Leki przeciwdrgawkowe (przeciwepileptyczne)
Epilepsja, powszechnie zwana padaczką.
Padaczka (epilepsja)
Zasadniczą cechą padaczki są napady będące wyrazem klinicznym nadmiernej, patologicznej czynności pewnych grup komórek nerwowych mózgu.
Jest ona zespołem zjawisk związanych z nagłymi, przejściowymi zmianami czynności mózgu prowadzącymi do objawów:
ruchowych, zmysłowych, wegetatywnych i psychicznych często z towarzyszącymi napadami nieświadomości.
Największym postępem w farmakoterapii epilepsji było wprowadzenie w 1912 przez Hauptman'a (Niemcy) fenobarbitalu do leczenia padaczki typu grand mal .
Następnym krokiem milowym w dziedzinie leków przeciwpadaczkowych było wprowadzenie pochodnych hydantoiny tuż przez II wojną światową w USA.
Po roku 1945 pierwsze pochodne kwasu bursztynowego (sukcynyloimidy) zostały zastosowane w leczeniu padaczki typu petit mal.
W latach 30-tych XX wieku wprowadzenie elektroencefalografu (EEG) pozwoliło do zróżnicowania diagnostyki epilepsji i kojarzenia jej ze zmianami o charakterze lezji.
Ta koncepcja, wprowadzona przez dr Hughlings'a Jackson'a pozwoliła stwierdzić, że epilepsja jest związana z nagłym zespołem nienormalnych wyładowań neuronalnych, a jeden z rodzajów padaczki opisany przez Jackson'a został nazwany późnej jego imieniem.
Atak może pojawić się raz w życiu.
Jednorazowy nie jest podstawą do postawienia diagnozy o chorobie, jeśli ataki pojawiają się cyklicznie, stają się chorobą przewlekłą.
Choroba może pojawić się w każdym wieku, dotychczas w 80 proc. wypadków, rozpoczynała się przed 20 rokiem życia.
Obecnie tendencja się zmienia, epileptolodzy notują coraz częściej ataki u osób powyżej 60 roku życia.
Przyjmuje się, że w Polsce padaczkę ma ok. 400 tys. osób, co stanowi 1 proc. społeczeństwa.
Dziś w celu postawienia prawidłowej diagnozy u chorego wykonywane są następujące badania:
neurologiczne,
badanie krwi,
EEG - elektroencefalograficzne oceniające czynność bioelektryczną mózgu,
tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny, określające stan struktury (budowy) tkanki mózgowej.
Etiologia padaczki (powstawania drgawek)
Czynniki genetyczne - ryzyko padaczki idiopatycznej (powstawania drgawek o nieznanej etiologii) jest coraz częściej kojarzone z wpływem czynników genetycznych.
Okołoporodowe uszkodzenia mózgu - głównie kojarzone z niedotlenieniem.
Infekcje - OUN (np. meningokoki, encefalopatie wirusowe),
Czynniki toksyczne - zatrucia przewlekłe ołowiem lub rtęcią, wysokie dawki poch. fenotiazyny, tricyklicznych l. przeciwdepresyjnych, l. przeciwhistaminowych I generacji
Zespół odstawienia leków -nagłe zaprzestanie stosowania leków i substancji stosowanych długotrwale, które działają depresyjnie na OUN (np. etanol, barbiturany, benzodiazepiny).
Zespoły pourazowe OUN - poudarowe, powylewowe
Czynniki metaboliczne i związane z odżywianiem - zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, hipoglikemia, fenylketonuria, porfiria, niedobór pirydoksyny (vit. B6) (zahamowanie syntezy GABA przez hamowanie aktywności GAD, dla którego pirydoksyna jest kofaktorem).
Główne typy Padaczki (Międzynarodowa Liga Przeciwpadaczkowa)
Częściowa (ogniskowa) :
A. Napady częściowe proste
Typowe objawy :
drgawki mogą być ograniczone do jednej kończyny lub grupy mięsni, szerzące się zgodnie z somatotropową budową kory ruchowej np. z twarzy na kończynę górną i następnie dolną (tzw. pochód epileptyczny),
świadomość zwykle zachowana,
mogą mieć wymiar zmysłowy (halucynacje węchowe, słuchowe, wzrokowe), mogą mieć charakter wegetatywny (uczucie “kurczu” żołądka, pocenie się, rozszerzenie źrenic)
B. Złożone napady częściowe (padaczka psychomotoryczna, psychoruchowa, padaczka skroniowa )
Typowe objawy :
zaburzenia świadomości, mogą mieć charakter przypominania dawno zapomnianych wydarzeń (deja vu), częściowo charakter wegetatywny np. rozszerzenie źrenic, podnoszenie włosa (piloerekcja), zaczerwienieni twarzy, wzrost ciśnienia krwi, itp.
Napady częściowe wtórnie uogólnione
Typowe objawy :
mogą przechodzić w toniczne, kloniczne lub toniczno-kloniczne
drgawki toniczne - długoutrzymujące się naprężenie mięśniowe
drgawki kloniczne - skurcze mięśniowe o dużej częstotliwości
II. Napady uogólnione
A. Napady nieświadomości (petit mal epilepsy)
Typowe objawy :
utrata świadomości, bez udziału lub z udziałem zaburzeń ruchowych, pojawiające się w wieku dziecięcym z tendencją do zanikania z wiekiem
B. Drgawki miokloniczne
Typowe objawy :
nagłe, gwałtowne skurcze mięsni, zrywania mięśniowe =mioklonie (np. wyrzucanie rąk z rozstawionymi palcami)
C. Drgawki kloniczne:
Typowe objawy :
powtarzające się uogólnione skurcze mięśni
D. Drgawki toniczne:
Typowe objawy:
nagłe, silne skurcze mięśni, obejmujące też kończyny, często z upadkiem
E. Drgawki toniczno-kloniczne (grand mal)
Typowe objawy :
nagła utrata świadomości, nagłe ostre skurcze mięśni, często charakterystyczny krzyk, chory pada bezwładnie, zwykle głowa odgięta ku tyłowi, kończyny przywiedzione i zgięte, dolne wyprostowane, często w fazie klonicznej na wargach pojawia się piana, czasem mimowolne oddanie moczu, stolca,
F. Drgawki atoniczne (astatyczne)
Typowe objawy :
nagła utrata napięcia tonusa mięśniowego, ograniczona do grupy mięśni, lub do wszystkich mięśni, czasem z krótkotrwałą utartą świadomości
Leki stosowane do leczenia padaczki działają przez trzy główne mechanizmy :
nasilenie GABAergicznego przekaźnictwa (hamowanie)
modyfikacja wnikania jonów (zmiany w przewodnictwie jonowym)
zahamowanie przekaźnictwa glutaminergicznego.
Fenytoina (Dilantin)
Fenytoina (pochodna hydantoiny) jest efektywnym lekiem przeciwko wszystkim typom drgawek , ale nie reprezentowanych przez napady nieświadomości (petit mal).
Efekty OUN::
działa przeciwdrgawkowo
bez wykazywania ogólnego hamowania OUN
w wyższych dawkach (dawkach toksycznych) może dochodzić do objawów sil-
nego pobudzenia OUN a następnie silnego hamowania
Mechanizm działania:
Fenytoina blokuje kanały sodowe, co prowadzi do hamowania wyładowań zwłaszcza związanych z redukcja zdolności kanałów Na+ (napięciowo zależne kanały sodowe) do ponownego osiągnięcia stanu spolaryzowanego.
Ten sposób działania jest skorelowany ze stężeniami wolnej , niezwiązanej frakcji leku w stężeniach £10 mg/ml (surowica).
Dla stężeń wyższych 5-10-razy, mechanizm działania fenytoiny jest bardziej złożony, być może związany z działaniem poprzez GABA - ten mechanizm być może jest związany z pojawieniem się niektórych niepożądanych działań leku.
Właściwości farmakokinetyczne fenytoiny
Farmakokinetyka jest silnie związana z jej ograniczoną rozpuszczalnością oraz dawko-zależną eliminacją.
Jej metabolizm zachodzący w mikrosomalnej frakcji komórek wątrobowych jest bardzo podatny na zmiany zachodzące pod wpływem obecności innych leków.
Absorpcja: stosunkowo wolna po podaniu doustnym ,Cmax 3-12 h, Dystrybucja jest szybka, w 90% jest związana przez albuminy (Vd ~0.6 l/kg). Tylko 5% fenytoiny jest wydalany w postaci niezmienionej. Główny metabolit (60-70%) (pochodna parahydroksyfenylowa) jest nieaktywny. Wydalany jest początkowo z żółcią a następnie w coraz większej części z moczem, głównie w postaci glukuronidów.
Objawy uboczne i niepożądane:
zależne od drogi podania, czasu trwania leczenia i postaci leku:
i.v iniekcja - (w tzw. status epilepticus) - arytmie, z i bez obj. hipotensji, i/lub depresja OUN.
Inne efekty związane z OUN:
pobudzenie motoryczne, zawroty głowy, oczopląs, niewyraźna mowa
Przerost dziąseł (u 20% pacjentów)
Osteoporoza z hipokalcemią,
Rzadko - anemia megaloblastyczna
Nadmierne owłosienie u kobiet (10%pacjentów )
Interakcje Fenytoiny:
poziom leku zwiększany przez: izoniazyd, dikumarol, sufonamidy, benzodiazepiny, allopurinol, amiodaron, flukonazol, omeprazol, salicylany (hamowanie metabolizmu fenytoiny),
poziom leku zwiększany przez: karbamazepinę, fenobarbital, rifampicynę, teofilinę
zmienia metabolizm kwasu foliowego
przyspiesza metabolizm glikokortikosteroidów
obniża efektywność doustnych środków antykoncepcyjnych
silna interakcja z alkoholem, tricyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi, benzodiazepinami (wzmożenie działania depresyjnego)
Fenobarbital (Luminal)
Fenobarbital był pierwszym lekiem przeciwdrgawkowym.
Większość poch barbituranowych ma podobne właściwości.
Efektywny przeciwko drgawkom uogólnionym toniczno-klonicznym oraz częściowym.
Obecnie rzadko stosowany -ze względu na silne działanie sedatywne oraz zdolność uzależniania.
Mechanizm działania :
działanie przeciwdrgawkowe jest głównie związane z potencjalizacją hamowania synaptycznego poprzez oddziaływanie na receptor GABAA (allosteryczne zmiany).
W stężeniach znacznie przewyższających zwykle stosowane terapeutycznie fenobarbital również może blokować powstawanie prądów związanych z aktywacja kanałów Ca2+ zależnych od potencjału (typu L- i N), jest to być może związane z efektywnością działania przeciwdrgawkowego w tzw. status epilepticus (silne napady drgawkowe)
Farmakokinetyczne właściwości fenobarbitalu:
Absorpcja po podaniu doustnym (>80%), ale względnie wolna:
Cmax - 8 h. Dystrybucja jest szybka, 40-60% wiąże się z albuminami. Vd ~0.5 l/kg
Około 35% niezmienionego leku jest wydalane z moczem poprzez pH-zależny mechanizm.
Główny metabolit - pochodna parahydroksyfenylowa jest nieaktywna farmakologicznie i wydalana jest z moczem w postaci glukuronidu. t0.5 - 100 h w dorosłych (50-140 h), a u dzieci jest krótszy (40-70 h).
Objawy uboczne i niepożądane:
sedacja (efekt na który występuje tolerancja po dłuższym stosowaniu)
ataksja
alergie 1-2% pacjentów
anemia megaloblastyczna po dłuższym podawaniau (znika po zastosowaniu folianów)
osteomalacja po dłuższym podawaniu (może być zmniejszona przez podawanie vit. D)
może wyzwalać porfirię
Interakcje Fenobarbitalu:
interakcje zwykle związane z indukcją systemu wątrobowego MEOS odpowiedzialnego za zmiany metabolizmu takich leków takich jak: estrogeny, glikokortikosteroidy, doksycyklina
poziom leków podnoszony przez kwas walproinowy, fenytoinę
poziom leku obniżany przez b-blokery, karbamazepinę, felodipinę, metronidazol, teofylinę
zmniejszenie absorpcji gryzeofulwiny
wzrost działania depresyjnego wywoływanego przez l. przeciwhistaminowe, izoniazyd, inhibitory MAO,
Karbamazepina (Tegretol)
Jest obecnie uważana za lek pierwszego wyboru w leczeniu drgawek częściowych i kloniczno-tonicznych. Ze względu na swą strukturę (podobną do imipraminy) jest efektywnym lekiem w chorobie dwubiegunowej. Lek z wyboru w znoszeniu neuralgii wywołanej zapaleniem nerwu trójdzielnego.
Mechanizm działania karbamazepiny:
Blokuje kanały sodowe w zakresie stężeń terapeutycznie stosowanych, co prowadzi do hamowania wyładowań zwłaszcza związanych z redukcja zdolności kanałów Na+ (napięciowo zależne kanały sodowe) to ponownego osiągnięcia stanu spolaryzowanego.
Karbamazepina również hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny - mechanizm odpowiadający za działanie przeciwdepresyjne.
Ostatnie doniesienia mówią, że postsynaptyczne nasilenie transmisji GABA może być zwiększane przez karbamazepinę.
Blokuje kanały sodowe w zakresie stężeń terapeutycznie stosowanych, co prowadzi do hamowania wyładowań zwłaszcza związanych z redukcja zdolności kanałów Na+ (napięciowo zależne kanały sodowe) to ponownego osiągnięcia stanu spolaryzowanego.
Karbamazepina również hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny - mechanizm odpowiadający za działanie przeciwdepresyjne.
Ostatnie doniesienia mówią, że postsynaptyczne nasilenie transmisji GABA może być zwiększane przez karbamazepinę.
Farmakokinetyczne właściwości karbamazepiny.
Farmakokinetyka karbamazepiny jest złożona.
Jest to związane m.in. z ograniczoną rozpuszczalnością leku w wodnym środowisku oraz zdolnością do powstawania aktywnych metabolitów pod wpływem procesów oksydacyjnych w wątrobie.
Absorpcja: stosunkowo powolna i skomplikowana po podaniu doustnym. Cmax - zwykle ok. 4-8 h, jednakże w wysokich dawkach może być znacznie opóźnione aż do 24 h.
Dystrybucja jest szybka i praktycznie osiąga duże stężenia we wszystkich tkankach.
Wiązanie do białek osocza - 75-80%, a stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym jest proporcjonalne do stężenia wolnego (niezwiązanego) leku w osoczu.
Objawy uboczne i niepożądane:
zaburzenia widzenia
przejściowe nudności i wymioty
utrata łaknienia
zawroty głowy
Inne objawy:
hiponatremia
alergie (dermatitis, eosinophilia)
impotencja
W ciągu pierwszych 4 miesięcy Karbamazepina może wywołać anemię aplastyczną i agranulocytozę (głównie u pacjentów starszych )
Ze względu na możliwe teratogenne działanie jej metabolitu epoksytlenku nie zalecana u kobiet w ciąży (Lindhout et al., 1984, Jones et al., 1989).
Interakcje Karbamazepiny
poziom leku podnoszony przez :cymetydynę, danazol, diltiazem, erytromycynę, izoniazyd, propoksyfen, werapamil (hamowanie metabolizmu karbamazepiny)
poziom leku zmniejszany przez: fenytoinę, primidon, fenobarbital
karbamazepina może zmniejszać poziomy innych l. przeciwdrgawkowych (kw. walproinowy, fenytoina, primidon).
Kwas Walproinowy i Walproinian sodowy (Depakine)
Walproinian jest bardzo efektywny przeciwko praktycznie wszystkim rodzajom drgawek.
Walproinian ma specjalna zdolność kontrolowania wszelkich drgawek mioklonicznych.
Mechanizm działania walproinianu:
W stężeniach wykorzystywanych terapeutycznie walproinian hamuje aktywność napięciowo-zależnych kanałów sodowych (podobnie jak karbamazepina).
Ponadto hamuje również napięciowo-zależne kanały wapniowe typu T.
Dodatkowy mechanizm: wzrost stężenia GABA (efekty in vitro):
walproinian może stymulować aktywność enzymu, który związany jest z syntezą GABA ( dekarboksylaza kwasu glutaminowego - GAD
oraz hamuje metabolizm GABA, poprzez zahamowanie aktywności enzymu - GABA transaminazy prowadząc do wzrostu ilości GABA w presynaptycznych neuronach.
Właściwości farmakokinetyczne walproinianu
Walproinian jest dobrze i szybko absorbowany po podaniu doustnym. Cmax - 1-4 h-
Ze względu na stosunkowo duży udział frakcji zjonizowanej i związanej z białkami osocza (90%), jego dystrybucja jest duża, Vd - 0.2 L/kg Klirens stosunkowo niski. t0.5 - 9-18 h
Dla bardzo wysokich stężeń klirens walproinianu jest dawko-zależny.
Około 20% leku niezmienionego jest wydalane formie związanej z kwasem glukuronowym. Pozostała część leku jest metabolizowana poprzez beta i omega oksydację do licznych pochodnych posiadających również dzialanie przeciwdrgawkowe.
Objawy uboczne i niepożądane:
Najczęściej występującym objawem ubocznym jest:
hepatotoksyczność (wzrost AST u ok. 40% pacjentów),
u dzieci poniżej 2 lat może dojść do ciężkiego uszkodzenia wątroby (martwica miąż-
szu)
nudności wymioty, mdłości,
przejściowe wypadanie włosów
małopłytkowość (zaburzenia krzepnięcia)
Interakcje Walproinianu
może wyzwalać drgawki nieświadomości podczas łącznego podawania z klonazepamem
wywołuje wzrost stężenia tzw. wolnej fenytoiny (interakcje na poziomie dystrybucji - większe powinowactwo do wiązania z albuminami)
powoduje wzrost poziomu karbamazepiny, fenobarbitalu przez hamowanie ich metabolizmu (fenobarbital może wówczas wywołać śpiączkę)
chloropromazyna, cymetydyna, salicylany mogą podnosić poziomy walproinianu
Etosuksymid (Zarotin)
Był wprowadzony jako pierwszy czysty lek przeciwko “petit mal”.
W dalszym ciągu jest stosowany, choć specjaliści dyskutują jego właściwości w porównaniu do walproinianu.
Mechanizm działania etosuksymidu
Etosuksymid blokuje kanały Ca2+ zależne od potencjału typu w neuronach wzgórza (Coulter et al., 1989).
Etosuksymid nie wpływa na aktywność kanałów sodowych czy aktywność GABA w stężeniach wykorzystywanych klinicznie.
Farmakokinetyczne właściwości etosuksymidu
Absorpcja etosuksymidu zachodzi praktycznie w 100% po podaniu doustnym. Cmax - 3-7 h
Lek ten nie wiąże się z białkami osocza, a stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są podobne do obecnych w osoczu. Vd - 0.7 L/kg
Objawy uboczne i niepożądane:
Najczęstszymi efektami niepożądanymi są:
nudności, wymioty, anoreksja
OUN: rozdrażnienie, euforia, zawroty głowy, bóle głowy, kaszel
Inne rzadsze objawy:
Parkinsono-podobne symptomy, fotofobia
toczeń rumieniowaty, eosinophilia, leukopenia , trombocytopenia, pancytopenia i
anemia aplastyczna
Nie występują:
uszkodzenie nerek i wątroby.
Interakcje Etosuksymidu
Lek powoduje wzrost poziomu fenytoiny
Kwas walproinowy może powodować spadek klirensu etosuksymidu i stąd podnosić poziomy etosuksyimidu.
Benzodiazepiny
Benzodiazepiny są stosowane głównie jako leki anksjolityczno-nasenne.
Klonazepam jest stosowany w terapii napadów drgawek typu petit mal (z nieświadomością) oraz mioklonicznych u dziaci.
Diazepam i lorazepam są głównie zarezerwowane do zwalczania stanów nagłych tzw. status epilepticus.
Mechanizm działania benzodiazepin
W stężeniach wykorzystywanych terapeutycznie diazepam i inne benzodiazepiny nasilają hamujące efekty powstające na skutek pobudzenia aktywności receptora GABA A.
W bardzo wysokich dawkach diazepam i inne benzodiazepiny
mogą wpływać na aktywność kanałów sodowych podobnie jak ma to miejsce dla fenytoiny, karbamazepiny czy walproinianu.
Objawy uboczne i niepożądane:
Ostra toksyczność benzodiazepin jest niska.
Podstawowe objawy uboczne i niepożądane podczas długotrwałego stosowania klonazepamu:
Senność, sedacja (u~50% pacjentów początkowo, efekt ulega tolerancji)
Działanie miorelaksacyjne
Rzadkie efekty:
Zawroty głowy
Czasem nadaktywność ruchowa i kłopoty z koncentracją zwłaszcza u dzieci
Anoreksja
Depresja oddechowa
Status epilepticus - podczas nagłego odstawienia stosowania leku (zespół odstawienia pobenzodiazepinowy)
Interakcje Benzodiazepin
Addycyjne efekty po podaniu łącznie z alkoholem, innymi antiepileptykami, zw. hamującymi OUN, opioidami, fenotiazynami, klonidyną
Klonazepam może wywołać napady nieświadomości (absence) po łącznym podawania z kwasem walproinowym .
Wigabatryna (Sabril)
Wigabatrina jest głownie wskazana do leczenia drgawek częściowych oraz syndromu West'a (odmiana epilepsji obserwowana u małych dzieci).
Nie powinna być stosowana u pacjentów z napadami nieświadomości oraz z drgawkami mioklonicznymi.
Mechanizm działania wigabatryny
Wigabatryna jest związkiem , który wzmaga działanie hamujące GABA poprzez hamowanie aktywności enzymu włączonego w metabolizm GABA, tzw. GABA aminotransferaza (transaminaza, GABA-T).
Farmakokinetyczne właściwości wigabatryny
Absorpcja: szybka, biodostępność ok. 60% . Cmax - 1-3 h
Dystrybucja zachodzi do wielu tkanek - Vd - 0.8 L/kg. Lek ten nie wiąże się z białkami osocza. Ok. 70% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem podczas 24 h.
Nie posiada aktywnych metabolitów. Kinetyka eliminacji - jest pierwszego rzędu.
t0.5 - ok.. 5-8 h. Wydalanie gł poprzez nerki .
Objawy uboczne i niepożądane:
Zawroty głowy, senność, wzrost masy ciała
Spadek aktywności AST i ALT
Inne rzadsze objawy:
Nadmierne szybkie mówienie, zachowania agresywne
Ograniczenie pola widzenia
Interakcje - brak (???)
Gabapentyna (Neurontin)
Gabapentina jest względnie nowym lekiem do stosowania przeciwko drgawkom częściowym uogólnionym u dorosłych (głównie jako lek wspomagający).
Ponadto jest stosowana do leczenia bólów neuropatycznych.
Mechanizm działania gabapentyny
Mimo pewnego podobieństwa struktury do GABA, gabapentina nie naśladuje aktywności GABA na poziomie receptora GABAA.
Gabapentyna wydaje się, że działa poprzez nowy, bliżej jeszcze nieokreślony mechanizm - wzmagając uwalnianie GABA z zakończeń presynaptycznych.
Gabapentyna nie wpływa na aktywność ani kanałów sodowych ani kanałów wapniowych.
Farmakokinetyczne właściwości gabapentyny
Gabapentin jest dobrze wchłaniania z przewodu pokarmowego (chociaż w w bardzo dużych dawkach zachodzi poprzez tzw. kinetykę nieliniową i dawko-zależna ) jak i nie jest metabolizowana. Nie wiąże się z białkami osocza. t.5 - 5-9 h. Kinetyka eliminacji tego leku jest pierwszego rzędu. Całkowicie wydalana jest z moczem.
Objawy uboczne i niepożądane:
Zawroty głowy, senność, znużenie
Nudności , wymioty, mdłości
Efekty te znikają po pierwszych 2 tygodniach stosowania.
Gabapentyna jest przeciwwskazana w ostrym zapaleniu trzustki.
Interakcje - brak (???)
Lamotrygina (Lamictal)
Lamotrygina jest względnie nowym lekiem do stosowania przeciwko drgawkom częściowym i częściowo-uogólnionym u dorosłych (głównie jako lek wspomagający).
Istnieją wstępne doniesienia, że lek ten mógłby być efektywny w znoszeniu drgawek typu petit mal.
Mechanizm działania lamotryginy:
Lamotrygina w stężeniach wykorzystywanych terapeutycznie hamuje aktywność napięciowo-zależnych kanałów sodowych (podobnie jak karbamazepina).
Farmakokinetyczne właściwości lamotryginy
Absorpcja: prawie całkowita po podaniu doustnym. Cmax - 2-3 h Dystrybucja jest bardzo istotna - Vd- 1.4 L/kg. Wiązanie z białkami osocza - 50-55%. Jest metabolizowana gł. do glukuronidów -(2-N-glukuronid jako podstawowy metabolit).
Objawy uboczne i niepożądane:
Zawroty głowy, bóle głowy, zaburzenia widzenia
Nudności i wymioty
Ciężko przebiegające odczyny alergiczne
Kilka przypadków syndromu Stevens-Johnson'a
Nie powinna być stosowana u dzieci poniżej 12 roku życia oraz u pacjentów w wieku podeszłym.
Interakcje Lamotryginy
Fenytoina, karbamzepina, barbiturany skracają okres półtrwania lamotryginy (przyspieszenie eliminacji)
Walproinian przedłuża okres półtrwania lamotryginy (wydłużenie eliminacji)
lamotrygina ma zdolność obniżania stężenia walproinianu
Felbamat (Felbatol )
Jest efektywnym lekiem w znoszeniu napadów częściowych. Ze względu na silny związek pomiędzy stosowaniem felbamatu oraz anemią aplastyczną i silną hepatotoksycznością, lek ten jest stosowany tylko w przypadkach trudno podających się leczeniu innymi środkami ( lek 3 -go wyboru). Felbamat jest również efektywny w zwalczaniu drgawek podczas padaczki typu Lennox-Gastaut (padaczka przebiegająca z częściowymi drgawkami u dzieci, trudnymi do opanowania innymi środkami).
Mechanizm działania felbamatu
w klinicznie istotnych stężeniach (30-100 mg/ml) polega na hamowaniu aktywności receptora NMDA oraz jednocześnie potencjalizacji (aktywacji) GABAA receptora.
Ten podwójny mechanizm być może jest związany z bardzo silną aktywnością przeciwdrgawkową tego leku. t.05 - 20 h .
Objawy uboczne i niepożądane:
Bezsenność, bóle głowy, zawroty głowy
Mdłości, wymioty, anoreksja
Inne objawy:
Anemia aplastyczna
Ciężkie uszkodzenia wątroby.
Interakcje Felbamatu
Powoduje wzrost stężenia fenytoiny i walproinianu
Obniża poziomy karbamazepiny
Topiramat (Topomax)
Topiramat, lek stosowany głównie do znoszenia napadów częściowych (głównie jako lek
wspomagający).
Mechanizm działania topiramatu :
Topiramat blokuje kanały sodowe w zakresie stężeń terapeutycznie stosowanych, co prow
dzi do hamowania wyładowań zwłaszcza związanych z redukcja zdolności kanałów Na+ (n
pięciowo zależne kanały sodowe) do ponownego osiągnięcia stanu spolaryzowanego w sp
sób podobny do opisywanego dla fenytoiny. Dodatkowo, wpływa na aktywność receptor
GABA A jak i hamuje aktywność receptora dla glutaminianu typu AMPA-kainowego.
Farmakokinetyczne właściwości topiramatu
Absorpcja: bardzo szybka i prawie całkowita po podaniu doustnym. t0.5 - ~24 h
Około 85% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.
Objawy uboczne i niepożądane:
Najczęstsze objawy:
Senność, uczucie znużenia, spadek masy ciała, nerwowość, nasilone tworzenie kamieni nerkowych
Interakcje Topiramatu
Powoduje wzrost stężenia fenytoiny.
Karbamazepina i fenytoina przyspieszają metabolizm topiramatu.
Lewetiracetam (Kepra)
Jest względnie nowym lekiem (FDA w 1999) do leczenia napadów częściowych u dorosłych (jako lek wspomagający= politerapia).
Mechanizm działania lewetiracetamu jest nieznany.
Brak dowodów na:
działanie poprzez kanały sodowe
wpływ na GABA czy na transmisję glutaminianowi.
Farmakokinetyczne właściwości lewetiracetamu
Absorpcja: szybka i prawie całkowita z przewodu pokarmowego
Metabolizm: 24% leku jest metabolizowane poprzez hydrolizę grupy acetamidowej.
Nie ma wpływu na aktywność cytochromu P450 czy też innych enzymów biorących udział w metabolizmie leków - stąd brak interakcji na poziomie farmakokinetycznym z innymi lekami przeciwdrgawkowym. Wydalanie: 95% leku jak i jego metabolitu jest wydalane z moczem.
Objawy uboczne i niepożądane:
Generalnie dobrze tolerowany.
Czasem: Senność, zawroty głowy,
Interakcje - brak (???)
Nie ma wpływu na izoformy cytochromu P450 ani aktywność enzymów biorących udział w tworzeniu glukuronidów - stąd brak interakcji z innymi lekami przeciwdrgawkowymi.
Tiagabina (Gabitril)
Jest względnie nowym lekiem (FDA w 1998) do leczenia napadów częściowych u dorosłych (jako lek wspomagający= politerapia).
Mechanizm działania:
Hamuje GABA transporter (GAT-1) i w ten sposób redukuje wychwyt zwrotny GABA do neuronów jak i komórek gleju.
Farmakokinetyczne właściwości tiagabiny
Absorpcja: bardzo szybka po podaniu doustnym. t0.5 - 8 h. Metabolizm: Głównie zachodzi poprzez CYP3A .
Objawy uboczne i niepożądane:
Zawroty głowy
Senność
Drżenia
Małe wybroczyny krwawe na skórze
Interakcje Tiagabiny
Fenytoina, barbiturany oraz karbamazepina skracają czas półtrwania tiagabiny (interakcja metaboliczna - wywoływana przez indukcję via CYP3A4 ).
Zonisamid (Zonegran)
Jest względnie nowym lekiem (FDA w 2000) do leczenia napadów częściowych u dorosłych (jako lek wspomagający= politerapia).
Mechanizm działania:
Zonisamid wpływa hamująco na aktywność kanałów wapniowych zaleznych od potencjału typu T.
Dodatkowo, blokuje kanały sodowe w zakresie stężeń terapeutycznie stosowanych, co prowadzi do hamowania wyładowań zwłaszcza związanych z redukcja zdolności kanałów Na+ (napięciowo zależne kanały sodowe) do ponownego osiągnięcia stanu spolaryzowanego w sposób podobny do opisywanego dla fenytoiny czy karbamazepiny .
Farmakokinetyczne właściwości zonisamidu.
Absorpcja: szybka i prawie całkowita po podaniu doustnym. Ok. 40% jest wiązane z białkami osocza . t0.5 - 63 h. Ok. 85% jest wydalane z moczem.
Objawy uboczne i niepożądane:
Najczęstsze objawy:
Senność, anoreksja, nerwowość, uczucie zmęczenia
Interakcje Zonisamidu
Fenobarbital, fenytoina i karbamazepina zmniejszają wartości osoczowego współczynnika stężenie/dawka zonisamidu, podczas gdy lamotrigina podnosi wartości tego współczynnika (farmakokinetyczna interakcja via CYP3A4).
Leczenie stanu padaczkowego (Status Epileticus):
Status Epilepticus - stan podczas którego dochodzi do ciągłęgo rozwoju napadów, który gdy nie leczony, a trwający dłużej niż 20 min, charakteryzuje się śmiertelnością najmniej 10%.
Każdy lek hamujący aktywnosć OUN , włączając w to leki znieczulające ogólnie może być stosowany w celu zahamowania napadów.
Lekami z wyboru są:
diazepam lub lorazepam - w dawce 20 mg i.v. , (max do 100 mg/dobę) a następnie fenytoina i.v. w celu utrzymania długotrwałego działania przeciwdrgawkowego.
Leki winny być podawane odpowiednio powoli w celu zabezpieczenia pacjenta przed hamowaniem ośrodka oddechowego.
7