Wykład 7

Samosterujące systemy uwalniania leków:

- kombinacja biosensorów i systemów kontrolowanego uwalniania leków

- zrewolucjonizowanie administracji leków poprzez umożliwienie terapii zindywidualizowanej

- ciągły pomiar parametrów stężenia i korekta do optymalnej wartości

- natychmiastowa odpowiedź i dozowanie przy użyciu odpowiedniego systemu pomiarowego i dozującego

- daje pacjentom komfort i brak konieczności ciągłych pomiarów parametrów stężeń leków

Idealne samoregulujące uwalnianie leków:

* wady obecnie dostępnych systemów

- nie są automatyczne, użytkownik musi decydować o dawce

- rezultat obliczonej dawki nie jest zawsze prawidłowy

- sensory i kontrolowane systemy uwalniania leków nie są ze sobą powiązane

* systemy idealne

- bardzo czuły, szybki pomiar obecności lub stężenia substancji, hormonu, leku którego stężeniem musimy sterować

- natychmiastowa odpowiedź układu

- detekcja i uwalnianie in vivo

- mały, biokompatybilny, dokładny i łatwy w produkcji

Pompy insulinowe:

- rezerwuar insuliny (podobny do zbiornika strzykawki)

- mała bateria jako zasilanie pompy

- czip komputerowy jako system kontrolny

- zestaw infuzyjny - cienka plastikowa rurka do dozowania insuliny do ciała

- terapia pompowa: stała bazowa szybkość dozowania i bolus insulinowy

- kombinacja z sensorami glukozowymi

Biosensory (np. Glucowatch):

- Biographer: nie inwazyjny, wygląda jak zegarek, mierzy poziom glukozy

- nieinwazyjny automatyczny pomiar co 10 min aż do 13 h- tradycyjny pomiar glukozy w większych odstępach czasu może nie odzwierciedlać rzeczywistego poziomu glikemii w ciągu dnia

- pomiary przechowywane są w pamięci

Zasada pracy Glucowatch

-na zasadzie odwrotnej jonoforezy

-nisko prądowe impulsy elektryczne wyciągają glukozę poprzez skórę

- glukoza jest gromadzona w 2 żelowych dyskach kolektorowych w AutoSensorze.

- elektrody w AutoSensorze mierzą glukozę.

Szlak enzymatyczny Glucowatch

-oksydaza glukozowa katalizuje utlenianie glukozy w hydrożelu

- nadtlenek wodoru reaguje na platynowej elektrodzie dostarczając elektrony

- wielkość prądu jest proporcjonalna do poziomu glukozy

Samoregulujące systemy uwalniania leków:

I. Glukozo czułe insulinowe molekularne systemy uwalniania

II. Smart polimery

III. Closed loop systems- systemy zamkniętej pętli

• Mierzące i uwalniające systemy sprzężone

I. Glukozo czułe insulinowe molekularne systemy uwalniania:

• Molekularne systemy do uwalniania insuliny w odpowiedzi na stężenie glukozy

1. Chemiczne zawory zsyntezowane przez immobilizację oksydazy glukozowej na zsieciowanej membranie polikwasu akrylowego.

2. Membranowe urządzenia wykonane przez immobilizację insuliny poprzez łączniki disiarczkowe z kombinacją oksydazy glukozowej i reakcji elektronowych (utl/red).

3. Enzymatyczne urządzenia wykonane przez sprzężenie oksydazy glukozowej i insuliny łącznikami disiarczkowymi.

1. Chemiczne zawory

Na porowatej membranie poliwęglanowej sieciowano polikwas akrylowy. Przy wysokim pH łańcuchy polimeru ekspandują zamykając pory, przy niskim pH łańcuchy kurczą się otwierając pory.

Chemiczne zawory stwierdzono wzrost szybkości dozowanej insuliny ze wzrostem stężenia glukozy

Wady w układach zaworowych:

• Zbyt mała czułość systemu(zbyt wolna odpowiedź układu na zmianę stężenia glukozy)

• Zbyt wolna dyfuzja insuliny poprzez pory membrany

• Wolne uwalnianie insuliny mimo braku glukozy

2. Systemy membranowe

- wykorzystują kofaktory enzymatyczne:

• oksydoreduktazy katalizują przeniesienie równoważników redukcyjnych między dwoma układami redoks. Termin równoważnika redukcyjnego określa kombinację protonów i elektronów, które pojawiają się w procesach redoks

Procesy oksydoredukcyjne w komórkach zachodzą we wszystkich przedziałach subkomórkowych (cytozolu, wewnętrznej błonie mitochondriów, w błonie tylakoidów, błonach siateczki środplazmatycznej, błonie jądrowej, a także w przestrzeni międzykomórkowej). Procesy te są katalizowane przez enzymy współdziałające z rozpuszczalnymi (koenzymy) lub związanymi z białkiem enzymatycznym (grupy prostetyczne) kofaktorami. Najważniejszymi kofaktorami oksydoreduktaz są NAD+-nukleotyd nikotynamidoaadeninowy, NADP+, FMN, FAD, ubichinon ( koenzym Q) plastochinon, plastocyjanina, lipoamid, hem.

Systemy membranowe- wykorzystanie reakcji redox

*GDH- dehydrogenaza glukozowa-blisko powierzchni ma aktywne miejsce transmisji wygenerowanego elektronu do kofaktorów enzymatycznych NAD i FAD

*Układ złożony jest z insuliny immobilizowanej na nierozpuszczalnej membranie polimerowej poprzez wiązania disiarczkowe i z GDH. Gdy cząsteczka glukozy pojawia się w roztworze, GDH utlenia ją i generuje elektrony. Te z kolei redukują wiązania disiarczkowe i uwalniają cząsteczki insuliny z membrany

a)

• typ A membrany: kofaktory enzymatyczne FAD i NAD są immobilizowane na membranie, ale GDH nie

b)

• typ B: membrany FAD, NAD i GDH są immobilizowane, co zapewnia czulsze uwalnianie insuliny przy małych stężeniach glukozy

3. Systemy enzymatyczne

Insulina jest połączona z enzymem GOD-oksydaza glukozowa

Schemat syntezy hybrydowych systemów enzymatycznych

Hybrydowe systemy enzymatyczne:

- Insulina natychmiast się uwalnia z w/w systemu po dodaniu wodnego roztworu glukozy

- Uwalnianie insuliny może być sterowane konstrukcją hybrydy insulina/GOD

II. Smart polimery- Semi-interpenetrating networks- semi IPN

Oddziaływanie antygen-przeciwciało smart polimerów- wolne antygeny obecne w surowicy reagują z przeciwciałami, polimer pęcznieje, lek może się uwolnić

Badano:

• Wpływ stężenia wolnego antygenu na współczynnik pęcznienia hydrożelu

• Rozpoznawanie antygenu przez antygen-przeciwciało semi IPN hydrożel

Oddziaływanie antygen-przeciwciało smart polimerów

• Odwracalne zmiany pęcznienia

• Antygenowo czułe przenikanie (modelowy lek proteinowy - hemoglobina przenika poprzez membranę hydrożelową)

III. Samoregulujące czułe systemy terapeutyczne

Schemat samoregulujących czułych systemów terapeutycznych:

• rezerwuar leku

• okienko do uwalniania leku

• czujnik

• `centrum pomiarowe'

• baterie

Dostępne biodegradowalne systemy uwalniania leków oparte o bioresorbowalne poliestry alifatyczne.

1. w leczeniu nowotworów

• Decapeptyl- jeden z pierwszych produktów kontrolowanego uwalniania wytworzony z 50:50 glikolidu/laktydy. W europie wprowadzony w'86. dostarcza 3,75 mg tryporeliny przez okres 1 m-ca. Podawany i.m jako mikrokapsułki. Zast.-rak prostaty, endometrioza

• Supron Depot- do iniekcji w postaci mikrosfer wykonanych z kopolimeru 70:30 D,L-laktyd/glikolid zawiera leuprolelinę uwalnianą przez m-c

• Teistar Depot- do iniekcji i.m w postaci mikrogranulek z PLAGA zawierających tryporelinę , uwalniana w ciągu 1 m-ca, zast-rak prostaty

• Prostap 3- mikrosfery PLAGA dostarczające leuprorelinę w ciągu 3 m-cy

• Eligard- matryca polimerowa In situ wyk. z PLAGA 75/25, dawka leuproreliny 7,5;22,5;30mg uwal. w ciągu 91 dni

• Zoladex- biodegradowalny implant 1mm średnicy i 1cm dł. Zawiera gosereline -analog natural.hormonu wyzwalającego gonadotropine w kopolimerze 50/50 D,L-laktyd/glikolid. Podawany s.c w ścianę brzucha raz na 28 dni w leczeniu nowotw.gr.krok., endometriozie

2. w transporcie leków hormonalnych

• Capronar - implant do podawania hormonów sterydowych (4 cm długości, składający się z epsilon-kaprolaktonu - uwalniający lewonorgestrel w stałej dawce 33 µm na dobę przez 1 rok

• Nutropin Depot - przeznaczony do iniekcji, wykonany z PLGA, zawiera ludzki hormon wzrostu

• Ascentra - mikrosfery otrzymywane z kopolimeru PLGA z PEG zawierające somatotropinę (hGH) uwalnianą w ciągu 2 tygodni

• Somatuline - mikrosfery z PLGA dostarczające lanreotyd (syntetyczny analog somatostatyny) przez okres 1 miesiąca

• Sandostatin LAR - mikrosfery z PLGA dostarczające octreotyd (syntetyczny analog somatostatyny) przez okres 1 miesiąca

• Parlodel Lar - długoterminowe uwalnianie bromokryptyny - mikrosfery PLGA - wskazania: gruczolaki przysadki mózgowej produkujące prolaktynę (prolaktynoma), wybrane przypadki akromegalii, zaburzenia cyklu miesiączkowego, bezpłodność kobiet, hiperprolaktynemia

Atrigel in situ implant system:

- termoczuły roztwór polimeru degradowalnego zawierający lek

- po wstrzyknięciu żeluje powoli uwalniając substancję leczniczą

- polimery to głownie polilaktyd i poliglikolid

- rozpuszczalniki: N-metylo-2-pyrolidone i polietylenoglikol

Badania kliniczne nowych polimerowych systemów kontrolowanego uwalniania leków opartych na bioresorbowalnych poliestrach:

Leki antynowotworowe

1. mikrosfery wykonane z PLGA zawierające leuprolidynę lub goserelinę stosowane w raku prostaty

2. implantowane systemy otrzymywane z PLA zawierające chlorek nimustyny stosowane w leczeniu glejaka

3. formuły otrzymane z PLGA zawierające nafarelinę przeznaczone do podania domięśniowego raz na miesiąc lub na dwa miesiące

4. podawane bezpośrednio do guza implantowane matryce z PLA zawierające 5-FU, który uwalnia się po okresie 1 miesiąca

5. mikrosfery z cis platyną wykonane z PLA

6. matryce z PLA-PCL doxorybicyny z mikrosfer PLA

Leczenie jaskry

1. mikrosfery z PLA oraz PLGA w celu przedłużenia działania 5-FU i mitomycyny C

Transport antybiotyków

1. Administracja miejscowa w okolice rany zainfekowanej Streptococcus pyrogenes i Staphylococcus ureus mikrosfer wykonanych z 68/32 poli(D,L-laktydu-ko-glikolidy) zawierających ampicylinę, czas terapii 7 dni

2. Matryce wykonane z PLA zawierające ampicylinę stosowane w zapaleniu ucha

Metody fizyczne wprowadzania leku do polimerowych systemów kontrolowanego uwalniania:

- metoda Wurster'a

- koacerwacja

- spray dryling (lub precypitacja)

- coextrusion (extrusion - wyrzut)

- self-assembly metoda - samorganizowane, samomontowane

Wurter prosessing:

- Wurster proces polega na pokryciu polimerem cząsteczek leku z utworzeniem rdzenia zawierającego farmaceutyk.

- Polimerowa powłoka jest nakładana poprzez rozpylanie (sprying) podczas gdy rdzeń zawierający lek (w postaci stałej lub ciekłej) jest rozpylony i recylkuluje w strumieniu gazu.

Co - extrusion processing:

- Otrzymuje się koncentryczne cylindry pokryte polimerem i zawierające w rdzeniu lek w wyniku działania strumienia gazu obojętnego lub powietrza, wibracji elektrostatycznych lub mechanicznych.

Self-assembling delivery system:

- polimery z lekami jako samoformujące się systemy kontrolowanego uwalniania

- samoformowanie odbywa się na dwóch drogach:

• użycie cząsteczek, które mają hydrofilowe głowy i hydrofobowego ogona, aby uformować powłokę (amfifilowe, liposomy)

• elektrostatyczne interakcje aby uwięzić cząsteczki leku- polielektrolity

Bioresorbowalne systemy kontrolowanego uwlaniania leków w stomatologii.

Bioabsorbowalne:

- eliminują potrzebę kolejnej operacji

- zachowują strukturalną integralność przez co najmniej 6 miesięcy

- całkowita bioresorpcja w czasie 9-12 miesięcy

Atrisorb- D FreeFlow GTR Barier:

- zawiera antybiotyk - doksycycklinę 4%

- zapewnia kontrolowane uwalnianie doksycykliny przez 7 dni

- zapobiega kolonizacji bakterii na nośniku

Stenty:

- stenty metaliczne powlekane bioresorbowalnym polimerem zawierającym leki immunosupresyjne: paklitaxel, tacrolimus, sirolimus

- obecnie dwa rodzaje stentów uwalniających leki- drug eluting stents DES:

* Cordings-CYPER ^TM sirolimus eluting stent

* Boston Scientific TAXUS ^TM paklitaxel eluting stent

- systemy są zaaprobowane przez FDA do sprzedaży w USA

- przyszłość- to bioresorbowalne metaliczne stenty

* Biotronik/Conor Dreams- Pimecrolimus eluting stent system:

• lek- pimecrolimus, nośnik- bioresorbowalny

• stent- bioresorbowalny magnezowy

- Projektowanie nowej klasy DES:

• trwałe niedeformujące się rezerwuary z lekiem

• całkowicie bioresorbowalna platforma stentowa

• programowalne, kontrolowane uwalnianie leku

• całkowicie bioresorbowalny polimer z minimalną powierzchnią kontaktu tkanka/polimer

• pojedyncze lub wielolekowe uwalnianie z niezależną kinetyką uwalniania.

hydrożel- polyacrylamid (PAAm)

Y- przeciwciało

- antygen

---