, wątroby i nerek

- gorsza eliminacja i detoksykacja

- kumulacja

- niedokrwienie niedotlenienie zaburzenia metabolizmu

-u noworodków i małych dzieci nabłonek jelita b. dobrze przepuszczalny

CZYNNIKI GENETYCZNE

- rasa

- wrodzony niedobòr lub nadaktywność enzymòw

- polimorfizm np. izoniazyd rozkładany przez NAT - wolni, szybcy i średni acetylatorzy. U niektórych polineuropatie, u innych brak działań ubocznych, ale i brak efektów terapeut.

- suksametonium rozkładany przez cholinoesterazę - duża ilość u osób z obniżoną aktywnością tego enzymu = porażenie mięśni oddechowych

- dikumarol - duża ilość=krwawienia

- methemoglobinemia wrodzona - niedotlenienie przez niewielkie dawki związków met-hb-twórczych.

SKŁADNIKI POKARMOWE WPŁYWAJĄCE NA LOSY KSENOBIOTYKU

- zmiana szybkości wchłaniania

- wiązanie ksenobiotyku (absorbcja, r.chem.)

- konkurencja o białka surowicy

- wpływ na procesy biotransformacji I i II fazy

- spożycie białka niepełnowartościowego lub niedobór białka - obniżona synteza białek ustrojowych(enzymy, hormony)

- lipidy - aktywacja metaboliczna ksenobiotyku; CYP450 zawiera WNKT

- cukry - mogą obniżać akt.metaboliczną enzymòw odpowiedzialnych za biotransformację

PRZYKŁADOWE SKŁADNIKI POKARMOWE

- indolo-3-karbinol (Brassicaceae) - indukcja CYP1A1 i 1A2

- izotiocyjaniany (Brassicaceae) - inhibicja CYP2E1

- siarczek diallilu (czosnek) - indukcja CYP2B1 --> chemoprewencja( prof. raka zoł.)

- psolaren (figi,seler,pietruszka) - inhibicja CYP1A1 i 1A2

- flawony soku grejpfrutowego (kwercytyna, naryngenina) - inhibicja CYP3A4

- aflatoksyna B₁ (pleśnie) - pod wpływem CYP3A4 tworzy kancerogenny metabolit

23. TLENEK WĘGLA:

- powstaje przy niecałkowitym spalaniu zw.organicznych, w tym paliw kopalnych

( przemysł, piecyki, samochody, gaz świetlny - ziemny mniej!!! )

1 litr paliwa 342 g CO ze spalin

- dominuje w zatruciach przypadkowych i samobòjczych

- narażeni są gòrnicy i pracownicy tuneli

- bezwonny, bezbarwny i wchłaniany przez drogi oddechowe

- posiada 210 razy większe powinowactwo do hemoglobiny niż tlen

- tworzy nieaktywną karboksyhemoglobinę niedotlenienie

NDS: zakłady pracy 30mg/m3; pow. atmosferyczne 1,0mg/m3.

MECHANIZM DZIAŁANIA

łączy się z Hb (210x większe powinowactwo niż tlen) --> kompleks z Hb nie ma zdolności przenoszenia tlenu. Następuje ogólne niedokrwienie ustroju pomimo ciągłej wentylacji płuc. Uduszenie.

OBJAWY ZATRUCIA

4-8% pierwsze objawy, błędy w badaniach testowych

8-10% ważniejsze błędy w badaniach testowych

Objawy OUN - zdolność i intensywność reakcji na zmiany oświetlenia

10-20% ucisk, lekki bòl głowy, rozszerzenie naczyń skòry

20-30% bòl głowy, tętnienie w skroniach

30-40% silny bòl głowy, osłabienie, oszołomienie, wrażenie ciemności, nudności, wymioty, zapaść

30-50% silne osłabienie mięśni

40-50% jak 30-40% + większe ryzyko zapaści, arytmia, przyspieszenie tętna i oddechu

50-60% zaburzenia pracy serca, przyspieszenie tętna i oddechu, śpiączka przerywana drgawkami

60-70% śpiączka przerywana drgawkami

>70% śpiączka, silny oddech, zgon

ZMIANY NIEODWRACALNE

zapalenie nerwòw, zapalenie nerwu kulszowego, zaburzenia pamięci

ZATRUCIA PRZEWLEKŁE CO

- kumulacja mikrouszkodzeń - nawet przy narażeniu na nieduże stężenia

- uszkodzenie pamięci

- upośledzenie psychiczne

- stany zapalne nerwòw obwodowych

- utrata łaknienia, słuchu, wzroku, powonienia

- senność w dzień, bezsenność w nocy

- zmiany obrazu krwi

- zaburzenia krążenia i mowy

- Parkinsonizm (mimowolne odruchy, drżenie kończyn, maskowaty wyraz twarzy)

- Różowe powłoki - cecha charakterystyczna !!!

POMOC W ZATRUCIU

- wyniesienie z atmosfery skażonej

- podaż tlenu pod ciśnieniem - wzrost dysocjacji karboksyhemoglobiny (tylko wykwalif)

- podaż tlenu z 5% CO₂ - pobudzenie ośrodka oddechowego, zwiększenie wentylacji

OCENA NARAŻENIA

- pomiar karboksyhemoglobiny we krwi (marker efektu)

- oznaczenie CO w powietrzu

24. PYLICA

- zmiany patologiczne płuc rozwijane latami pod wpływem pyłów (krzemowa, węglowa, aluminiowa, azbestoza), pyły nieusuwalne, typowa ch. zawodowa, nieuleczalna, rozwija się często 15-20 lat.

PYLICA KRZEMOWA

- wywołana przez krzemionkę SiO_2;

- kamieniołomy, piaskownie, żwirownie, budownictwo, przemysł ceramiczny, hutnictwo żelaza i stali

2 rodzaje postaci :

• krystaliczna - kwarc

• bezpostaciowa - opal, jaspis, agat

- frakcja respirabilna (<1μm) czyli 10-15% odpowiada za pylicę

- większość pyłów (80-95%) usuwana jest przez nabłonek rzęskowo-migawkowy lub makrofagi

-narażenie na gazy drażniące (np. palacze) powoduje szybszy rozwój ze względu na uszkodzenie nabłonka migawkowego - upośledzenie usuwania pyłów. Schorzenia układu oddechowego również powodują szybszy rozwój pylicy.

OBJAWY

- nieodwracalne - brak leczenia - pył pozostaje na zawsze

- duszność, gorączka, obniżenie masy ciała, bòl w klatce piersiowej, niewydolność oddechu, wzrost syntezy kolagenu w płucach upośledzenie oddychania

AZBEST

- substancje mineralne ktòre posiadają budowę włòknistą i zawierają krzem w składzie.

• serpentynowy=chryzotyl=azbest biały

- uwodniony krzemian Mg (krzemionka+MgO)

- włòkna o średnicy 0,015 μm

• amfibolowy=krokidolit=azbest niebieski

- krzemian Na-Fe

• amozyt=azbest brunatny

- krzemian Fe-Mg zawierający krzemionkę

- włòkna o średnicy 0,1 μm

Odporny termicznie (T top. to 1500^o C) - ubrania ogniotrwałe, koce pożarowe

- włòkna giętkie, elastyczne i odporne na ścieranie (uszczelki, filtry, dodatek tworzyw sztucznych, plastik falisty, okładziny ścian)

- dawniej - płyty izolacyjne

TOKSYCZNOŚĆ

- azbestoza - pylica azbestowa: zwłòknienie płuc po 20-40 latach

- utrudniony oddech, obniżenie pojemności życiowej płuc

- nowotwòr złośliwy płuc - włòkna o średnicy <0,5 μm i długości >10 μm

- budowa chemiczna nie wpływa na bioaktywność

- działanie zależy od budowy włòknistej

- zależność toksyczność długość włòkien

• >=10 μm - nowotwòr złośliwy płuc

• 5-10 μm i średnica <0,5 μm - nowotwòr opłucnej

- włòkna z limfą przenoszone są do opłucnej

- brak bezpośredniego kontaktu opłucnej z pyłem wdychanym

• <= 2 μm - zwłòknienie płuc, osadzanie w płucach

DŁUGIE WŁÒKNA - nie mogą być sfagocytowane przez MF MF nie opuszcza pęcherzyka płucnego i rozpada się uwolnienie czynnikòw wzrostu, cytokin stan zapalny uszkodzenie DNA nowotwòr

!!! brak stężenia bezpiecznego - nawet 1 włòkienko może spowodować proces nowotworzenia.

25. TOKSYKOMANIA - RODZAJE

Nadmierne, okresowe lub systematyczne przyjmowanie środków o szkodliwym działaniu

na organizm. Może prowadzić do nawyku lub nałogu.

TYPY TOKSYKOMANII WG WHO

- morfinowy

- barbituranowo-alkoholowy

- kokainowy

- cannabis

- amfetaminowy

- khat

- zw. halucynogenne

- lotne rozpuszczalniki (silna toksyczność)

26. ARSEN

Rasputin uodpornił się przyjmując rosnące dawki obniżenie wchłaniania

ZASTOSOWANIE

- pestycydy, związki konserwujące drewno, produkcja barwnikòw, dodatek do stopòw metali(żaroodporność, twardość), czynniki zwiększające wzrost zwierząt hodowlanych(kwas arseninowy), dawne leki p/pasożytom p.pok.

As³⁺ - dobrze rozpuszczalny w wodzie i wchłaniany pokarmowo (95%)

As⁵⁺ - słabo rozpuszczalny i wchłaniany pokarmowo

- kumulacja w tkankach bogatych w keratynę - włosy, paznokcie, skòra

- zmiany skòry i włosòw to biomarker narażenia

- oznaczanie zawartości we włosach to biomarker narażenia długotrwałego

- brak zastosowania bieżącego(pyły As mogą zanieczyszczać włos)

ZATRUCIE OSTRE

- ostry nieżyt żołądkowo-jelitowy, biegunki typu cholerycznego, drażnienie nabłonka pokarmowego, silne odwodnienie zgon

- niedokrwistość

- neuropatie obwodowe, zaburzenie czucia i osłabienie mięśni

ZATRUCIE PRZEWLEKŁE

- zmiany skòry i błon śluzowych, łuszczenie, zapalenie, egzema, twardnienie wewnętrznych części dłoni i podeszw

- uszkodzenia nerwòw obwodowych i OUN

- niedokrwistość

- uszkodzenie wątroby, żòłtaczka i marskość

- poprzeczne białe pasma na paznokciach po 6 tygodniach (wzrost 0,3 cm na miesiąc)

- w ustroju powstają pochodne metylowe i dimetylowe nietoksyczne i eliminowane

DZIAŁANIE ARSENU

- unieczynnia enz.mitochondrialne, dehydrogenazę bursztynianową

- kancerogen człowieka

narażenie zawodowe rak płuc

pokarmowe rak skòry

- rak tworzy się 17-25 lat

- uszkadza małe naczynia sinica stòp

- narażenie środowiskowe rejonòw z wysoką zaw.As - Tajwan 0,8-1,0 mg/l

ARSENOWODÓR

Najbardziej toksyczny związek arsenu. Gaz o zapachu czosnku. Powoduje hemolizę krwi (krwiomocz, żółtaczka). Źródła: stosowany w syntezach organicznych, pozyskiwany z redukcji kwasów arsenkami.

27. TOKSYKOMETRIA- CELE, ETAPY.

- określenie jakościowych i ilościowych skutkòw toksycznego działania ksenobiotykòw na człowieka (profilaktyka). Ilościowa - taka dawka/stężenie, kóre jeszcze są bezpieczne. Jakościowa - na co i jak działa.

- dotyczy produktòw, surowcòw i preparatòw wprowadzanych na rynek

CELE

- ustalenie i zachowanie norm higieny; stężenie w powietrzu, wodzie pitnej, żywności, dawki dzienne i tygodniowe, poznanie mechanizmów działania ksenobiot.

- badania na zwierzętach, epidemiologiczne i kliniczne

ETAPY:

1. Ocena toksyczności ostrej (LD50)

2. Ocena działania drażniącego i uczulającego

3. Ocena toksyczności podostrej ( test 28 lub 90-dniowy)

4. Ocena toksyczności przewlekłej (okres zbliżony do długości życia badanego gatunku zwierzęcia)

5. Ocena efektów odległych: rakotwórczego, teratogennego, mutagennego, wpływu na potomstwo.

6. Ocena działania neurotoksycznego

OCENA TOKSYCZNOŚCI PODOSTREJ

- test 29 lub 90 dniowy

- codzienna podaż ksenob z parą wodną lub wodą 30 samicom lub samcom

3 poziomy dawek:

- dawka nieefektywna - brak efektu biologicznego

- dawka pośrednia - pewien obserwowany efekt

- dawka efektywna - efekt toksyczny

+ grupa kontrolna - zwierzęta tej samej płci i gatunku (sama para wodna lub woda-bez kb)

- obserwacje kliniczne np.wygląd sierści

- jeśli zwierzęta są w złej kondycji obniża się zużycie pary/wody

- pomiar masy ciała co kilka dni

- po uśpieniu pobiera się krew i fragmenty narządòw

• pomiar parametròw biochemicznych surowicy(glukoza, mocznik, triglicerydy, cholesterol, elektrolity, enzymy wątrobowe)

• badanie hematologiczne

• badanie histopatologiczne (min. 20 tkanek i narządòw)

OCENA TOKSYCZNOŚCI PRZEWLEKŁEJ

- model identyczny ale trwa dłużej (okres życia zwierzęcia)

- dawki ustalone są na podstawie badania toksyczności podostrej - mogą być identyczne

- głòwnie dotyczy preparatòw na ktòre człowiek jest narażony przez długi czas np.leki

- badanie histopatologiczne - jeszcze więcej tkanek i narządòw

- badanie właściwości kancerogennych

- 80% zw.kancerogennych to zw.mutagenne

- gentoksyczność oceniana na podstawie właściwości mutagennych - badania screeningowe

28. DROGI ELIMINACJI KSENOBIOTYKU Z ORGANIZMU:

- ulegają tylko związki hydrofilne

- nerki (mocz), żòłć (kał)

NERKI

- mocz pierwotny 190 l / 24h

- mocz ostateczny 1,5 l / 24h

a) filtracja kłębkowa - nieselektywne - związki o masie cz. <70000

b) wchłanianie zwrotne - dyfuzja bierna - Na+,Cl-,glukoza,aminokwasy,kb lipofilne niezjonizowane

Zmiany pH moczu ma wpływ na wchłanianie zwrotne:

• zakwaszenie - NH₄Cl

• alkalizacja - NaHCO₃ w celu hamowania wchłaniania słabych kwasów

c) wydzielanie kanalikowe - zw.endogenne, PAS, kwas p-aminohippurowy, kwas moczowy. transport aktywny ( 2 mechanizmy- dla anionów i kationów)

KLIRENS

Znając wart Klirensu można dedukować, jakim procesom ulega kb wydalany przez nerki.

- objętość osocza oczyszczana w ciągu 1 minuty

C=UV/P

C - wspòłczynnik oczyszczania (ml/min)

U - stężenie w moczu (mg/ml)

V - objętość moczu wydalana na minutę

P - stężenie w osoczu (mg/ml)

Substancje wzorcowe :

• inulina - ulega tylko przesączaniu kłębuszkowemu C_in=125 ml/min

• kwasy p-aminohippurowe - ulegają intensywnej sekrecji kanalikowej C_PAH=625 ml/min - odpowiada jednemu jednemu przepływowi osocza przez nerkę

• C_X >125 - przesączanie kanalikowe+sekrecja kanalikowa

• C_X =125 - przesączanie kanalikowe

• C_X <125 - przesączanie kanalikowe+resorbcja zwrotna

WYDALANIE Z ŻÒŁCIĄ

- hydrofilność - mnejsza rola

- wydajne kapilary - „okienka”

- krew wędruje do kanalikòw żòłciowych

- ulegają zw.hydrofilne o masie >300-500

Swoisty transport aktywny:

• Aniony (penicyliny, glukuronidy, siarczany)

• Kationy (prokainamid)

• Zw.obojętne (digitoksyna)

• Metale ciężkie (Pb, Mn, Hg, Se)

• Leki

• Pestycydy

• Polichlorowane difenyle

• WWA

CYKL ENTEROHEPATYCZNY

Jeżeli zw. wydalany z żółcią jest dostatecznie lipofilny, może ulec resorbcji zwrotnej --> do krwiobiegu. Jest to tzw cykl enterohepatyczny. ( zółć --> jelito --> kał; albo resorbcja zwrotna: zółć --> jelito --> krew --> zółć--> jelito itd..)

Jedyny sposób związania takiego związku: zastosowanie żywicy absorbującej.

INNE DROGI WYDALANIA

a) płuca - zw.lotne o wysokim wspòłczynniku podziału powietrze-woda

Np. narkotyki wziewne, rozpuszczalniki organiczne, benzen, olejki eteryczne, anestetyki wziewne ( benzen w 20% dawki)

b) ślina - zw.lipofilne niezjonizowane o małej cząsteczce

- niska skuteczność bo w jamie ustnej następuje wchłanianie

Np. nikotyna, pestycydy, alkohole , barbiturany

c) pot (mogą powodować podrażnienie skóry)

- zw.lipofilne - Etanol, SA., fenol

- metale ciężkie - Pb, As

- chlorowce - I, Br

- siarczki - czosnek

d) do włosòw - As, Se, Hg, Mn, F

- analiza włosa - marker długotrwałego narażenia na metale ciężkie

e) z mlekiem matki - zw.lipofilne - leki, alkohole, nikotyna, insektycydy, chlorowane węglowodory. Mogą osiągać nawet duże stężenia.

29. KLASYFIKACJA NARKOMANII:

a) Typ morfinowy (opium): opiaty, tj. alkaloidy fenantrenowe z opium i ich przetwory:

morfina, kodeina, heroina. Syntetyczne leki o działaniu podobnym do morfiny.

W Polsce rozpowszechnione jest stosowanie domowych przetworów ze słomy i soku

maku lekarskiego (Papaver somniferum). Jest to najgroźniejszy typ - szczególnie

silne psychiczne i fizyczne uzależnienie już po kilkukrotnym przyjęciu. W początkach

przyjmowania pojawia się subiektywne odczucie pewności siebie, zapomnienie

o problemach. Po 5-8 godz pojawia się okres abstynencji morfinowej (mdłości, poty,

wymioty, biegunka, łzawienie, bóle przewodu pokarmowego, przyspieszenie tętna

niepokój, depresja). Żądza euforii prowadzi do zwiększania dawek.

2. Typ alkoholowo-barbituranowy: etanol, barbiturany, benzodiazepiny i inne leki

o podobnym działaniu nasennym i uspokajającym.

c) Typ amfetaminy: amfetamina i inne leki o działaniu pobudzającym OUN oraz leki

z grupy hamujących łaknienie.

d) Typ kokainy: kokaina zawarta w liściach krzewu Erythroxylon coca.

e) Typ cannabis: różne przetwory konopii (głównie Canabis indica): haszysz, marihuana.

po typie morfinowym najgroźniejszy typ, bo najbardziej rozpowszechniony.

f) Typ halucynogenów: LSD, meskalina, psylocybina i inne subst. naturalne i syntetyczne

o podobnym działaniu.

g) Typ Khat: przetwory z roślin Catha edulis zawierające katynę i inne subst.

psychoaktywne.

8. Typ lotnych rozp.: toluen, aceton, Tri, butapren, benzyna i inne subst. stos. jako

kleje, rozpuszczalniki itd...

30. ODTRUTKI METALI:

Cechy skutecznej odtrutki:

1. Powinna tworzyć z metalem trwały związek

2. Połączenie to powinno być nieaktywne biologicznie (brak powin. do ukł enzymat)

3. Nie powinno wykazywać właściwości lipofilnych (łatwo oH₂O) --> łatwe wydalanie

BAL:

-dimerkaptopropanol, British Anti Luizit,

-przewaga w wiązaniu metali w stosunku do makrocząsteczek ustroju ( 2gr -SH, makrocząsteczki tylko 1)

-wiąże nie tylko wolne jony, ale i już związane

WADY: lipofilny i nie wchłania się z PP (bolesne iniekcje i.m.!!!) , lipofilność ( a zwłaszcza w połączeniu z niektórymi metalami) powoduje odkładanie w mózgu; mało wydajne wydalanie (wchłanianie zwrotne w nerkach)

ZASTOSOWANIE: zatrucia Hg i As. Kompleksy z Pb i Cd są bardzo lipofilne, następuje całkowite wchłanianie zwrotne w nerkach, co powoduje dodatkowe zatrucie!!!

POCHODNE BAL:

Dimerkaptopropanosulfon

- lepsze wchłanianie pokarmowe (zwiększenie rozp. dzięki zwiększeniu hydrofilności)

- kompleksy z metalami nie są odkładane w mózgu

- łatwiej wydalany

Kwas dimerkaptobursztynowy

- trwały, hydrofilny jeszcze bardziej niż poprzedni

- znacznie lepsze wchłanianie pokarmowe

- znacznie mniejsza toksyczność w stosunku do BAL-u

ODTRUTKI CHELATUJĄCE METALE:

BAL (As, Hg)

Chelaton - wersenian diNa-Ca (Pb)

CaDPTA - kwas dietylenotriaminopentaoctowy (Pb, Fe, Mn, Zn)

Cuprenil - penicylamina (Cu, Hg)

Desferal - deferoksamina (Fe)

DMPS - dimerkaptopropanosulfon (As, Hg, Cu)

DMS - kwas dimerkaptobursztynowy (As, Hg, Pb)

31. METODY IZOLACJI TRUCIZN Z MATERIAŁU BIOLOGICZNEGO:

a) Mineralizacja - wyodrębnianie metali. Niszczenie substancji organicznej przy

jednoczesnym przeprowadzeniu pierwiastka w formę jonową. Min na mokro dla

związków niektórych metali lotnych w wysokiej temp.: Arsen, Tal, Rtęć.

b) Destylacja z parą wodną - związki lotne z parą wodną. Najbardziej ogólna metoda

izolowania trucizn lotnych, stosowana przede wszystkim w poszukiwaniu

nieznanej trucizny, ale wykorzystywana również w badaniach ukierunkowanych.

Metodą to izoluje się związki lotne odznaczające się wysoką prężnością par.

Sumowanie się prężności par cząstkowych wody i izolowanych związków obniża

temp wrzenia zmniejszając niebezpieczeństwo strat w wyniku rozkładu termicznego.

W przypadku małej trwałości poszukiwanych trucizn stosuje się destylację pod

zmniejszonym ciśnieniem. Niektóre związki nieorganiczne mogą być również

izolowane dest z parą wodną: sole arsenu, antymonu, cyny, rtęci, rtęć metal, fosfor.

c) Ekstrakcja rozpuszczalnikami organicznymi - związki organiczne rozpuszczalne

w rozpuszczalnikach organicznych.

Ekstrakcja związków o charakt. kwasów z kwaśnego

środowiska, zasady z alkalicznego. Najczęściej stosuje się eter naftowy, heksan,

benzen, dichlorometan, chloroform, eter etylowy ( w kolejności od najmniej do

najbardziej polarnych). Eter naftowy stosuje się do ekstrakcji związków niepolarnych

dobrze rozpuszczalnych w tłuszczach, natomiast eter etylowy do ekstr zw. polarnych.

d) Mikrodyfuzja - substancje lotne. ( etanol, metanol, cyjanki, CO)

kolba Widmarka lub komora Conwaya. Zewnętrzna część komory Conwaya lub

miseczka kolby Widmarka - badany materiał. Wewnętrzna część komory lub dno

kolby - czysty rozpuszczalnik, do którego dyfundują lotne poszukiwane substancje.

e) Aeracja - polega ona na wypieraniu lotnych substancji z badanego materiału przy

pomocy prądu powietrza lub innego obojętnego gazu (azot).

f) Dializa - ma na celu oddzielenie koloidów od krystaloidów. Można stosować do trucizn

rozpuszczalnych w wodzie, np. wolne kwasy, zasady, jodki, bromki, szczawiany.

32. BARBITURANY:

Pochodne malonylomocznika (kw. barbiturowego). Zastąpienie wodoru przy C5 grupami metylowymi daje związki farmakologicznie nieczynne. Wprowadzenie grup etylowych i podstawników łańcuchowych mających do 5 węgli powoduje silne działanie narkotyczne. Chlorowiec lub ugrupowanie nasycone wzmagają działanie nasenne, jednocześnie skracają ich czas działania.

DŁUGO DZIAŁAJĄCE: Barbital, Fenobarbital (24-96h)

ŚREDNIA DŁUGOŚĆ: Allobarbital, Amobarbital, Cyklobarbital.

KRÓTKO I ULTRA KRÓTKO: Heksobarbital, Tiopental, Metoheksital.

- stosunkowo mała rozpiętość między dawką leczniczą a śmiertelną

- OSTRE: spadek ciśnienia, niedotlenienie mózgu, upośledzenie czynności nerek

i perystaltyki jelit, brak reakcji na bodźce bólowe.

senność, utrudniona mowa, jąkanie, zaburzenia równowagi, stopniowo

pogłębiający się sen, śpiączka, zwolnienie i spłycenie oddechu, porażenie

oddechu, obrzęk i zapalenie płuc, w ciężkich przypadkach hipotermia

Przyczyna śmierci - porażenie ośr odech i naczynioruchowego.

-PRZEWLEKŁE: zaburzenia koordynacji ruchów, bezładny chód, zmniejszenie

wydolności umysłowej, zakłócenia świadomości, oczopląs,

drżenie rąk, osłabienie pamięci, zaburzenia czynności wegetat.,

nadmierne pocenie się, chwiejność naczyniowa, zmniejszony

popęd płciowy.

Nałogowe przyjmowanie - zależność fizyczna!!!

Dawka śmiertelna od 1 do kilku gramów.

33. METANOL I ETANOL - RÓŻNICE I PODOBIEŃSTWA W TOX.

1) Podobieństwa: oba działają depresyjnie na OUN, narkotycznie, hepatotoksycznie, powodują kwasicę metaboliczną, metabolizowane przez ten sam układ dehydrogenaz (etanol ma znacznie większe powin. do dehydrogenazy alkoholowej - odtrutka w ciężkich zatruciach metanolem).

2) Różnice: metabolity metanolu (HCOH, HCOOH) znacznie bardziej toksyczne od metabolitów etanolu (CH₃COOH, CH₃CHO) - wykazują powinowactwo do nerwu wzrokowego (głównie HCOH) powodując poprzez denaturację, nieodwracalną utratę wzroku. Pary metanolu są bardzo groźne (NDS w miejscu pracy = 100mg/m3), natomiast pary etanolu nie stanowią większego zagrożenia (NDS= 1900mg/m3). Dawka śmiertelna metanolu dla dorosłego wynosi 100ml, natomiast dawka niebezpieczna dla życia etanolu wynosi 6-8g/kg m.c. Zatrucie przewlekłe metanolem wynika z narażenia na pary, natomiast etanolem z alkoholizmu.

34. OCHRONA CZĄSTKI DOCELOWEJ PRZED ZWIĄZANIE Z KSENOBIOTYKIEM:

a) Eliminacja przedsystemowa: np. już w jelitach mogą zachodzić pewne przemiany

w czasie wchłaniania (np. etanol --> dehydrogenaza --> detoksykacja; morfina -->

--> połączenie z kw. glukuronowym --> obniżenie wchłaniania)

b) Dystrybucja do tkanki docelowej (hamowanie jej): wiązanie z białkami surowicy,

bariery w ustroju (np. BBB), wiązanie się niektórych ksenobiotytków lub produktów

ich transformacji z białkami wewnątrzkom. (np. metionina wiąże metale ciężkie w

wątrobie i nerkach), kumulacja w ustroju (np. dioksyny, węglowodory chlorowane

są lipofilne, następuje kumul w tkance tłuszczowej i powstaje depozyt nieakt. biolog.

c) Wydalanie: tylko substancje hydrofilne (lub transport nośnikowy)

d) Detoksykacja: gdy przemianie ulega związek pozbawiony grup funkcyjnych:

przyłączenie grup funkcyjnej + sprzęgnięcie + wydalenie. Ksenobiotyki

o charakterze nukleofilowych --> sprzęgnięcie grupy, która odpowiada za właśc.

nukleofilowe. Związki o charakterze elektrofilowym --> sprzęganie z nukleofilowym

GSH (WR, metale ciężkie-Hg, Mn, Cd); lub przemiana do dihydrodioli (epoksydy

tlenki arylowe); WR reakcja z GSH lub działanie naturalnych antyoksydantów

(wit. E, C, kw. moczowy, niskocząsteczkowe białka. Problem stanowi rodni OH*

którego bardzo trudno unieczynnić - najlepiej nie dopuścić do jego powstania.

---