CHOROBY GENETYCZNE UKŁADU NERWOWEGO

ZESPÓŁ DOWNA

• Po raz pierwszy opisany w 1866 r. przez Johna Langdena Downa,

• Częstość 1:800 żywych urodzeń, M:K = 3:2

• 45-letnia kobieta ma 60-krotne ryzyko posiadania dziecka z z.D niż kobieta 20-letnia,

• Częste zapalenia uszu - nieprawidłowości ucha środkowego i wewnętrznego,

• Niestabilność szczytowo - obrotnikowa i szczytowo - potyliczna - u 15-20% pacjentów,

• U dzieci z z.D częściej drgawki niemowląt, napady toniczno-kloniczne z miokloniami w pierwszych latach życia, częściowe proste i złożone w późniejszych latach.

• Mniejsza gęstość neuronów w różnych polach kory mózgowej, kom. piramidowe mają mniejszą liczbę dendrytów i synaps,

• Mogą być obecne złogi wapnia w hipokampie, zwojach podstawy i zakrętach móżdżku,

• Ojcowskie pochodzenia chr.21 w 5% przypadków, także trisomia części chr.21 (obszar między prążkami - q21.2 do q22.3),

• Mozaikowość - u 2-3% chorych,

ZESPÓŁ PRADERA-WILLIEGO I ANGELMANA

• z. P-W - opisany w 1956 r. 1/25.000 żywych urodzeń,

• zazwyczaj charakter sporadyczny,

• chorzy dziedziczą zmutowany allel od ojca, prążek 15q11-13,

• dwa stadia - pierwsze okres noworodkowy - hipotonia mięśniowa, słabe ssanie, drugie stadium - stopniowy wzrost napięcia mięśniowego (1-2 r.ż), opóźnienie rozwoju psychoruchowego (łagodne) i otyłość dziecięca,

• nieprawidłowa czynność podwzgórza,

• ZESPÓŁ ANGELMANA - opisany w 1965,

• Dziedziczony od matki, podwójny zmutowany allel od matki,

• Płaskie głowy, krótkie nagłe ruchy, wystający język, wybuchy śmiechu,

• Częstość 1/12.000 żywych urodzeń,

• Trudności w odżywianiu 1-2 m.ż, obwód głowy <5 percentyla,

• Nie potrafią siedzieć do ukończenia 1 r.ż, chodzenie 3-5 r.ż, brak rozwoju mowy, sprawiające wrażenie „szczęśliwego” („kukiełki”), twarz okrągła, z dużymi ustami, wystający język,

• Często nieprawidłowości w EEG, napady drgawkowe we wczesnym dzieciństwie,

• 6 genów ojcowskich ulegających ekspresji w z. P-W, fenotyp zespołu wynika być może z oddziaływań genów przylegających,

• W z. Angelmana - mutacja genu UBE3A - wystarczy do wytworzenia fenotypu zespołu,

• Gen UBE3A - ulega ekspresji w komórkach hipokampa i kom. Purkiniego.

• INNE ASPEKTY IMPRINTINGU

• W karłowatości zależnej od niedoboru IGF-2 - gdy zmutowany gen jest dziedziczony od ojca,

• Zjawisko piętnowania rodzicielskiego - 2 grupy chorób u ludzi

• 1. guzy linii zarodkowej (zaśniad groniasty, potworniaki jajników),

• 2. guzy komórek somatycznych (retinoblastoma, guz Wilmsa).

ZABURZENIA METABOLIZMU AMINOKWASÓW

• FENYLOKETONURIA

• Częstość wystepowania 1:10.000 w Nowej Płd. Walii w Australii, zaburzenia transportu aminokwasów 2:10.000,

• Postać klasyczna - Niedobór hydroksylazy fenyloalaniny, enzymu nie ma normalnie w mózgu i fibroblastach skóry (enzym wątrobowy, nerkowy i trzustkowy),

• Ok. 300 mutacji w genie,

• Wysoki odsetek pacjentów to raczej heterozygoty niż homozygoty,

• Brak reduktazy dihydropterydynowej - inna rzadka postać fenyloketonurii,

• Zaburzenia tetrahydrobiopteryny - III postać ↑ fenyloalaniny, 1-3% przypadków fenyloalaninemii,

• Alternatywny metabolit - kwas fenylopirogronowy, charakterystyczny zapach od kwasu fenylooctowego,

• Prowadzi do m.in. zaburzeń dojrzewania kory - zaburzone uwarstwienie kory, upośledzona migracja neuroblastów na zewnątrz, heterotopia istoty szarej,

• W EEG widoczna czasami hipsarytmia,

• W MRI (T2) - podwyższony sygnał istoty białej, tylne okolice skroniowe, potyliczne trzykomorowe, obszarach ostatniej łąki (zab.tworzenia i metabolizmu mieliny),

• Poziom normy Phe - 2-4 mg%,

• Fenyloketonuria - Phe >10 mg% i tyrozyna niska lub prawidłowa (1-4 mg%),

• Dieta dla wszystkich dzieci >6,6 mg%,

• Zaniedbaniom dietetycznym towarzyszą postępujące zmiany istoty białej w MRI,

• Leczenie w niedoborze TH-biopteryny - syntetyczna steryna i uzupełnianie neurotransmiterów (L-dopa, 5-HT),

• Gdy u matki stęż.Phe >15 mg% - poważne zagrożenie dla płodu,

• Przy prawidłowym leczeniu - kolor włosów wraca do normy,

• Zawsze przynajmniej niewielki deficyt poznawczy - skutek uszkodzeń w okresie płodowym,

• CHOROBA SYROPU KLONOWEGO

• Zaburzenie metabolizmu waliny, leucyny i izoleucyny,

• Częstość 1:220.000 - 400.000,

• Menonici w Pensylwanii 1:176 urodzeń,

• Niedobór mitochondrialnej dehydrogenazy alfaketokwasów rozgałęzionych,

• To kompleks enzymatyczny - 6 enzymów,

• Za zapach moczu i potu odpowiada - kwas alfaketobetametylowalerianowy,

• Postać nieleczona - opistotonus, przejściowe zwiększenie napięcia mięśniowego, napady drgawkowe, szybkie pogorszenie wszystkich funkcji mózgu, czasem objawy rzekomego guza mózgu, porażenie mm.gałkoruchowych o zmiennym nasileniu,

• U 50% epizody hipoglikemii,

• W ostrym okresie MRI - znaczny obrzęk głęboko w istocie białej, móżdżku, tylnej części pnia mózgu, konarach mózgu, odnodze tylnej torebki wew, tylnej części istoty białej mózgu,

• HOMOCYSTYNURIA

• Defekt metabolizmu metioniny, enzymu beta-syntazy cystationowej, (homocysteina do cystationiny)

• Liczne epizody zakrzepowo - zatorowe, ektopia soczewki, niedorozwój umysłowy,

• Częstość 1:45.000 (drugi co do częstości defekt metaboliczny prowadzący do uszkodzenia mózgu,

• W 25-50% pacjentów łagodniejsza forma - dodanie pirydoksyny pobudza ten enzym.

• Zmiany naczyniowe - pogrubienie IM naczyń, aorta i jej odgałęzienia - fragmentacja włókien elastycznych, zakrzepy tętnicze i żylne w różnych narządach, mnogie udary, zakrzepica zatok żylnych opony twardej.

• Noworodki wydają się zdrowe - między 5 a 9 m.ż pojawiają się drgawki, zwolnienie rozwoju lub udar mózgu.

• Ektopia soczewki, włosy starszych dzieci rzadkie, blond, łamliwe, na skórze liczne plamy rumieniowe (ok. szczęk, policzki), charakterystyczny chód z pociąganiem nogami, kończyny i palce długie, koślawe kolana.

• Nadmierna ekscytacja receptora NMDA przez homocysteinę.

• Leczenie - dieta eliminacyjna, czasem uzupełniana betainą, pirydoksyna (50-500 mg/d + kwas foliowy) - jednak mały wpływ na epizody zakrzepicy,

• Inne postacie homocystynurii - niedobór reduktazy N-5,10-metylenotetrahydrofolianu - ataksja, spastyczny niedowład kk.dolnych, niedorozwój umysłowy, towarzysząca KWASICA METYLOMALONOWA.

• ZABURZENIA TRANSPORTU AMINOKWASÓW

• Z. Lowe'a (zespół oczno-mózgowo-nerkowy) - RX, prawdopodobnie defekt transportu wynikający z upośledzenia metabolizmu inozytolu,

• Ciężki niedorozwój umysłowy, opóźniony rozwój fizyczny, miopatia, wrodzona jaskra lub zaćma,

• Uogólniona aminoacyduria t. Fanconiego z nerkową kwasicą cewkową i krzywicą,

• CHOROBA HARTNUPÓW (nazwa od nazwiska rodziny) - zapalenie skóry z nadwrażliwości na światło, przemijająca ataksja móżdżkowa, zaburzenia umysłowe i nerkowa aminoacyduria,

• Zaburzenie transportu aminokwasów obojętnych

• Objawy pojawiają się u łagodnie niedożywionych dzieci, często przemijające, z różnym nasileniem, poprawa wraz z wiekiem,

• Czerwony, łuskowaty rumień na odsłoniętych częściach ciała, przemijające zaburzenia osobowości, migrenopodobne bóle głowy, światłowstręt, napady ataksji, w MR - możliwe opóźnienie mielinizacji.

• Podobieństwo do PELAGRY

ZABURZENIA METABOLIZMU PURYN

• Z. LESCHA-NYHANA - tylko u chłopców, gen na qX - brak aktywności fosforybozylotransferazy hipoksantynoguaninowej HPRT (gen to jeden z pierwszych, które sklonowano),

• ↑ syntezy puryn i w konsekwencji kwasu moczowego,

• ↑kwas moczowy w surowicy i płynie m-rdz. a złogi moczanów w nerkach i stawach - wyniszczająca nefropatia i dna,

• Ciężkie opóźnienie rozwoju umysłowego, spastyczność, choreoatetoza (w 1r.ż), samookaleczenia w 2 r.ż,

• Diagnostyka - oznaczanie enzymu w hemolizatach erytrocytów lub hodowli fibroblastów, *analiza korzeni włosów, prenatalnie - biopsja kosmówki.

• Zaburzenia neurologiczne nie poddają się terapii,

• Leczenie - substytucja enzymu + przetoczenia (eksperymentalne)

• NIEDOBÓR DEAMINAZY ADENOZYNY - niedobór odporności, czasem objawy piramidowe i pozapiramidowe,

CHOROBY LIZOSOMALNE

• spichrzanie głównie lipidów i węglowodanów

• na ogół AR, czasem związane z X,

• LIPIDOZY - lipidy obojętne, spolaryzowane (gliko- fosfolipidy) i wysoko spolaryzowane (gangliozydy),

• GM2-GANGLIOZYDOZA - HEKSOZAMINIDOZA,

• Heksozaminidaza - 2 podjednostki (alfa - gen HEXA, chr.15, beta - gen HEXA na chr.5),

• Są też 3 izoenzymy - A (alfa-beta), B (beta-beta), S (alfa-alfa),

• W przeszłości najczęstszą postacią była - postępująca encefalopatia dziecięca, obecnie - wariant choroby o późniejszym początku,

• Może naśladować wszystkie choroby zwyrodnieniowe UN, a trzeba ją brać pod uwagę zawsze z wyjątkiem neuropatii demielinizacyjnej i miopatii,

• Diagnostyka - pomiar ilości heksozaminidazy w surowicy krwi i leukocytach,

• DZIECIĘCE ENCEFALOPATIE Z „MALINKĄ”

• 1. Klasyczna choroba Taya-Sachsa (locus alfa), 2. dziecięca ch. Sandhofa (locus beta), 3. tzw. Wariant AB,

• U Żydów aszkenazyjskich 1:30, w ogólnej populacji 1:300 - mutacja locus alfa,

• Do 4-6 m.ż dobrze, ale dalej nie uczą się siadać, raczkować, stałe objawy to „nadwrażliwość” na dźwięk z miokloniami + malinka na dnie oka, w dalszym etapie wiotkość mięśni, ale wygórowane odruchy, objaw Babińskiego, pogorszenie wzroku, apatia, brak rozwoju „kamieni milowych”.

• Stan wegetatywny - często już w 2 r.ż, obwód głowy zwiększa się 1-3 r.ż do 90 percentyla - potem STOP,

• Rozdęte neurony w mózgu, móżdżku, rdzeniu przedłużonym, w ME rozdęte lizosomy z koncentrycznymi blaszkami ciemno-jasnymi,

• W postaci dziecięcej ch. Sandhoffa brak jest heksozaminidazy A i B.

• W postaci AB brak jest białka aktywującego heksozaminidazę A.

• INNE GANGLIOZYDOZY (późne dzieciństwo, młodzież, dorośli),

• Otępienie, ataksja, niekiedy „malinka” na dnie oczu, często spastyczność, osłabienie mięśniowe z uszkodzenia rogów przednich rdzenia, napady drgawkowe. - niedobór heksozaminidazy A lub AiB.

• Inne postacie o późnym początku - ataksja móżdżkowa lub rdzeniowo - mięśniowa.

• Może występować MND (ch.neuronu ruchowego) - w ganglizydozie GM2 o późnym początku (podobna do postaci Kugelberga - Welander lub Arana - Duchenne'a), także fenotypy SLA !!!

• GANGLIOZYDOZA GM1 - niedobór beta - galaktozydazy gangliozydu GM1,

• Istnieją 3 postacie 1. niedobór pierwotny (postać dziecięca i późnodziecięca, p. dorosłych), 2. złożony niedobór neuraminidazy i beta-galaktozydazy (galaktosialidoza), 3. złożony niedobór beta-galaktozydazy i innych enzymów lizosomalnych,

• Dziecięca gangliozydoza GM1 - cięższy i szybszy przebieg niż ch. Taya-Sachsa,

• Wiotkość, hipotonia, wolny przyrost masy ciałą, charakterystyczny wygląd twarzy (wydatne guzy czołowe, pogrubiałe rysy, duże, nisko osadzone uszy, wydłużona rynienka nosowa), przerost dziąseł, powiększenie języka, obrzęi obwodowe, niewielkie zmętnienie rogówki, czasem „malinka” na dnie oka,

• Dochodzi do stanu wegetatywnego i zgonu przed 2 r.ż,

• Zdjęcia rtg kości - zmiany podobne do zmian w ch.Hurlera, z dziobami przednich krawędzi trzonów, siodełko tureckie w kształcie litery J,

• Rozpoznanie - skład aminokwasowy moczu, badanie beta-galaktozydazy gangliozydu GM1 w leukocytach lub fibroblastach skóry.

• Postać późnodziecięca - 1-2 r.ż - taktyczny chód, dyzartria, obniżone napięcie mięśniowe, wygórowane odruchy głębokie, opóźnienie rozwoju mowy, ---- drgawki, spastyczny niedowład czterokończynowy,

• CHOROBA FABRY'EGO

• Rogowiec naczyniakowaty skóry - sprzeżona z chr.X, ale mogą chorować też heterozygotyczne kobiety,

• Zajmuje skórę, nerki, obwodowy i autonomiczny układ nerwowy,

• Niedobór beta-galaktozydazy A (beta-galaktozydaza triheksozyloceramidowej),

• Początek - późne dzieciństwo lub wiek dorosły,

• Przeszywające bóle stóp i rąk, często wywoływane przez zmiany temperatury, z parastezjami i bólami brzucha, obniżona potliwość i gorączka nieznanego pochodzenia,

• Zmiany skórne - szkarłatne, plamiste, plamisto-grudkowe, 1-3 mm, pachwiny, pośladki, krocze, pępek,

• Nerki - bezobjawowy białkomocz w dzieciństwie, potem nadciśnienie tętnicze i niewydolność nerek,

• Gromadzenie glikolipidów w ścianie naczyń - udar mózgu,

• Inne - obrzęki kończyn, niewielkie zmętnienie rogówki, zajęcie mięśnia sercowego.

• Dgn - ↓ aktywności beta - galaktozydazy w osoczu i leukocytach,

• Keratopatia wirowa charakterystyczna (po amiodaronie też taka jest możliwa),

• CHOROBA GAUCHERA - niedobór beta-glukozydazy glukocerebrozydu,

• 4 postacie - neuronopatyczne (dziecięca, młodzieńcza i dorosłych) i nieneuronopatyczna dorosłych, chr. 1q21

• Postać nieneuronopatyczna - częstsza u potomków Żydów Aszkenazyjskich,

• Postać dziecięca - w 1 r.ż, przebieg gwałtowny, zahamowanie rozwoju i zgon do 2 r.ż - hepatosplenomegalia, ↓ masy ciała, stridor, trudność w ssaniu, połykaniu, zez, opistotonus, spastyczność, wygórowane odruchy, mogą pojawić się drgawki.

• Postać młodzieńcza - splenomegalia, niedorozwój umysłowy (lub otępienie), napady drgawkowe, zaburzenia koordynacji ruchów i tiki.

• Postać dorosłych - napady drgawkowe i otępienie, w postaci nieneuronopatycznej - splenomegalia + zmiany w kościach, uszkodzenia kości miednicy, k. długich, trzonów kręgowych, trombocytopenia, ta postać może też wystąpić, wbrew nazwie, także u dzieci.

• W Polsce - typ 3a choroby

• CHOROBA NIEMANNA - PICKA - magazynowanie glikosfingolipidowej sfingomieliny,

• Typ I - wcześniejsze A i B, typ II - dawniejsze C i D,

• W typie I - niedobór sfingomielinazy

• Typ A - najczęstsza i najcięższa postać, Żydzi Aszkenazyjscy, po żółtaczce noworodkowej postępująca hepatosplenomegalia, zahamowanie rozwoju, ↓ masy ciała - zgon ok. 2 r.ż.

• Także otępienie, obniżone napięcie mięśniowe, u 1/3 wiśniowa plamka na dnie oka, skóra ma brązowawo - żółtawy odcień, w rtg płuc - rozsiane zmiany przejrzystości, plamiste zagęszczenia, różnorodne nacieki w polach płucnych.

• Niedobór sfingomielinazy w leukocytach i fibroblastach,

• Typ B - bezobjawowa spleno- lub hepatosplenomegalia bez objawów neurol.

• Typ C - po 1-2 latach od urodzenia ---- otępienie, napady drgawkowe, spastyczność, porażenie ruchów gałek ocznych w pionie, ataksja,

• Hepatosplenomegalia - mniej wyrażona,

• Rozpoznanie - komórki piankowate w szpiku kostnym (histiocyty w kolorze morskiego błękitu), upośledzenie estryfikacji cholesterolu,

• Nieprawidłowy gen NPC1 na chr.18p

• Typ F przypomina typ B ale aktywność sfingomielinazy zależy od temperatury,

• LIPOGRANULOMATOZA FARBERA

• ↓ aktywności ceramidazy kwaśnej, (rozkład ceramidu do sfingozyny i kwasu tłuszczowego),

• W pierwszych miesiącach życia - bolesne obrzęki stawów, kończyn, chrypka, wymioty, trudności w oddychaniu, guzki podskórne w okolicach narażonych na ucisk, powiększenie serca, szmery sercowe, limfadenopatia, splenomegalia, hepatomegalia, powiększenie języka, trudności w połykaniu, ziarniniaki płuc.

• Odruchy - osłabione lub wzmożone, rozwój umysłowy normalny lub upośledzony, bez napadów drgawkowych.

• Możliwa diagnostyka prenatalna i badanie nosicieli uszkodz.genów,

• Zgon zazwyczaj z powodu chorób płuc,

• CHOROBA WOLMANA - chr.10,

• Brak kwaśnej lipazy, spichrzanie estrów cholesterolu i w mniejszym stopniu trójglicerydów,

• Pierwsze tygodnie życia - ciężkie wymioty, wzdęcia brzucha, słaby przyrost masy ciała, żółtaczka i gorączka nieznanego pochodzenia,

• Hepatosplenomegalia, wysypka grudkowo - krostkowo - pęcherzykowa twarzy, karku, barków, klatki piersiowej,

• Zwapnienia w rzucie nadnerczy w badaniu radiologicznym,

• Śmierć 3-6 m.ż

• Możliwa diagnostyka prenatalna i badanie nosicieli genu

• KSANTOMATOZA MÓZGOWO - ŚCIĘGNISTA

• Postawienie rozpoznania w dzieciństwie trudne - objawy typowe pojawiają się po okresie dojrzewania lub dorosłości.

• Spichrzanie dihydrocholesterolu,

• Objawy: upośledzenie rozwoju umysłowego, zaćma, żółtaki ścięgien, postępująca spastyczność, ataksja - postępujące, współistnieją zaburzenia mowy, neuropatia z dystalnym zanikiem mięśni, zaburzenia czucia, objaw Babińskiego,

• Czasem rozwija się porażenie rzekomoopuszkowe,

• Śmierć 4-6 dekada życia,

• Żółtaki - prawie zawsze obecne w ścięgnie Achillesa, rzadziej gdzie indziej,

• Żółtaki w półkulach móżdżku + rozległa demielinizacja istoty białej wokół nich, zajęcie pnia mózgu i rdzenia też możliwe,

• Cholesterol w surowicy - prawidłowy,

• Dgn. Obecność mutacji genu 27-hydroksylazy sterolu (CYP27)

• Leczenie - niektórymi kwasami żółciowymi,

• CEROIDOLIPOFUSCYNOZA NEURONALNA

• grupa chorób CLN1-CLN8,

• W komórkach materiał dający reakcję z kwaśnym odczynnikiem Schaffa i z autofluorescencją,

• Objawy z UN, ale złogi także w innych narządach: skóra, mięśnie, nerwy obwodowe, leukocyty, trzewia,

• ↑ dolicholu w tkankach i osadzie moczu,

• Geny CLN1, 2, 3 (dla typu dziecięcego, późnodziecięcego i młodzieńczego),

• Gen CLN 1 - tioesteraza palmityno-proteinowa,

• Szybka diagnoza - nieprawidłowa autofluorescencja w badaniu mrożonych skrawków mięśni,

• Choroba Santavuoriego - początek 8 m.ż - postępująca utrata wzroku (zanik n.II, zwyrodnienie plamki żółtej i siatkówki - brak odpowiedzi w elektroretinogramie), opóźnienie rozwoju, małogłowie, mioklonie, CLN1

• Choroba Jansky'ego - Bielschowsky'ego - początek 1,5-4 r.ż, napady drgawkowe + ataksja, słaba reakcja na LPP, szybkie pogorszenie wzroku ze zniesieniem odpowiedzi w ERetinogramie, CLN2, chr. 11p,

• Choroba Spielmeyera-Sjogrena - 5-10 r.ż, postępująca utrata wzroku + zwyrodnienie barwnikowe siatkówki (później także padaczka, otępienie, zab.ruchowe),

• Postać dorosłych - choroba Kufsa - 3-4 dekada życia - otępienie, napady drgawkowe, mioklonie, ataksja, CLN4

LEUKODYSTROFIE

• defekty genetyczne metabolizmu mieliny

• leukodystrofia metachromatyczna (MLD), leukodystrofia Krabbego (globoidalna), adrenoleukodystrofia.

• Leukodystrofia metachromatyczna - niedobór lub brak arylsulfatazy A (sulfatazy A) - enzym odszczepiający cerebrozydy,

• Najczęstsza postać - późnodziecięca,

• Wszystkie AR,

• Niektórzy pacjenci mają niedobór białka aktywującego sulfatydy - UWAGA NA PRAWIDŁOWE WYNIKI aktywności arylsulfatazy !!!

• Między 12-30 m.ż trudności w chodzeniu. Dalej niedowład i porażenie wiotkie, ↓ odruchów ścięgnistych, czasem porażenie spastyczne, przeprost kolana,

• ↓ sprawności umysłowej, dyzartria,

• Przemijające bóle kończyn, niedowład czterokończynowy, zaburzenia połykania, porażenie opuszkowe i/lub rzekomoopuszkowe, zanik n.II stan wegetatywny,

• Sulfatydy w mózgu i n.obwodowych - fiolet krezolu - brązowa metachromazja w komórkach gleju, kom. Schwanna, blaszkach mieliny, neuronach,

• Ciałka o wyglądzie kamienia wulkanicznego, MikElektr.

• Dgn. biopsja n. łydkowego, spojówki, niedobór sulfatazy w leukocytach lub fibroblastach skóry, mutacja genu.

• Postać młodzieńcza- początek późniejszy 3-10 r.ż wolniejszy postęp choroby. ↑ stęż. białka w pł.m-rdz.

• Postać dorosłych - ok. 30 r.ż choroba psychiczna lub postępujące otępienie, ataksja tułowia, wygórowane odruchy, napady padaczkowe.

• Niedobór wielu sulfataz - sulfatydoza typu Austin lub mukosulfatydoza,

• Defekt potranslacyjnej modyfikacji - konwersji reszty cysteiny do kwasu 2-amino-3-oksopropionowego.

• Leukodystrofia KRABBEGO - po urodzeniu są zdrowe, problemy w 3-6 m.ż

• Drażliwość, niewyjaśniony płacz, gorączka !!!, sztywność kończyn, napady drgawkowe, trudności w karmieniu, wymioty, spowolnienie rozwoju umysłowego i ruchowego.

• Pozycja ciała - jak w przewadze prostowników,

• Na końcu choroby może wystąpić wiotkość lub pozycja z przewagą zginaczy

• Zgon ok. 2 r.ż.

• ↓ przewodzenia w nn. obwodowych i ↑ stęż. białka w pł. m-rdz.

• W ME n. łydkowego - wtręty w kształcie igieł w histiocytach i k. Schwanna, w komórkach kulistych w mózgu z demielinizacją

• Niedobór galaktocerebrozydazy --- kumulacja galaktozylocerebrozydu i galaktozylosfingozyny (psychozyny) ,

• Psychozyna - toksyczny efekt na UN.

MUKOPOLISACHARYDOZY

• spichrzanie w tkankach kwaśnych mukopolisacharydów,

• 8 typów klinicznych,

• Udowodnienie wydzielania nadmiernych ilości mukopolisacharydów w moczu i obecność defektu enzymatycznego,

• Badania przesiewowe moczu mogą wypadać fałszywie ujemnie, szczególnie w z. Sanfilippo i Morquio,

• ZESPÓŁ HURLER

• Najcięższa mukopolisacharydoza, zgon w ok. 10 r.ż

• Zmętnienie rogówki, garb odcinka L kręgosłupa (1 r.ż), sztywność stawów, deformacje kostne kończyn i tułowia (2-3 r.ż),

• Niedorozwój umysłowy ALE BEZ napadów padaczkowych,

• Także głuchota, brak lub znaczny niedorozwój mowy, torbiele pajęczynówki, pogrubienie opon mózgu, wodogłowie.

• Wiele innych objawów - krótkie i grube dłonie i stopy, pogrubiałe rysy twarzy, karłowatość, duża guzowatość czołowa, krzaczaste brwi, powiększony język, inne: powiekszenie obwodu brzucha z przepuklinami pachwinowymi i pępkowymi, hepatosplenmomegalia i wiele innych.

• Spichrzanie s. dermatanu i heparanu, niedobór alfa-L-iduroniazy,

• Z. Scheiego - łagodniejsza alleliczna postać z. Hurler (postawa ciała i rozwój intelektualny prawidłowe).

• ZESPÓŁ HUNTERA

• Niedobór iduroniano-2-sulfatazy,

• Spichrzanie s. dermatanu i heparanu - ale inny defekt enzymatyczny,

• Zmiany guzkowate skóry nad łopatką i brak zmętnienia rogówki ODRÓŻNIAJĄ z. Huntera od Hurler.

• Objawy: sztywność stawów, pogrubienie rysów twarzy, hepatosplenomegalia, biegunka, karłowatość, zahamowanie rozwoju umysłowego,

• Śmierć ok.15 r.ż

• ZESPÓŁ SANFILIPPO

• Znaczne upośledzenie rozwoju umysłowego, niewielkie nieprawidłowości budowy ciała,

• Z moczem wydalanie tylko s. heparanu a defekt N-sulfatazy siarczanu heparanu,

• Objawy neurologiczne: spastyczny niedowład kończyn, balizm, atetoza, nietrzymanie moczu i stolca, napady padaczkowe,

• Bez zmętnienia rogówki !!!

• Cztery typy: A,B,C i D, najczęstszy jest A.

• ZESPÓŁ MORQUIO (MPS V)

• Znaczne zmiany kostne, niewielkie zaburzenia neurologiczne, z moczem wydalanie s. keratanu,

• Zmiany jak w Hurler - ale zmętnienie rogówki niezbyt nasilone,

• Znaczna niskorosłość, łódkowata klatka piersiowa, rozluźnienie stawów, koślawe kolana, krótki kark, głuchota czuciowo - nerwowa, zniekształcenie rysów twarzy, hepatosplenomegalia,

• Sprawność intelektualna - prawidłowa,

• Hipoplazja wyrostka zęba kręgu obrotowego - PODWICHNIĘCIE SZCZYTOWO - OBROTNIKOWE,

• 2 typy - A i B, typ A - w moczu nadmiar siarczanu keratanu a w typie B - nadmiar oligosacharydów.

• Łagodniejszy typ B - defekt enzymu beta - galaktozydazy (ten sam, który powoduje gangliozydozę t.I Gauchera, ale wystarczająca aktywność by rozkładać gangliozyd GM1).

• ZESPÓŁ MAROTEAUX-LAMY'EGO (MPS VI)

• Podobny do z. Scheiego ale tutaj jest niski wzrost chorych,

• Znaczne zmiany w szkielecie jak w MPS I ALE inteligencja prawidłowa !!!

• Niedobór sulfatazy N-acetylogalaktozamino-4-siarczanu lub arylosulfatazy B.

MUKOLIPIDOZY

• przypominają fenotyp Hurler ale w moczu nadmierne wydalanie oligosacharydów lub glikopeptydów,

• użyteczne badanie - chromatografia cienkowarstwowa moczu,

• SIALIDOZA

• Wysoko zróżnicowany zespół - od postaci noworodkowych po późniejsze,

• Niedobór alfa-L-neuraminidazy,

• Noworodki - obrzęk płodowy, hepatosplenomegalia, krótki czas przeżycia (przypominają dzieci z wrodzoną lipidozą Normana - Wooda),

• Nefrosialidoza - fenotyp Hurler + „malinka” dna oka, niewydolność nerek,

• Najłagodniejsza postać - młodzi ludzie, bez niedorozwoju umysłowego, malinka dna oka + mioklonie + padaczka, przeważa u Włochów,

• Galaktosialidoza - złożony defekt sialidazy i beta-galaktozydazy,

• Fenotyp podobny do gangliozydozy GM1 i drugi to z. Glodberga (Japończycy),

• CHOROBA SPICHRZANIA WOLNEGO KWASU SIALOWEGO

• Inaczej choroba Salli,

• U osób pochodzenia fińskiego,

• Początek między 4 a 12 m.ż, ↓ napięcie mięśniowe, opóźnienie rozwoju, ataksja kończyn i tułowia, w wieku 2 lat opóźnienie umysłowe, dzieci nie mówią i nie chodzą.

• Niski wzrost, zez, pogrubienie kości pokrywy czaszki,

• Nieprawidłowa budowa lizosomów,

• FUKOZYDOZA

• Zaburzenia neurologiczne podobne do leukodystrofii lub do zespołu Hurler,

• Nadmiar nieprawidłowych oligosacharydów w moczu i ↓ alfa-L-fukozydazy w leukocytach i fibroblastach skóry,

• MANNOZYDOZA - beta-mannozydoza po raz pierwszy została rozpoznana u kóz,

• ASPARTYLOGLIKOZAMINURIA - tylko w Finlandii, początek w wieku młodzieńczym, zaostrzenie rysów twarzy, skolioza i ciężki upośledzenie umysłowe u dorosłych,

• MUKOLIPIDOZY II i III - podobne do Hurler, MUKOLIPIDOZA IV - Żydzi aszkenazyjscy, zmętnienie rogówki już w wieku 6 tygodni.

CHOROBY METABOLIZMU WĘGLOWODANÓW

• SPICHRZANIE GLIKOGENU,

• Okresowo hipoglikemia - typ I (niedobór glukozo-6-fosfatazy) lub z niedoborem syntetazy glikogenu, powiększenie wątroby,

• Defekty uogólnione - typ II (kwaśna maltaza), typ III (enzymu odgałęziającego), typ IV (enzymu rozgałęziającego), typ IX (kinazy fosfoglicerynianowej),

• W postaci dziecięcej ch.Pompego (II) - spichrzanie glikogenu w mózgu, komórkach alfa rdzenia kręgowego, jądrach pnia mózgu, w biopsji nerwu - w komórkach Schwanna,

• U niemowląt zajęcie mięśni powoduje ich osłabienie i wiotkość,

• W postaci dorosłych - bez zajęcia OUN,

• Typ III - hepatomegalia, postępująca hipoglikemia, napady drgawkowe w niemowlęctwie i dzieciństwie - ustępujące w okresie dojrzewania

• Zanik mięśni dystalnych i neuropatia obwodowa u części osób dorosłych (ze zmianami w emg),

• Typ IV - uszkodzenie wątroby z postępującą marskością - śmierć w dzieciństwie,

• CHOROBA LAFORY

• Padaczka miokloniczna z ciałkami Lafory - AR,

• Padaczka, mioklonie, otępienie,

• Rzadziej ale możliwe - ataksja, dyzartria, spastyczność i sztywność mięśniowa,

• Kryteria wykluczające: wiek <6 i >20 r.ż, prawidłowe IQ, zanik n.II, zwyrodnienie plamkowe,

• Mioklonie pojawiają się po ok. 2-3 latach od pierwszego napadu, często reakcja na zaskoczenie, nie występują w czasie snu,

• EEG obustronne, synchroniczne z miokloniami zespoły iglica-fala wolna,

• Zmiany w EEG także u bezobjawowych krewnych chorych,

• Ciałka Lafory - opisane w 1911 r. PAS - dodatnie, okrągłe, bazofilne, wewnątrzkomórkowe wtręty - najliczniej w korze mózgu, istocie czarnej, gałce bladej, wzgórzu i j. zębatym móżdżku,

• Ciałka Lafory (poliglukozan) znajdowane także w innych narządach,

• Chr. 6q, gen dla fosfatazy tyrozynowej,

• Klinicznie odmienna - choroba ciałek poliglukozanowych - APBD

• Początek w 5-6 dekadzie życia - zajęcie dolnego i górnego neuronu ruchowego z cechami neuropatii aksonalnej, pęcherz neurogenny, zaburzenia czucia i zwieraczy, u 50% otępienie - fenotyp podobny do SLA,

• Kliniczna odmiana mutacji enzymu rozgałęziającego - nieprawidłowy poliglikan (nieprawidłowy glikogen),

ZESPÓŁ BIAŁKOWY TRANSPORTERA GLUKOZY

• opisany w 1991 r. przez de Vivo - napady drgawkowe, opóźniony rozwój mowy, opóźniony rozwój ruchowy, (małogłowie, hipotonia, ataksja, spastyczność),

• ↓ stęż. glukozy w płynie m-rdz, prawidłowe lub nieco obniżone stęż. mleczanów,

• Niemowlęta - nagłe znieruchomienie, bladość, sinica, zbaczanie gałek ocznych, w EEG - ogniska iglic, często w skroniach i odpr. tylnych,

• Wczesne dzieciństwo - napady astatyczne, nietypowe „absencje”, toniczno - kloniczne, w EEG - uogólnione wyładowania iglica - fala wolna,

• Niewydolność transportera glukozy (białko GLUT-1), które transportuje glukozę przez barierę krew - mózg,

• Nie musi występować rodzinnie, możliwa postać sporadyczna,

• Dgn.: wykazanie ↓ stęż. glukozy w płynie mózgowo - rdzeniowym,

• Leczenie - dieta ketogenna (ale bez wpływu na funkcje poznawcze), kwas tioktowy (?),

HIPERAMONEMIA

• opisano nieprawidłowości wszystkich 6 enzymów cyklu mocznikowego,

• diagnostyka różni się w zależności od wieku pacjenta - czy noworodek czy starsze dziecko lub dorosły,

• przejściowa hiperamonemia noworodków, szczególnie niedojrzałych,

• objawy u noworodka: postępująca senność, wymioty, trudności w karmieniu, epizody bezdechu, napady drgawkowe.

• W zaburzeniach cyklu mocznikowego: objawy po 24-72 h, zazwyczaj po spożyciu pierwszych posiłków, w zaburzeniach metabolizmu pirogronianu (dehydrogenazy pirogronianowej i karboksylazy pirogronianowej) - objawy w ciągu pierwszych 24 godzin.

• Inne przyczyny hiperamonemi noworodkowej: acydurie organiczne, enzymopatie cyklu mocznikowego inne niż niedobór arginazy,

• Obecne w pierwszej dobie - asfiksja, wrodzona choroba wątroby, wrodzona kwasica mleczanowa, kwasica glutaranowa t.II, niedobór dehydrogenazy krótkiego łańcucha acylo-Co-A

• Starsze dzieci i dorośli - choroby pierwotnie metaboliczne - częściowe defekty enzymów cyklu mocznikowego (np. arginazy), kwasice kwasów dizasadowych, pierwotny niedobór karnityny,

• Leki: kwas walproinowy, salicylany - ↑produkcji amoniaku przez nerki i ↓ aktywności syntetazy karbamoilofosforanu - zalecane uzupełnianie L-karnityny.

CHOROBY PEROKSYSOMALNE

• peroksysomy biorą udział zwłaszcza w przemianach lipidów,

• zawierają komplet enzymów do beta - oksydacji kwasów tłuszczowych i różnią się one od enzymów mitochondrialnych,

• układy mitochondrialne nie mogą metabolizować kwasów o liczbie C>24,

• peroksysomy - metabolizm kwasów o bardzo długich łańcuchach,

• uszkodzenie i nieprawidłowości budowy peroksysomów (biogenezy, złożone) oraz defekty pojedynczych enzymów,

• ZESPÓŁ ZELLWEGERA

• Inne łagodniejsze fenotypy: noworodkowa adrenoleukodystrofia, dziecięca choroba Refsuma, kwasica z nadmiaru kwasu pipekolowego,

• Spektrum Zellwegera - chondrodysplazja punktowa dosiebnych części kończyn (RCDP - rhizomelic chondrodysplasia punctata),

• RCDP - głębokie upośledzenie wzrostu, zaćma, ryzomelia, wapnienie nasad, rybia łuska,

• Zespół wątrobowo - mózgowo - nerkowy - AR,

• Noworodki wiotkie, bierne, bez odruchu Moro, stąpania, lokalizacyjnego - zdechlaki (przyp.autora),

• Rysy twarzy - wąskie czoło, okrągłe policzki, spłaszczona nasada nosa, nisko osadzone uszy, szeroko rozstawione oczy z płytkimi oczodołami, obrzęknięte powieki itp. Obwód głowy prawidłowy, ale ciemiączka i szwy szerokie.

• Wrodzone wady serca, dysplazja torbielowata nerek, nieprawidłowa budowa narządów płciowych, drobne wady szkieletu,

• U wielu dzieci - padaczka

• Śmierć w ciągu pierwszych miesięcy życia,

• ↑ bilirubiny, zaburzenia wątrobowe, ↑ żelaza, ↑TIBC, ↑ transferyny,

• W EEG zmiany, w MRI - niedostateczna mielinizacja, zanik mózgu, pachygyria, polimikrogyria, heterotopie istoty szarej,

• Aspekty biochemiczne: 1. ↑ długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, 2. ↑ metabolitów pośrednich przemian kwasów żółciowych, 3. ↑ stęż. kwasu pipekolowego i fitanowego, 4. ↓ stęż. alkenyloglicerolofosfolipidu,

• Pacjentów dzieli się na 11 grup w zależności od stopnia możliwości komórki do odtwarzania funkcji peroksysomów ocenianej w doświadczeniach z fuzją komórek,

• Brak sprawnych peroksysomów w hepatocytach ODRÓŻNIA z. Zellwegera od innych zaburzeń biogenezy peroksysomów,

• Znacznemu uszkodzeniu ulega jądro dolnej oliwki !!! upośledzona mielinizacja,

• Diagnostyka prenatalna - biopsja kosmówki lub komórek płynu owodniowego - testy enzymatyczne,

• ADRENOLEUKODYSTROFIA

• Niecałkowicie recesywna sprzężona z chr. X,

• Najczęstsza postać - dziecięca postać móżgowa,

• Wczesne objawy - zaburzenia zachowania - agresja, negatywizm, zaburzenia pamięci, trudności w nauce, --- ostatecznie - otępienie, zanik n.II, przy zachowanej prawidłowej siatkówce,

• Postępujące upośledzenie chodu z uszkodzeniem drogi piramidowej, czasem dysfagia, głuchota, napady padaczkowe,

• Niektórzy chorzy - jawna niewydolność nadnerczy,

• Inny fenotyp: adrenomieloneuropatia - spastyczny niedowład kończyn dolnych, obwodowa neuropatia, niewydolność nadnerczy, hipogonadyzm, impotencja, zaburzenia zwieraczy, zaburzenia funkcji móżdżku i otępienie, (2-ga dekada życia),

• Niekiedy postać mózgowa ALD u niemowląt,

• U dorosłych - otępienie, schizofrenia, ogniskowe objawy neurologiczne - afazja, z. Klugera-Bucy'ego, niedowidzenie połowicze, zwykle objawy niewydolności nadnerczy - u kobiet heterozygot mogą też wystąpić objawy ALD dorosłych,

• Niewydolność nadnerczy może wystąpić BEZ OBJAWÓW NEUROLOGICZNYCH !!!

• Rozpoznanie ALD u każdego chłopca z ch. Adissona o niejasnej przyczynie,

• ↑ białka w płynie m-rdz, w TK głowy - pasmowate obszary o zwiększonej i zmniejszonej gęstości w istocie białej głównie okolic ciemieniowych i potylicznych,

• Zmiany w MRI - zawsze wyprzedzają objawy kliniczne,

• Zmiany w mózgowiu - rozległa mielinizacja, oszczędzająca włókna U w centrum semiovale i innych okolicach,

• Dgn.: stwierdzenie ↑ VLCFA - bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w osoczu i hodowanych fibroblastach skóry,

• Pacjenci stosujący dietę ketogenną mogą mieć w surowicy ↑ VLCFA - ale nie w fibroblastach skóry !!!

• Możliwa diagnostyka prenatalna. - test oksydacji VLCFA

• Białko genu - rodzina transporterów kasetowych wiążących ATP,

• Leczenie - przeszczep szpiku, najlepiej przed okresem objawowym, ale koryguje głównie parametry biochemiczne, (najlepiej przed zmianami w MRI).

• CHOROBA REFSUMA

• AR, niedobór hydroksylazy fitanoilo - koenzymu A (heredopathia atactica polyneuritiformis),

• Spichrzanie kwasu fitanowego (TYLKO Z DIETY)

• Początek dzieciństwo lub wiek dorosły - postępująca nocna ślepota (1-2 dekada życia),

• Dalej osłabienie kończyn, ataksja chodu, objawy postępująca, ale z okresami remisji i zaostrzeń (jak SM),

• Neuropatia obwodowa,

• Ziarniste barwnikowe zwyrodnienie siatkówki (obwodowe ubytki widzenia - widzenie teleskopowe), nadto rybia łuska, głuchota neurogenna, zaćma, zwężenie i asymetria źrenic, stopa wydrążona, zniekształcenia kości śródstopia, dysplazja nasad, kifoskolioza,

• Leczenie - dieta (bez nabiału, tłuszczów zwierzęcych, pokarmów z chlorofilem), na początku leczenia - możliwe pogorszenie objawów,

• Gdy kwas fitanowy ↑ - anoreksja, ↓masy ciała,

• Plazmaforeza - pomocna przy zaostrzeniach choroby

ACYDURIE ORGANICZNE

• ok. 50 zespołów,

• najczęstsza przyczyna ostrych encefalopatii wczesnego niemowlęctwa,

• uleczalne acydurie - * niedobór karboksylaz reagujący na biotynę, * acyduria z nadmiarem kwasu metylomalonowego, reagująca na Wit.B12, acyduria glutarowa t.II reagująca na ryboflawinę,

• dwie grupy acydurii: 1. rozkład aminokwasów (w tym metioniny i treoniny, waliny, leucyny i izoleucyny, tryptofanu, lizyny), 2. beta-oksydacja kwasó tłuszczowych,

• Acydurię organiczną powoduje również kwasica mleczanowa,

• Choroba syropu klonowego i acyduria z nadmiarem kwasu 4-hydroksymasłowego - upośledzenie umysłowe, ataksja, zmiany w zachowaniu,

• Acyduria z nadmiaru kwasu L-2-hydroksyglutarowego - spastyczność, ataksja, niedorozwój umysłowy, drgawki.

• Acyduria fumarowa - ↓napięcia mięśniowego, padaczka, spastyczny niedowład czterokończynowy, wczesny zgon,

• Acyduria glutaranowa t. I - dystonia, spastyczność, prawidłowy rozwój intelektualny,

• Acyduria z nadmiaru kwasu 3-hydroksy-3-metyloglutarowego - choreoatetoza i dystonia tułowia,

• Niedobór wielu karboksylaz - napady drgawkowe, ataksja z towarzyszącym łysieniem i rumieniem skóry,

• Acyduria z nadmiaru kwasu 3-metyloglutakonowego - ataksja, zanik nn.II i zwyrodnienie barwnikowe siatkówki,

• Acyduria z nadmiarem kwasu 3-metylokrotonowego - dziecięcy rdzeniowy zanik mięśni z niedorozwojem umysłowym,,

• Acyduria dikarboksylowa (defekt beta-oksydacji o późnym początku jak np. niedobór translokazy karnitynowej, niedobór mitochondrialnego białka trzyfunkcyjnego, niedobór dehydrogenazy acylo-CoA bardzo długich kwasów tłuszczowych, acyduria glutaranowa t.II)

• Choroba syropu klonowego - w MRI i TK zmiany w gałce bladej,

• Acyduria glutaranowa t.I - poszerzenie zbiorników wyspowych, ↓ objętości płatów skroniowych i ↓ gęst. Jądra soczewkowatego,

• Acyduria glutaranowa t.II - nieprawidłowy sygnał z istoty białej,

• Nadmiar kwasu L-2-hydroksyglutarowego - postępująca leukoencefalopatia.

SCHORZENIA METABOLIZMU METALI

• CHOROBA WILSONA

• Stwardnienie rzekome (termin z XIX w.),

• Opisana przez Wilsona w 1912 r. (podłoże patologiczne),

• Defekt białka ATP-azy typu P (transport miedzi, ekspresja wątroba, nerki),

• Brak ceruloplazminy w osoczu i żółci - prawdopodobnie defekt potranslacyjny,

• Towarzysząca aminoacyduria - szczególnie w późnych stadiach choroby,

• W ch.Menkesa - też defekt APT-azy t.P (ale innej) - podobieństwo tych białek w 60% sekwencji.

• Miedź jest kumulowana w lizosomach (osłabiając je),

• W mózgu - zmiany jąder podstawy - są ceglastoczerwone na przekrojach, Cu jest NIEOBECNA w neuronach i w istocie podstawowej,

• Obecna w rogówce, istocie właściwej rogówki, blisko błony Descemeta, odkłada się w dwóch lub więcej warstwach rogówki - i od tego zależy kolor pierścienia,

• W ch. Menkesa - ATP-aza wykazuje ekspresję we wszystkich narządach ciała a w Wilsonie tylko wątroba i nerki.

• Objaw Babińskiego jest rzadko spotykany,

• Zaburzenia psychiczne - trudności w nauce szkolnej, stany depresyjne, labilność nastroju, psychozy,

• Nigdy nie ma pierścienia Kaysera-Fleishera u dzieci poniżej 7 r.ż,

• Wzmożenie sygnału z jąder podstawy w czasie T1-zależnym, nieprawidłowy obraz nakrywki śródmózgowia, substancji czarnej i mostu.,

• U dzieci nie zawsze stwierdza się ↑wydalania Cu z moczem, a w postaci o początku w wieku dojrzewania bez obecności pierścienia K-F (ale za to narastające drżenie i dyzartria + otępienie),

• Rodzinny niedobór apoceruloplazminy - schorzenie z gromadzeniem żelaza w jądrach podstawy (podobnie jak w Halevordena -Spatza),

• Leczenie - penicylamina, tetramolibdenian (kompleksy z białkiem i miedzią), trietylenotetramina, octan cynku (Zincteral),

• Poprawa z reguły lepsza w postaci stwardnienia rzekomego niż w postaci dystonicznej,

• CHOROBA MENKESA - choroba krętych włosów, KHD-kinky hair disease

• Częst. 2/100.000

• Ekspresja białka - w aparacie Golgiego,

• Niezbędne do przenoszenia Cu z błony śluzowej jelita i wiązanie jonów Cu do enzymów,

• ↓ stęż. Cu w wątrobie,

• U 15-20% częściowe delecje genu, duplikacje, mutacje zmiany sensu,

• ↓ stęż. mRNA w różnym stopniu ---- różnorodność obrazu klinicznego,

• Enzymy z miedzią: 1. oksydaza cytochromowa c, 2. oksydaza lizenowa, 3. dysmutaza nadtlenkowa, 4. tyrozynaza,

• ↓stęż. oksydazy lizenowej - etap syntezy kolagenu,

• W mózgu rozległe ogniska degeneracji korowej istoty szarej, z utratą neuronów, rozrostem gleju, zanik neuronów w móżdżku, a także neuronów wzgórza z zaoszczędzeniem małych neuronów hamujących,

• Włosy - jasne, łamliwe, w mikroskopie - włosy skręcone, „łamliwość guzowata” włosów,

• W angiografii - wydłużone i kręte naczynia mózgowe i systemowe, wynaczynienia podtwardówkowe,

• ↑ zawartość miedzi w fibroblastach - dgn w życiu nawet płodowym,

• Choroba alleliczna - zespół rogu potylicznego (rozciągliwa skóra, skłonność do wybroczyn, wiotkie stawy, przeprosty, przepukliny, uchyłki i szczeliny pęcherza moczowego.

OSTRA PORFIRIA PRZERYWANA

• objawy neurologiczne tylko w: ostrej porfirii przerywanej (AIP) i porfirii mieszanej, różnią się obecnością wysypki,

• AIP - cały świat, PM - Szwecja, Płd.Afryka,

• Dziedziczenie AD, gen - chr.11,

• AIP - ↓ aktywności deaminazy porfobilinogenu (PBG), nadmierne wydalanie z moczem ALA, PBG i innych porfiryn,

• Poziomy aktywności mogą się różnić ale z reguły to 50%,

• Wyzwalanie porfirii - leki (barbiturany), miesiączka, głodzenie, stres, zakażenie i infekcje,

• W nerwach uszkodzenie włókna grube i cienkie+ autonomiczne --- proces zwyrodnienia wstecznego, uszkodzenie aksonalne, obserwowano również demielinizacyjne,

• Częst. 1-2/100.000,

• Objawy pojawiają się z reguły w okresie dojrzewania i młodym wieku dorosłym, nieco częściej u kobiet,

• Neuropatia - prawie czysto ruchowa (można pomylić z z.G-B) z towarzyszącym bólem brzucha,

• Objawy mózgowe (rzadkie) - z. nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego, autonomiczne - tachykardia, ↑CTK,

• Test Watsona - Schwarza - test jakościowy na obecność PBG w moczu, inne badania - chromatografia kolumnowa, oznaczanie aktywności deaminazy PBG w błonach erytrocytów,

• W porfirii mieszanej - defekt oksydazy protoporirynogenu,

• Leczenie - propranolol (100 mg co 4 godz.), hematyna (lub cymetydyna) - inhibitory P450, diazepam, paraldehyd, gabapentyna, p/bólowe - kodeina, petydyna, chloropromazyna, inne psychotropowe, prawie wszystkie antybiotyki.

ZESPOŁY NEUROLOGICZNE Z AKANTOCYTAMI

• 1. abetalipoproteinemia, 2. hipolipoproteinemia, 3. neuroakantocytoza, 4. z. McLeoda,

• Z. BASSENA - KORNZWEIGA - abetalipoproteinemia, AR, niezdolność wątroby i jelit do wydzielania abeta-lipoproteiny B,

• Mutacje genu mikrosomalnego białka transferowego triglicerydów, deaktywacja unikalnej podjednostki 97 kD

• Przypomina ataksję Friedrieicha z przewlekłą biegunką tłuszczową i akantocytami,

• Zawartość lipidów w osoczu znacznie obniżona (np. cholesterol do 61mg%)

• Ciężki niedobór witamian: A, D, E i K.

• Niedobór Wit.A --- barwnikowe zwyrodnienie siatkówki,

• Niedobór Wit.E --- zespół rdzeniowo - móżdżkowy,

• Nieprawidłowy kształt erytrocytów - z zaburzeń lipidowych,

• Jako pierwsze objawy neurologiczne - utrata odruchów ścięgnistych (5 r.ż), w wieku ok. 10 lat --- taktyczny chód, dalej ataksja kończyn, drżenie głowy i kończyn, neuropatia czuciowo - ruchowa, u ¼ osłabienie części dystalnych kończyn, skolioza, nieprawidłowości stopy (stopa wydrążona), Babiński - niestały,

• Stopniowe porażenie mięśni gałki ocznej, zwyrodnienie plamkowe siatkówki ze zwyrodnieniem barwnikowym środkowej i obwodowej części siatkówki i zawężeniem pola widzenia,

• Identyfikacja akantocytów - najlepiej rozmaz świeżej krwi (bez EDTA),

• Leczenie - suplementacja Wit.E, K.

• NEUROAKANTOCYTOZA - z. Levine'a-Critchleya

• Początek 4-5 dekada życia, (ale czasem postacie młodzieńcze lub starcze) bez zaburzeń lipidowych,

• Hiperkineza - ruchy pląsawicze, dyskinezy ustno - twarzowe, dystonie, zaburzenia psychiczne - obsesyjno - kompulsyjne, osobowości, czasem otępienie,

• Neuropatia aksonalna z osłabieniem mięśni i utratą odruchów, u 40% napady padaczkowe,

• Przebieg średnio 14 lat, choroba typowo rodzinna, ale też przypadki sporadyczne, związana z chr.9q21,

• Zmiany w MRI podobne do tych w ch.Huntingtona,

• ZESPÓŁ McLEODA

• Sprzężona z chr.X, nieprawidłowa ekspresja antygenów grupy krwi Kell i brak tych antygenów na powierzchni erytrocytów,

• Mutacja genu XK - błonowe białko transportowe,

• Triada: miopatia (↑CPK), akantocytoza, objawy neurologiczne (zanik mięśni, ruchy mimowolne), czasem stały stan hemolityczny.

SKÓRA PERGAMINOWATA BARWNIKOWA

• mutacja podjednostki czynnika transkypcyjnego TFIIH, współdziałającego z innymi genami supresorowymi nowotworzenia,

• synonim - z. DeSanctisa-Cacchione'a w 1874 r.

• nadwrażliwość skóry na światło - z rakami włącznie, karłowatość.

• Neurologicznie - małogłowie, opóźnienie rozwoju umysłowego, pląsawica, ataksja, objawy uszkodzenia dróg korowo - rdzeniowych, zaburzenia neuronu ruchowego, odcinkowa demielinizacja nerwów obwodowych,

• U innych dominuje utrata słuchu, nadjądrowe porażenie mięśni oka.

CHOROBA CANAVANA (zwyrodnienie gąbczaste układu nerwowego),

• AR, najczęstsza choroba zwyrodnieniowa okresu niemowlęcego,

• Najczęściej chorują Żydzi aszkenazyjscy ze wschodniej Polski, Litwy, zachodniej Rosji, Arabów z Arabii Saudyjskiej,

• Charakterystyczny - mózg olbrzymi (jak w ch. Alexandra i klasycznej postaci Taya-Sachsa),

• Początek w okresie prenatalnym, najdalej w 4 m.ż,

• Powiększenie głowy (trudności z jej poruszaniem), zahamowanie rozwoju psychoruchowego, spastyczność, zanik n.II.

• U 50% napady padaczkowe,

• Do 2 r.ż głowa nie rośnie - ale wytwarza się wodogłowie z zaniku, w końcu odmóżdżenie i śmierć z innych towarzyszących chorób,

• W MRI - zwiększenie sygnału istoty białej, zatarcie granic między istotą szarą i białą,

• His-pat: wewnątrzmielinowa wakuolizacja głębokich warstw kory i powierzchownych warstw istoty białej, gigantyczne, nieprawidłowe mitochondria ze zniekształconymi grzebieniami,

• Ostatecznie rozlane zmiany gąbczaste,

• Zwiększone stęż. kwasu N-acetyloaspartowego (NAA) i wody ,

• Niedobór aspartyloacylazy w fibroblastach skóry,

• Gen na chr.17p, możliwa diagnostyka prenatalna w typowych mutacjach,

• Inne stany ze zwyrodnieniem gąbczastym: 1. zatrucie trójetylkiem cyny i heksachloroformem, 2. niektóre noworodkowe acydurie, 3. niektóre zaburzenia mitochondrialne, 4. z. Aicardiego-Goutiersa (leukodystrofia z limfocytozą płynu m-rdz).

DZIECIĘCA DYSTROFIA NEUROAKSONALNA

• choroba Seitelbergera, AR, o nieustalonej etiologii,

• rozwija się między 6 a 18 m.ż i prowadzi do śmierci przed końcem 1 dekady życia.

• Zahamowanie dotychczasowego rozwoju ruchowego a dalej utrata nabytych umiejętności,

• Ataksja, oczopląs, zanik n.II - bardzo często, rzadko natomiast PADACZKA,

• Z napadami padaczkowymi (uogólnione lub miokloniczne) istnieje podobne schorzenie --- lizosomalna choroba spichrzeniowa (niedobór alfa-N-acetylogalaktozaminidazy),

• Podobieństwo do ch.Halevordena-Spatza z powodu obecności sferoidów i podobnego obrazu klinicznego,

• Aksonalne sferoidy w mózgu, rdzeniu kręgowym i nerwach obwodowych (kwasochłonne, srebrochłonne owalne wtręty, które rozciągają aksony i osłonki mielinowe),

CHOROBA HALEVORDENA - SPATZA

• AR choroba okresu dzieciństwa i okresu dojrzewania,

• Sztywność chodu, osłabienie dystalnych części kończyn z wydrążoną stopą lub końsko - szpotawą, chód na palcach,

• Mowa przez zaciśnięte zęby, trudności z jedzeniem, wzmożone spastyczne napięcie mięśni, z bolesnymi skurczami,

• „zamrożony” w bólu wyraz twarzy, z uśmiechem sardonicznym,

• W MRI obraz „tygrysiego oka” = ↓ sygnału z gałki bladej w obrazach T2-zależnych,

• Ostateczne rozpoznanie - sekcyjne, brak biochemicznego podłoża choroby,

• Powiązanie z chr. 20,

• Oliwkowe lub złotobrązowe odbarwienie wewnętrznej części gałki bladej (cecha makroskopowa),

CHOROBA PELIZAEUSA - MERZBACHERA

• gen białka proteolipidowego, AR sprzężone z płcią,

• postać wrodzona (Seitelbergera) i dziecięca, bardziej przewlekła,

• kołysanie głowy, wyraźny, nieregularny oczopląs i drżenie - widoczne od urodzenia lub w pierwszych miesiącach życia,

• różnicowanie z ch.Krabbego i leukodystrofii metachromatycznej - prawidłowe przewodzenie w nerwach i prawidłowy poziom białka w płynie m-rdz.

• MRI - obrazy T2-zależne - podłużne obszary zaniku istoty białej, podobnie jak w innych leukodystrofiach,

• ”tygrysi” wygląd mieliny w barwieniu na mielinę - okołonaczyniowe zaoszczędzenie wysp mieliny, dobre zmielinizowanie nerwów obwodowych,

• Gen PLP - koduje składową mieliny,

CHOROBA ALEXANDRA

• dwa warianty, uszkadzające głównie astrocyty,

• mózg olbrzymi, znaczne upośledzenie rozwoju, napady padaczkowe,

• wodogłowie możliwe przy zamknięciu wodociągu Sylwiusza,

• MRI - znaczna demielinizacja zwłaszcza okolic czołowych, powiększeniem komór, podwyższeniem gęstości w wąskiej strefie podwyściółkowej,

• Różnicowanie: zwyrodnienie gąbczaste mózgu,

• Może wystąpić u dorosłych: porażenie opuszkowe, ataksja, spastyczność,

• Rozpoznanie: włókna Rosenthala (małe białka stresowe - alfa-B-krystalina i białko szoku cieplnego 27 HSP27),

• Włókna nie są patognomoniczne, występują także w gwiaździaku włosowatym, w ogniskach demielinizacji w SM,

• Gradient czołowo - potyliczny w TK lub MRI,

ZESPÓŁ COCKAYNE'A

• AR, karłowatość, kachektyczny wygląd, zaburzenia neurologiczne,

• Brak dalszego prawidłowego wzrostu z postępującym zmniejszaniem się wymiarów ciała i głowy,

• Podobne do progyrii, (ale w progyrii intelekt prawidłowy),

• Objawy dojrzewania (zęby stałe, cechy płciowe) - we właściwym czasie, włosy nie wypadają jak w progyrii

• Dożywają do ok. 20 r.ż,

• Rozwój intelektualny - upośledzony, ale miła osobowość,

• W TK głowy - typowe kropkowane zwapnienia w zwojach podstawy,

• Karłowatość Seckela - skrajnie małe rozmiary już od urodzenia, PTASI WYGLĄD GŁOWY,

• Mózg - mały 500-700 g, skrajne scieńczenie istoty białej,

• Wygląd „tygrysiej skóry, jak w ch.P-Merzbachera, zwapnienia zwojów podstawy, zanik móżdżku,

• Różnorodność genetyczna, część związana z xeroderma pigmentosum,

OSTRA DZIECIĘCA LEUKODYSTROFIA RODZINNA

• synonimy - choroba Schildera, stwardnienie rozlane,

• obszary demielinizacji u dzieci, z względnym zaoszczędzeniem aksonów, podkorowych włókien U,

• zespół kliniczny odpowiada - leukoencefalopatii, z otępieniem, psychozą, objawami korowo - rdzeniowymi, utratą wzroku,

• przebieg nieodwracalnie postępujący, średnie przeżycie 6 lat,

DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA CHORÓB GENETYCZNYCH

• obniżenie napięcia mięśniowego i wygórowanie odruchów głębokich - np. ch. Taya - Sachsa,

• elektroretinografia może wykryć barwnikowe zwyrodnienie siatkówki wcześniej niż oftalmoskopia,

• intelekt w normie, stabilny a progresja objawów ruchowych --- zajęcie zwojów podstawy, pnia mózgu lub dróg móżdżkowych,

• mioklonie wywołane ruchem --- sialidoza, lipofuscynoza ceroidowa, padaczka miokloniczna z włóknami szmatowatymi (MERFF), ch. Gauchera III lub z. Unverichta - Lundborga.

• Zwapnienie nadnerczy - choroba Wolmana,

• Wzmożona „przejrzystość” istoty białej w badaniu MRI - adrenoleukodystrofia, ch. Canavana, Alexandra, Krabbego.

• Przejaśnienie w obrębie zwojów podstawy - ostra encefalopatia mitochondrialna.

---