Wykład 2

Rozpuszczalność

• określa powinowactwo substancji rozpuszczonej do rozpuszczalnika

• miarą rozpuszczalności jest stężenie substancji rozpuszczanej w stanie nasycenia roztworu

• ilość części rozpuszczalnika koniecznych do rozpuszczenia 1 cz. Substancji rozpuszczanej

• maksymalne stężenie substancji, jakie można uzyskać rozpuszczając ją w danym rozpuszczalniku (np. w g/ml)

Określenie rozpuszczalności	Rozpuszczalność 1 cz. substancji w x cz. rozpuszczalnika
bardzo łatwo rozpuszczalny	mniej niż	1
łatwo rozpuszczalny		1-10
rozpuszczalny		10-30
dość trudno rozpuszczalny		30-100
trudno rozpuszczalny		100-1 000
bardzo trudno rozpuszczalny		1 000-10 000
praktycznie nierozpuszczalny	więcej niż	10 000

Stopień rozpuszczalności substancji leczniczej wg FP VI

Stałe cząstki => rozpuszczanie => lek w roztworze => wchłanianie => lek we krwi

Klasyfikacja BCS (Biopharm. Classif. System)

Klasa I dobra rozpuszczalność dobre wchłanianie	Klasa II mała rozpuszczalność dobre wchłanianie
Klasa III dobra rozpuszczalność słabe wchłanianie	Klasa IV mała rozpuszczalność słabe wchłanianie

(slajd DSC07820)

Wzrost szybkości rozpuszczania

• substancje mikronizowane

• stałe rozproszenia (nośniki hydrofilowe)

• nanocząsteczki stabilizowane

• proszki porowate, stabilizowane

WZROST ROZPUSZCZALNOŚCI

• sole i analogi hydrofilowe

• chemiczna modyfikacja cząsteczki

• współrozpuszczalniki (kosolwenty)

• kopleksowanie z substancjami hydrofilowymi

• cyklodekstryny

• solubilizacja

• solubilizacje hydrotropowe i micelarne

• układy micelarne

• micelle fosfolipidowe

• emulsje submikronowi

• mikroemulsje

• systemy samoemulgujące

Rozpuszczalność ciał stałych w cieczach zależy od:

• rodzaju ciała stałego i rodzaju użytego rozpuszczalnika (similia similibus solvuntur)

• temperatury
  
  ln S₂/S₁=ΔH_rozp./R=T₂-T₁/T₁+T₂ (wzór może zawierać błąd - przyp. spisującego)

S₂, S₁ - rozpuszczalność ciała stałego w temperaturze T₂ i T₁

ΔH_rozp. - ciepło rozpuszczania w stanie nasycenia roztworu

Temperatura

• Rozpuszczalność może wzrastać (częściej) albo maleć ze wzrostem temperatury, a wpływ na to ma energia oddziaływania substancja rozpuszczona - rozpuszczalnik

• Reguła przekory

• Proces egzotermiczny - dostarczenie ciepła powoduje przesunięcie równowagi w kierunku mniejszej rozpuszczalności

• Proces endotermiczny - rozpuszczalność rośnie wraz ze wzrostem temperatury

Rozpuszczalność zależy od temperatury

• Wzrost rozpuszczalności wraz ze wzrostem temperatury - większość soli

• Spadek rozpuszczalności wraz ze wzrostem temperatury - np. Na₂SO₄*10H₂O, metyloceluloza

• Rozpuszczania niezależna od temperatury - NaCl, K₂CrO₄

Rozpuszczalność uwodnionego siarczanu sodu rośnie wraz z temperaturą (proces egzotermiczny) i osiąga maks. Przy T= 32,4ºC, powyżej tej temperatury rozpuszczalność maleje gdy rośnie temperatura (proces endotermiczny)

Metyloceluloza rozpuszcza się lepiej w niższych temperaturach, w temp. > 50ºC, na skutek zmniejszenia hydratacji, następuje jej wytrącenie. Roztwory metylocelulozy, tzw. kleiki, sporządza się umieszczając je na pewien czas w temperaturze 4ºC.

Substancje rozpuszczane „na ciepło” w recepturze aptecznej

• kwas borny

• mleczan etakrydyny (Rivanolum)

• chlorowodorek papaweryny

• aminofenazon

• aminofilina

• pabialgina

• ichtiol

MIKRONIZACJA

• przyjmuje się cząstki poniżej 10 µm

• brak definicji w FP VII, Ph.Eur.

• definicja z FP VI: 80% cząstek nie większych niż 10 µm, pozostałe nie większe niż 50 µm

• definicja z BP 2001: „superfine powder” 90% cząstek nie większych niż 10 µm

• Młyny

• Kulowy

• Strumieniowy - podstawowa metoda mikronizacji wykorzystywana w proszkach inhalacyjnych

• Koloidalny - substancje należy zawiesić

• Suszenie rozpylone

• Metody strąceniowe

• Kontrolowane wytrącanie podczas dyfuzji rozpuszczalnika do fazy rozpraszającej

• Wytrącanie podczas gwałtownego parowania podczas rozpylania o wody (EPAS)

• Metody kriogeniczne - rozpylanie do ciekłego azotu

STAŁE ROZPROSZENIA

• Mieszaniny fizycznych substancji trudno rozpuszczalnych z hydrofilowymi nośnikami

• nośniki np. makrogol, poliwinylopiralidon, mocznik

• zwiększanie rozpuszczalności w wodzie: m.in. kwasu acetylosalicylowego, gryzeofulwiny, papaweryny, nifedypiny

• zastosowana metoda decyduje o poprawie szybkości rozpuszczania substancji leczniczej

• met. stapiania

• met. odparowania

• met. stapiania + odparowania

• met. suszenia rozpylonego

• met. HSM (hot spin mixing)

I. Rozproszenia stałe

• układy zawierające substancję leczniczą trudno rozpuszczalną oraz łatwo rozpuszczalny, nietoksyczny i w zastosowanych ilościach pozbawiony własnego działania leczniczego nośnik

• cel: poprawa dostępności farmaceutycznej i biologicznej

• najdokładniej zbadano: gryzeofulwinę, fenytoinę, indometacynę, hydrokortyzon

II. Rozproszenia stałe

• układy zawierające substancję leczniczą łatwo rozpuszczalną w wodzie oraz słabo rozpuszczalny, nietoksyczny i w zastosowanych ilościach pozbawiony własnego działania leczniczego nośnik

• cel: uzyskanie przedłużonego działania substancji leczniczej

• najdokładniej zbadano: oksprenolol, lidokainę

Dobór właściwego nośnika

• makrogole np. 1450, 3000, 4000, 6000, 10000

• mała toksyczność, stosunkowo niska temperatura topnienia (możliwość wykorzystania met. stapiania)

• tolerancja przez organizmy polepsza się wraz ze wzrostem liczby grup tlenku etylenu w polimerze

• PVP

• związki azotowe: mocznik, nikotynamid

• kwasy: cytrynowy, bursztynowy, cholowy, dezoksycholowy

• cukry: dekstroza, mannitol, sorbitol, ksylitol

• pochodne celulozy: etyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza

Zmiana pH roztworu - tworzenie soli

• większość substancji leczniczych to słabe kwasy lub słabe zasady - ich rozpuszczalność zależy od pH rozpuszczalnika

• przez dobór odpowiedniego pH i w konsekwencji tworzenie soli, można zwiększyć rozpuszczalność tych substancji nawet 1000-krotnie

Zasada/kwas	Rozp.	Sól kwasu/sól zasady	Rozp.
Papaweryna	1:50 000	Chlorowodorek papaweryny	1:40
Prokaina	1:770	Chlorowodorek prokainy	1:1
Fenobarbital	1:5 000	Fenobarbital sodu	1:1,5
Kwas acetylosalicylowy	1:300	ASA/CaCO3 (Calcipiryna)	1:4

(nie do nauki, jako obraz tego co było napisane na slajdzie)

Chemiczna modyfikacja cząsteczki

• wprowadzenie do cząsteczki substancji leczniczej grup hydrofilowych ułatwiających rozpuszczanie

• karboksylowych

• aminowych

• amidowych

• hydroksylowych

• sulfonowych

• polioksyetylenowych

kwas bursztynowy

<= hydrokortyzon - praktycznie nierozpuszczalny w wodzie

Ester wodorobursztynian hydrokortyzonu

+ NaOH

Sól sodowa wodorobursztynianu hydrokortyzonu =>łatwo rozpuszczalny w wodzie (1:3)

• spadek rozpuszczalności spowodowany wiązaniami wodorowymi wolnych grup hydroksylowych

• celuloza - liniowy polimer glukozy, w którym wolne reszty hydroksylowe biorą udział w tworzeniu wiązań wodorowych pomiędzy łańcuchami celulozy, co sprawia, że celuloza jest nierozpuszczalna w wodzie

• zwiększenie rozpuszczalności wymaga zmniejszenia ilości wiązań wodorowych, przez podstawienie grup hydroksylowych (metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza)

KOMPLEKSOWANIE ZWIĄZKÓW LECZNICZYCH Z SUBSTANCJAMI HYDROFILOWYMI

• płyn Lugola (Solutio Lugoli)

• wodny roztwór jodu

• jod nie rozpuszcza się w wodzie, ale rozpuszcza się w obecności jodku potasu. Powstaje kompleks jodu cząsteczkowego i jodku potasu, po jego dysocjacji w roztworze znajdują się jony K₊ i I₃^-

Povidone - lodine

• połączenie kompleksowe jodu z poliwinylopirolidonem

• PVP ułatwia rozpuszczalność w wodzie i wnikanie jodu do wnętrza komórek drobnoustrojów

• Betadine, globulki dopochwowe (20 mg), maść (100mg/g), roztwór do stosowania zewnętrznego (100 mg J/ml)

• Braunovidon - maść (100mg/g)

• Polodina-R - roztwór do stosowania zewnętrznego (100 mg/g)

• Polseptol - maść (100 mg/g), globulki dopochwowe (20 mg)

• PV lod - krem (100mg/g), roztwór (100 mg/g)

• PVP - lodine - krem (100 mg/g)

KOMPLEKSOWANIE Z CYKLODEKSTRYNAMI

Naturalne α, β, γ cyklodekstryny

• otrzymywane przez enzymatyczną degradację skrobi

• cykliczne oligosacharydy zbudowane z 6, 7 lub 8 cząsteczek glukozy, związanych w strukturę o kształcie stożka ściętego

• zewnętrzna powierzchnia stożka ma charakter hydrofilowy

• na węższej podstawie przy węglach C6 - I-rzędowe grupy -OH

• na szerszej podstawie przy węglach C2 i C3 - II-rzędowe grupy -OH

• wnętrze stożka jest puste i ma charakter hydrofobowy, za który odpowiedzialny są atomy wodoru oraz atomy tlenu w położeniu 4,5

• CD o liczbie mniejszej niż 6 nie mogą istnieć z przyczyn sferycznych a 9 członowa δ-CD o kształcie zdeformowanego cylindra, jest najbardziej podatna na hydrolizę i kompleksuje jedynie większe cząsteczki leków, np. spironolakton i digitoksyna

• są słabo rozpuszczalne w wodzie np. β-CD 1,85g/100ml

• wiązania wodorowe między grupami -OH w obrębie poszczególnych cząsteczek Glu w pierścieniu

• wiązania wodorowe między grupami -OH cząsteczek sąsiadujących ze sobą

• przeprowadza się modyfikację cząsteczek CD przez podstawienie wolnych grup -OH

Zalety kompleksów inkluzyjnych

• zwiększenie rozpuszczalności substancji leczniczej

• liniowa zależność między rozpuszczalnością a stężeniem cyklodekstryny

• w trakcie rozcieńczania skompleksowanego leku nie wytrąca się osad

• zwiększenie trwałości substancji leczniczej

• zwiększenie dostępności biologicznej leku

• obniżenie lotności substancji leczniczej

• ograniczenie działania drażniącego

• zmniejszenie toksyczności substancji leczniczej

• korekta smaku

Warunki utworzenia kompleksu

• jej rozpuszczalność w wodzie powinna być mniejsza niż 10 mg/ml

• jej temperatura topnienia nie powinna przekraczać 250ºC

• cząsteczka nie może się składać z więcej niż pięciu skondensowanych pierścieni

• jej masa molowa powinna się mieścić w granicach 100-400

Bezpieczeństwo stosowania

• p.o.

• bezpieczne, praktycznie nie wchłaniane z przewodu pokarmowego

• s.c., i.m.

• mogą powodować martwicę w miejscu wstrzyknięcia

• i.v.

• mogą kumulować się w komórkach nabłonka proksymalnej części kanalików nerkowych powodując ostre stany zapalne

• mogą wywołać hemolizę (mają wysokie powinowactwo do lipidów i usuwają fosfolipidy, cholesterol i proteiny z powierzchni erytrocytów)

• można przeciwdziałać tym działaniom modyfikacją chemiczną ich cząsteczek, zmianą wymiarów wnęki itp.

1. Pochodne hydroksypropylowe

• bardzo dobrze rozpuszczalne w wodzie (>50%)

• wraz ze wzrostem stopnia podstawienia rośnie aktywność powierzchniowa, a maleje aktywność hemolityczna

• mogą być stosowane w preparatach do iniekcji oraz na błony śluzowe

• digoksyna, digitoksyna, chlorambucil, melfalan, ASA, doksorubicyna, omeprazol, hormony steroidowe

2. Pochodne hydroksyetylowe

• niska aktywność hemolityczna, nie wykazują aktywności powierzchniowej, nawet w dużych stężeniach nie drażnią tkanki mięśniowej

• fenytoina, diazepan, hydroksychlorotiazyd, ibuprofen, digoksyna

3. Rozgałęzione cyklodekstryny

• podstawione mono- i disacharydami (glukoza, maltoza), słabsze właściwości solubilizowania innych cząstek

• wykorzystywane w preparatach parenteralnych: kompleksy nie ulegają wytrąceniu nawet w dużych stężeniach cyklodekstryn

• diazepam, nifedypina, nisoldypina, fenytoina, prednizolon, progesteron, testosteron, pochodne 5-fluorouracylu, prostaglandyna E-1

4. Polimery cyklodekstryn

• usieciowione epoksydami, głównie epichlorohydryną, używane przede wszystkim jako substancje rozsadzające do tabletek, poprawiają szybkośc rozpuszczania i wchłanianie

• fenytoina

5. Pochodne etylowe

• stosowane jako nośniki hydrofobowe w celu obniżenia rozpuszczalności substancji hydrofilowych łatwo rozpuszczalnych w wodzie, w efekcie uzyskanie przedłużonego działania leku

• diltiazem, indometacyna

6. Pochodne metylowe

• całkowicie nietoksyczne po podaniu doustnym (niewchłaniane z przewodu pokarmowego), po podaniu podskórnym i domięśniowym może wystąpić martwica w miejscu wstrzyknięcia, po podaniu dożylnym istnieje niebezpieczeństwo kumulacji w komórkach nabłonka proksymalnej części kanalików nerkowych

• pochodne dimetylowe - dobrze rozpuszczalne w wodzie, całkowicie wydalane do moczu, wysoka aktywność hemolityczna

• pochodne trimetylowe - łatwo krystalizują - groźne stany zapalne w kanalikach nerkowych, wysoka aktywność hemolityczna

• zwiększenie rozpuszczalności: indometacyna, progesteron, maślan hydrokortyzonu, pochodne benzodiazepiny

• zwiększenie trwałości: daunorubicyna, prostaglandyny, chlorambucil

• obniżenie trwałości: ASA, mitomycyna

• zwiększenie dostępności biologicznej: fluorbiprofen, pochodne 5-fluorouracylu, chlorambucil, insulina, ketoprofen

Kompleks lek dekstryna jest uważany za nowy lek , a taki podlega pełnej procedurze rejestracji.

W jakim celu stosuje się cyklodekstryny?

• aby zwiększyć rozpuszczalność

• aby zwiększyć skuteczność leku

• by zwiększyć przenikanie leku przez błony i dostępność biologiczną

• aby uzyskać fizyczną stabilność leku

• aby przekształcić leki płynne w mikrokrystaliczne proszki

• aby zapobiec interakcjom lek-lek

• aby zmniejszyć miejscowe działanie drażniące

Współrozpuszczalniki (kosolweny)

• wprowadzanie do roztworu rozpuszczalników innych niż woda i jednocześnie mieszających się z wodą

• najczęściej etanol (iniekcje, 250 g/l), glikol propylenowy (iniekcje 70g/l), makrogol, glicerol

• metoda często stosowana w recepturze aptecznej oraz w preparatyce roztworów do wstrzykiwań

• istotne jest aby lek rozpuścić w jak najmniejszej objętości rozpuszczalnika, ale jej całkowite zastąpienie jest niemożliwe

SOLUBILIZACJA HYDROTROPOWA I SOLUBILIZACJA MICELARNA

Solubilizator - substancja pośrednicząca w rozpuszczaniu związków słabo rozpuszczalnych w wodzie. Umożliwia uzyskanie roztworów o stężeniu przekraczającym stężenie nasyconych roztworów tychże substancji

• najczęściej stosowane: mocznik i jego pochodne, dimetyloacetamid, benzoesan sodu, polisorbaty (Tween)

Solubilizacja hydrotropowa

Polega na zastosowaniu związków hydrofilowych, które zwiększają rozpuszczalność substancji leczniczej w wodzie przez tworzenie słabych asocjatów, z cząsteczkami substancji rozpuszczanej

• estrów, eterów, amidów, cukrów, alkoholi wielowodorotlenowych, kwasów organicznych i ich soli

Cząsteczki substancji rozpuszczanej zyskują dzięki temu grupy hydrofilowe (OH, COOH, NH₂, CO) pochodzące z cząsteczek solubilizatorów i stają się bardziej rozpuszczalne w wodzie

Solubilizacja micelarna

• polega na zastosowaniu związków powierzchniowo czynnych rozpuszczalnych w wodzie

• tworzą one w wodzie micele kierując

• grupy hydrofilowe na zewnątrz, w kierunku fazy wodnej

• grupy lipidowe do wnętrza miceli

• solubilizacja zachodzi prawdopodobnie przede wszystkim w micelach typu palisadowego

HLB - hydrophilic-lipophilic- balance

• liczba określa udział grup hydrofilowych i lipofilowych w cząsteczce

• w zależności od wartości liczby HLB tenzydy mogą być lepiej rozpuszczalne w wodzie lub tłuszczach

• wraz ze wzrostem liczby HLB rosną właściwości hydrofilowe

• w procesie solubilizacji micelarnej stosuje się tenzydy dobrze rozpuszczalne w wodzie, o liczbie HLB 14-20 (skala jest 20-stopniowa)

Solubilizatory

• w praktyce bardziej praktyczne zastosowanie mają tenzydy niejonowe

• mniejsza toksyczność

• dają mniej niezgodności z substancjami leczniczymi lub substancjami pomocniczymi

• stężenie solubilizatora powinno być większe niż krytyczne stężenie micelarne, ponieważ musi dojść do utworzenia miceli

• stężenia s. micelarnych (0,2-5%) są mniejsze niż s. hydrotropowych (nawet 20%)

• temperatura przechowywania roztworów solubilizowanych do 5ºC

Stosowane solubilizatory

• estry alkoholi i kwasów tłuszczowych

• woski pszczele, olbrot, lanolina

• estry sorbitanu i wyższych kwasów tłuszczowych (Span)

• estry polioksyetylenosorbitanu z kwasami tłuszczowymi

• polisorbat - Tween

• estry polioksyetylenoglicerolu z kwasai tłuszczowymi

• Targat, Cremophor - polioksyetylowany uwodorniony olej racznikowy)

• etery wyższych alkoholi tłuszczowych z polioksyetylenoglikolami (Brij)

• mydło potasowe (do użytku zewnętrznego) - wypadające z użycia

Solutio Vitamini aquosa

• witaminy A, D, E rozpuszczają się w tłuszczach , lecz korzystniejszą postacią dla podania doustnego lub pozajelitowego jest roztwór wodny , który otrzymuje się z użyciem preparatu Tween (polisorbat) jako solubilizatora

• w postaci solubilizowanych wodnych roztworów stosuje się też hormony steroidowe, olejki eteryczne, mentol, kamforę, sulfonamidy, czy związki jodu (tzw. jodofory)

Jodofory

• eliminacja drażniących właściwości i koloru jodyny

• solubilizacja jodu za pomocą poliwinylopirolidonu

• powstają połączenia typu klatratów

• PVP ułatwia rozpuszczalność w wodzie i wnikanie jodu do wnętrza komórek drobnoustrojów

Szybkość rozpuszczania

Szybkość przenikania przez barierę biologiczną

---