IMMUNOLOGIA CIĄŻY

Ciąża
stan czynnościowy w życiu kobiety związany z rozwojem płodu w jej organizmie, zaczyna się od wniknięcia plemnika do dojrzałego jaja i połączenia komórki żeńskiej i męskiej w zygotę, a kończy porodem - wydaleniem płodu poza drogi rodne w przybliżeniu trwa od 260 do 300 dni.

1. Immunoregulacyjna rola łożyska
2. Immunoregulacja matczyna
3. Immunoregulacja pochodzenia płodowego

1.Immunoregulacyjna rola łożyska

1. mechanizmy będące podstawą szczelności łożyska:

• mukopreteidy, włóknik i warstwa sialomucynowa

• immunoregulacyjne działanie białkowych i lipidowych składników błony komórkowej (hamowanie proliferacji i aktywności limfocytów)

• właściwości immunoabsorpcyjne komórek scyntiotrofoblastu (fagocytoza i degradacja komórek , kompleksów immunologicznych oraz części p/c matki skierowanych przeciwko antygenom płodu)

Stopień szczelności bariery łożyskowej jest sprawą kontrowersyjną. O jej nieszczelności świadczy chociażby obecność w krążeniu oraz w płucach matki komórek trofoblastu i erytroblastów płodowych

Ludzki trofoblast nie jest wrażliwy na działanie komórek NK, co głównie jest związane z immunoprotekcyjną rola antygenów HLA-G.

Po stymulacji IL-2 dochodzi do przekształcenia komórek NK w komórki LAK które jako jedyne z komórek układu odpornościowego posiadają udowodnioną zdolność uszkadzania komórek trofoblastu

2. antygenowość trofoblastu:

• nie posiada klasycznych antygenów zgodności tkankowej MHC zarówno klasy I jak i klasy II

• wykazano obecność tylko niektórych nieklasycznych antygenów MHC - HLA-G, HLA-E, HLA-F

• 
  najlepiej poznany to HLA-G - 6 izotypów
  

Funkcja antygenów HLA-G:

• ochrona trofoblastu przed działaniem komórek NK i Tc

• indukacja komórek o fenotypie CD16-CD56+CD3- (LGL - duże ziarniste limfocyty)

• stymulacja limfocytów matki do uwalniania w doczesnej cytokin warunkujących zagnieżdżenie się jaja płodowego

• indukcja wytwarzania p/c blokujących

• zwalczanie infekcji wirusowych

3. odporność na uszkodzenia immunologiczne

• komórki układu odpornościowego

• p/c cytotoksyczne

• kompleksy immunologiczne

• składowe dopełniacza: błonowy kofaktor bialkowy CD46
  : czynnik przyśpieszający rozkład konwertaz CD55
  : czynnik restrykcji homologicznej CD59
  

Ochronne działanie:

• receptory Fc dla immunoglobulin

• białka regulujące aktywność układu dopełniacza

• immunoprotekcyjna rola antygenów HLA-G
  

4. czynniki pochodzenia łożyskowego

• transformujący czynnik wzrostu b (TGF)

• łożyskowy czynnik supresorowy (PSF)
  czynnik pochodzący z komórek trofoblastu (TCDF)
  czynnik ciepłostały (HSF)
  ludzki laktogen łożyskowy (hPL)
  białko łożyskowe (PP14)

• izoferrytyna łożyskowa
  ludzka gonadotropina łożyskowa (hCG)
  estrogeny

• progesteron

2. Immunoregulacja matczyna

1. immunoregulacja miejscowa

• komórki i czynniki supresorowe w edometrium i doczesnej

• rola cytokin - hipoteza immuotrofizmu

• 
  

2. zmiany w immunoregulacji systemowej

• zmiany odpowiedzi typu komorkowego

• zmiany odpowiedzi typu humoralnego
  

• rola p/c blokujących
  
  
  

a. immunoregulacja miejscowa

• komórki i czynniki supresorowe w edometrium i doczesnej:

• 
  - limfocyty T

-

• duże ziarniste limfocyty przypominające komórki NK
  -

• makrofagi
  
  

• Rola cytokin - hipoteza immuotrofizmu
  
  - cytokiny uczestniczą w autokrynej i parakrynej regulacjiwzrostu i różnicowania łożyska i ten sposób warunkują zagnieżdżenie oraz wczesne stadia rozwoju jaja płodowego
  - ciąża prawidłowa jest stanem preferującym odpowiedź typuTh2 wraz z produkcją IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10
  - w ciąży prawidłowej następuje nasilenie różnicowania i proliferacji limfocytów B co powoduje zahamowanie produkcji cytokin typu Th1 czyli obniżenie odpowiedzi typu komorkowego
  - taki model odpowiedzi immunologicznej na antygeny jaja płodowego z jej polaryzacją w kierunki przewagi odpowiedzi typu Th2 nad Th1 nosi nazwę hipotezy immunotrofizmu

b. zmiany immunoregulacji systemowej:

- zmiany odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego

w ciąży prawidłowej dochodzi do obniżenia układowej odporności komórkowej co jest następstwem min. obniżenia liczebności zawartości limfocytów CD4+, nie zauważono zmian w zakresie limfocytów CD8+, aktywność komórek NK ulega osłabieniu, równolegle obserwuje się aktywację układu granulocytarnego

Płód - komórki T opuszczają grasicę płodu w ok. 14 tygodniu

- zmiany odpowiedzi immunologicznej typu humoralnego
funkcja limfocytów B w ciąży o prawidłowym przebiegu nie jest zaburzona, w czasie ciąży dochodzi do pewnego przestrojenia reaktywności immunologicznej preferującą odpowiedź typu humoralnego w porównaniu z odpowiedzią typu komórkowego.

Aktywność limfocytów B pozostaje prawidłowa. Wzrasta liczbasubpopulacji limfocytów B1.

Jednym z najbardziej istotnych czynników, będących efektem preferencji odpowiedzi typu humoralnego w ciąży jest wytwarzanie przeciwciał blokujących.

Płód - limfocyty B pojawiają się w wątrobie w ok. 9 tygodnia, a we krwi i w śledzionie w 12 tygodniu

rola p/c blokujących

- w ciąży dochodzi do indukcji wytwarzania przeciwcial blokujących
- w odpowiedzi na antygeny znajdujące się w trofoblaście. P/c
- blokujące są zdolne do swoistego blokowania:

- odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów matki przeciwko komórkom płodu,
- wydzielania cytokin przez limfocyty matki odpowiadające na antygeny komórek płodowych,
- powstawania limfocytów T cytotoksycznych zdolnych do odpowiedzi przeciw antygenom komórek płodowych

P/c blokujące pojawiają się w surowicy kobiet o prawidłowym przebiegu ciąży od 4-12 tygodnia jej trwania by osiągnąć szczytowy poziom pod koniec drugiego trymestru po czym stopniowo zanikają aż do końca ciąży. Znajdują się one również w trofoblaście. Nie zostało do tej pory zdefiniowane w jaki sposób blokują one niekorzystną odpowiedź immunologiczną.

Istnieją liczne obserwacje świadczące o tym, że p/c blokujące są niezbędne dla prawidłowego przebiegu ciąży. Ich niedobór stwierdza się często w surowicy kobiet ciężarnych z poronieniami nawykowymi o niewyjaśnionej etiologii i u kobiet z nadciśnieniem indukowanym ciążą. Uszkodzony trofoblast nie zawiera p/c blokujących

3. Immunoregulacja pochodzenia płodowego

Biochemiczna natura immunospresyjnych czynników nie jest dokładnie zbadana.

Do najważniejszych należą:

- wczesny czynnik ciążowy - EPF,
- towarzyszący zarodkowi czynnik immunosupresyjny -EASF
- alfa fetoproteina - AFP,
- interferon alfa - INF-a,
- naturalne komórki supresorowe,
- komórki veto.

W odpowiedzi immunologiczej matki skierowanej przeciwko antygenom płodu można wyróżnić dwie zasadnicze komponenty. Pierwsza jest potencjalnie szkodliwa i może wywierać negatywny wpływ na rozwój zarodka i płodu. Druga natomiast ułatwia i sprzyja utrzymaniu ciąży.

Obecnie uważa się że, odpowiedź immunologiczna kobiet ciężarnych ulega pewnej modulacji lub pewnego rodzaju odchyleniu (zboczeniu, dewiacji) aniżeli immunosupresji.

1