TOKSYKOLOGIA

Trzy procesy tworzenia się moczu:

1. przesączanie kłębkowe

2. wchłanianie (resorpcja) zwrotne

3. wydzielanie kanalikowe

ciśnienie krwi + pory filtracja

krew: 12kPa (90mmHg)

torebka kłębuszka nerkowego - mocz pierwotny: 6,67kPa (50mmHg)

Człowiek: sączenie 130cm³ pramoczu/minutę

190dm³ moczu pierwotnego/dobę

Wszystko (związki lipofilne?) za wyjątkiem substancji zjonizowanych w warunkach pH pramoczu (Na⁺,Cl^-,HCO₃^-,HPO₃^-,glukoza,aminokwasy) jest wchłaniane (resorpcja) zwrotnie.

Siła napędowa siła osmotyczna powrót wody zagęszczenie pramoczu

Wpływając na pH moczu (kanalik dalszy) wynoszące około 6,8 można regulować (wzmacniać) wydalanie słabych kwasów lub słabych zasad.

Wydzielanie kanalikowe (proces przeciwstawny wchłanianiu zwrotnemu) z krwi, płynu tkankowego, sąsiednich komórek do światła kanalika nerkowego następuje poprzez transport aktywny, dyfuzję bierną.

Tempo (szybkość) wydalania przez nerki nazywane jest klirensem (klirens - współczynnik oczyszczania); określa on objętość osocza krwi oczyszczonego z trucizny w jednostce czasu:

C=U* V/P [cm³/min] ,gdzie:U- stężenie w moczu [mg/cm³]

P- stężenie w osoczu [mg/cm³]

V- objętość moczu wydalonego przez nerki w ciągu minuty [cm³]

WYDALANIE Z ŻÓŁCIĄ

Budowa wątroby

hepatocyty żółć kanaliki woreczek żółciowy przewody żółciowe jelito

z hepatocytu do żółci metabolity, związki macierzyste

• Ważna droga dla ksenobiotyków o dużej masie cząsteczkowej >300-500 daltonów

• Związki sprzężone z glutationem

Wydalanie do żółci:

• proces aktywny (transport przenośnikowy) dla związków obojętnych, anionów, kationów

• dyfuzja bierna. Problemem jest ograniczona wydajność transportu przenośnikowego (wysycenie), następuje wtedy nagromadzenie w wątrobie

• wydalanie do żółci może powiększyć okres półtrwania (t ½) związków w ustroju

• prowadzić do powstania toksycznych metabolitów

• powiększyć rozmiar narażenia wątroby via cykl enterohepatyczny

• ulec wysyceniu- kumulacja i uszkodzenie wątroby

Resorpcja zwrotna

We florze bakteryjnej jelit istnieje możliwość metabolizmu substancji (połączenia) wydalonej z żółcią. Substancja taka uzyskuje wtedy nowe/ inne właściwości fizykochemiczne i istnieje możliwość resorpcji (substancje lipofilowe).

Substancje do momentu przekształcenia w metabolit polarny krąży między wątrobą a jelitami- cykl enterohepatyczny.

Wielkość cząsteczki a droga wydalania PCBs przez szczura:

Związek	Masa cząsteczkowa	% ilości wydalonej z moczem	% ilości wydalonej z kałem
Bifenyl	154	80	20
4-MoCB	188	60	40
4,4'-DiCB	223	34	66
2,2',4,5,5'-PeCB	326	11	89
2,2',3,3',6,6'-HxCB	361	1	99

Przez płuca wydalane są lotne związki i gazowe metabolity ksenobiotyków

Np. benzen 50-60% wchłoniętej dawki jest wydalana z wydychanym

Powietrzem (dyfuzja bierna)

Rozpuszczalniki organiczne: gazy, gazowe fumiganty, olejki eteryczne,

Etanol (alkomat)

Inne drogi wydalania:

ŚLINA: niektóre leki (barbiturany, sulfonamidy), etanol, nikotyna, metale: Cd, Pb, Hg, Sr

WŁOSY: HgCH₃⁺, As, Se, Mn, F, Si, Br

Mleko, jaja - związki lipofilne, leki (antybiotyki)

M E T A N O L

Metanol jest trucizną (bardzo toksyczny).

Metabolity metanolu: kwas mrówkowy, aldehyd mrówkowy (formaldehyd) wywołują ślepotę.

Drogi wchłaniania metanolu to: doustne, wziewne, przezskórne.

Płód nie toleruje metanolu.

Podczas powtarzanego kontaktu z oparami metanolu lub przy przewlekłym kontakcie skórnym z ciekłym metanolem bez środków ochronnych stwarza się duże ryzyko.

Po przypadkowym spożyciu metanolu niezbędna jest szybka pomoc medyczna.

Dawka śmiertelna to 100-125cm³.

Objawy zatrucia pojawiają się w kilka godzin po spożyciu, a skuteczne antidotum często zabezpiecza przed powstaniem trwałych następstw. Antidotum jest etanol lub fomepizol. Obie te substancje spowolniają metabolizm metanolu przez dehydrogenazę alkoholanową (mechanizm), co prowadzi do zmniejszania wydajności tworzenia się toksycznych metabolitów a jednocześnie zwiększenia wydzielania metanolu przez nerki.

Metanol miesza się z wodą i jest trudny do zmycia ze skóry.

Objawy zatrucia to: ból głowy, zawroty głowy, mdłości, brak koordynacji ruchowej, otępienie, ospałość, utrata świadomości i śmierć.

A Z B E S T

Jest włóknistym minerałem metamorficznym (wiele odmian uwodnionego krzemianu magnezu). Używany dawniej jako knot do lampy naftowej.

Inhalacja niektórych form włókien azbestowych może prowadzić do schorzeń w tym nowotworu płuc.

Frakcja respirowalna włókien azbestowych to włókna o długości 3,0-20,0 μm (grubość włosa człowieka wynosi 17-181 μm).

Nawet duże włókno azbestu (powstawanie i budowa) z upływem czasu może być źródłem setek (tysięcy) mniejszych i cieńszych włókien aż do wielkości włókien respirowalnych.

Azbest naturalny:

1. chryzotil (chrysotile) - kanadyjskie skały serpentynowe +₃Fe³⁺₂Si₈O₂₂(OH)₂. Jest nieco mniej niebezpieczny od innych form azbestu

2. amozyt (amosite) - brązowy azbest afrykański Fe₇Si₈O₂₂(OH)

3. Krocidolit (crocidolite) Na₂Fe²⁺₃Fe³⁺₂Si₈O₂₂(OH)₂

Amfibole mają puste, igłowe włókna, a w postaci włóknistej są one kruche (defragmentacje)

4. inne minerały azbestu to:

• tremolit Ca₂Mg₅Si₈O₂₂(OH)₂

• akyinolit lub smaragdyt Ca₂(Mg, Fe)₅Si₈O₂₂(OH)₂

• antofylit (Mg, Fe)₇Si₈O₂₂(OH)

są one rzadziej wykorzystywane do celów przemysłowych

• talk mógł zawierać azbest

Azbestoza i nowotwór

1898r- główny inspektor fabryk w Anglii przekazuje w rocznym raporcie do parlamentu o „fatalnych skutkach pyłu azbestowego”...”natura tych włókien sprawia, że każda ich ilość wprowadzona do powietrza pozostaje w fazie zawieszonej w powietrzu...”

Zależność dawka-efekt

Paracelsus (1493-1541)

Toksyczność to pojęcie względne

Zależy nie tylko od właściwości toksycznych ale także od dawki

Zależność pomiędzy dawką (wielkością dawki) a odpowiedzią (wpływem) jaki ona wywołuje jest podstawowym fundamentalnym konceptem w toksykologii.

Jaka jest naturalna odpowiedź (efekt):

1. Najprostsza odpowiedź - śmierć organizmu

2. Zmiany patologiczne (nerkoza komórek wątroby)

3. Dokładniejsza ocena - zmiana biochemiczna, farmakologiczna, chemiczna

Testy biologiczne (BIOASSAY)

• hodowla tkankowa komórek

• embriony kurze

• modelowanie komputerowe

Rozróżnienie pomiędzy najsilniejszą odpowiedzią (śmierć organizmu) a brakiem odpowiedzi:

• gradiacja odpowiedzi

inhibicja lub aktywacja enzymów -

stężenie markera

nasilenie zmian patologicznych

• wszystkie te wskaźniki ukazują typową zależność dawka-efekt

• dawka minimalna - brak zauważalnego wpływu (dającego się zmierzyć)

• dawka dająca silną (maksymalną) odpowiedź

• pierwszy, łatwo zauważalnym wskaźnikiem toksyczności substancji jest: śmierć organizmu lub badanych komórek (hodowle tkankowe).

• Wskaźnik ten nie daje informacji o przebiegu, mechanizmie zatrucia

• W praktyce przydatna jest znajomość dawki maksymalnej (dawki śmiertelnej)

RECEPTORY

Efekt toksyczny - wynik interakcji pomiędzy związkiem a specyficznym receptorem (enzymem, makrocząsteczką), który na ogół nie jest znany.

Znane receptory to:

CO - hemoglobina

CN - cytochrom a3 (transport elektronów)

Dla CO i CN toksyczność jest bezpośrednim wynikiem wiązania przez receptory.

Im więcej cząsteczek trucizny jest związana z receptorem, tym silniejsza jest odpowiedz.

Związana z wszystkimi dostępnymi makrocząsteczkami receptora.

---