Hiperlipoproteinemia typ I

[hiperlipemia samoistna, choroba Bürgera-Grütza, hiperchylomikronemia]

Przyczyny:

- defekt genu lipazy lipoproteinowej (LPL) - u większości afektowanych aktywność LPL < 10%

- defekt apoC_II - głównego aktywatora lipazy lipoproteinowej

- pojawienie się przeciwciał przeciwheparynowych - osłabiających aktywność biologiczną heparyny - która jest aktywatorem LPL

• zmniejszenie aktywności lub zaburzenia aktywacji LPL skutkują gromadzeniem się chylomikronów (chylomikronemia) - LPL to enzym hydrolizujący TG występujące w chylomikronach i VLDL

• wątroba w wyniku gromadzenia się chylomikronów zmniejsza syntezę VLDL - dlatego nie dochodzi do zwiększenia ich ilości

• chylomikrony naciekają narządy miąższowe: wątrobę, trzustkę, śledzionę [objawy: hepatomegalia, splenomegalia], w trzustce chylomikrony doprowadzają do aktywacji enzymów trzustkowych (proteaz występujących w postaci proenzymów) - co może prowadzić do ostrego zapalenia trzustki i samostrawienia narządu.

• osoby nie leczone zazwyczaj nie dożywają 20 lat

Badanie laboratoryjne:

- hipertrójglicerydemia (bardzo wysoki wzrost TG - przekraczający nawet 115 mmol/l, czyli 10000 mg%)

- stężenie cholesterolu całkowitego - prawidłowe lub nieznacznie podwyższone

; a często <0,1

Test zimnej flotacji:

- surowica przejrzysta z bardzo obfitym kożuszkiem chylomikronów na powierzchni

Elektroforeza:

- na punkcie startu pojawia się wybarwiona plama chylomikronów (która prawidłowo podczas badania na czczo nie powinna występować)

Rys. elektroforegram prawidłowy:

Rys. hiperlipoproteinemia typ I:

Objawy:

- naciek lipidowy (lipemia retinalis) w obrębia dna oka, widoczny podczas badania oftalmoskopem

Leczenie:

- do chylomikronów są wbudowywane wyłącznie kwasy tłuszczowe długołańcuchowe, jeśli do diety wprowadzić kwasy krótko- i średniołańcuchowe - wtedy nie są wbudowywane do chylomikronów, tylko z jelita bezpośrednio wchłaniają się do żyły wrotnej - chylomikrony nie gromadzą się.

- lecenia farmakologicznego nie ma

- są próby terapii genowej

- u chorych z defektem apo-C_II wprowadza się to białko - częste transfuzje poprawiają stan

Hiperlipoproteinemia typ II

[hipercholesterolemia pierwotna, hipercholesterolemia dziedziczna, hipercholesterolemia rodzinna]

Przyczyny:

- defekt receptora dla LDL

Klasyfikacja hiperlipoproteinemii typu II:

receptoronegatywna (brak receptorów)

receptorodefektywna (defekt receptorów, który może być związany z defektem części oddziaływującej z ligandem, transmitującej sygnał itp.) - postać receptorodefektywna jest związana z lepszymi rokowaniami

Hiperlipoproteinemia typu II - receptoronegatywna może przebiegać w dwóch formach:

homozygotyczna - defekt obydwu genów, w efekcie receptorów nie ma w ogóle (częstość występowania 1:1000000)

heterozygotyczna - defekt jednego z genów - liczba receptorów zredukowana o połowę (częstość 1:500)

• w wyniku braku lub defektu receptora następuje zatrzymanie lub zwolnienie wychwytu cząstek LDL przez komórkę - w efekcie następuje zwiększenie ilości LDL w układzie krążenia. Ponadto dochodzi do zaburzeń w regulacji endogennej syntezy cholesterolu (ponieważ nie dochodzi do hamowania aktywności reduktazy HMG CoA) i następuje wzrost endogennej syntezy cholesterolu

• LDL jako że nie mogą zostać wyłapane przez tkanki obwodowe krążą w krwiobiegu, mogą ulegać różnym modyfikacja, np. oksydacji i umiejscowić się w ścianie naczyniowej, gdzie po sfagocytowaniu ich przez monocyty i makrofagi przekształcają się w komórki piankowatej, powstaje blaszka miażdżycowa i zwiększa się ryzyko CHD

Hiperlipoproteinemia typ IIa:

Badanie laboratoryjne:

- hipercholesterolemia - wzrost stężenia cholesterolu całkowitego (u heterozygot - rzędu 350-500mg% u homozygot - 500-1000mg%) i cholesterolu frakcji LDL

- stężenie trójglicerydów w normie

Test zimnej flotacji:

- surowica klarowna (przejrzysta)

Elektroforeza:

- wzrost frakcji β-lipoprotein

Rys. elektroforegram prawidłowy:

Rys. hiperlipoproteinemia typ IIa:

Hiperlipoproteinemia typ IIb:

Badanie laboratoryjne:

- hipercholesterolemia - wzrost stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu frakcji LDL

- hipertrójglicerydemia - stężenie TG rzędu 300-400mg%

Test zimnej flotacji:

- surowica jest opalizująca

Elektroforeza:

- wzrost frakcji β-lipoprotein

- wzrost frakcji pre-β-lipoprotein

Rys. hiperlipoproteinemia typ IIb:

Diagnostyka:

- badania genetyczne

- badanie w hodowli komórkowej (pacjentowi pobiera się fibroblasty, zakłada hodowlę, następnie działa się na komórki kolonii LDL-em znakowanym izotopem promieniotwórczym i bada się jego wychwyt przez komórki)

Objawy:

- kępki żółte (xanthalasma) - żółtawe zmiany grudkowe umiejscowione najczęściej w okolicach powiek, związane z odkładaniem cholesterolu w skórze

- rąbek starczy - odkładanie się cholesterolu w rogówce w postaci pierścienia wokół tęczówki

- żółtaki (xanthoma) - gromadzenie się złogów cholesterolu, głównie w okolicy ścięgna Achillesa, rzepki, łokci, prostowników dłoni, dołu podkolanowego.

Leczenie:

- dietetyczne - ograniczenie spożycia tłuszczów zwierzęcych

- farmakoterapia - statyny, fibraty, żywice

Hiperlipoproteinemia typ III

[hiperlipoproteinemia mieszana, choroba szerokiego prążka,choroba flotujących lipoprotein, rodzinna dysbetalipoproteinemia, choroba upośledzonego usuwania remnantów]

Przyczyny:

- polimorfizm genetyczny apolipoproteiny E - zmiana w obrębie jednego aminokwasu

(u zdrowego człowieka remnanty VLDL - czyli produkty częściowej hydrolizy VLDL, są szybko wychwytywane przez wątrobę, głównie za pośrednictwem receptora dla apoE, w mniejszym stopniu przez receptor apoB/E. U człowieka występuje polimorfizm genetyczny apolipoproteiny E, najczęściej występujące formy apolipoproteiny E to E₂, E₃ i E₄. Najczęściej występuje fenotyp E3/E3. Apolipoproteina E₂ wykazuje znacznie obniżone powinowactwo do receptora, w związku z czym wychwyt remnantów VLDL się zmniejsza - na rzecz LDL, które mają ApoB100 i są wyłapywane preferencyjnie. Osoby z hiperlipoproteinemia typu III są homo-, bądź heterozygotami w zakresie apoE₂)

- przyczyną wtórnej hiperlipoproteinemii typu III może być menopauza - dochodzi wtedy do tak zwanego „uśpienia receptorów” (leczeniem jest wprowadzenie hormonalnej terapii zastępczej w celu „wybudzenia receptorów”)

• w wyniku obniżonego powinowactwa apoE₂ do receptora ilość remnantów VLDL w krwiobiegu się zwiększa, natomiast dochodzi do wzmożonego wyłapywania LDL

• r-VLDL jest frakcją wysoce aterogenną

• r-VLDL - nazywane są czasem beta-VLDL, ponieważ podczas elektroforezy lokalizują się między frakcją β-lipoprotein a frakcją pre-β-lipoprotein

Badanie laboratoryjne:

- hipercholesterolemia (rzędu 250-280mg%) hiperlipidemia mieszana

- hipertrójglicerydemia

- obniżenie stężenia LDL

Test zimnej flotacji:

- surowica lekko zmętniała z niewielkim kożuszkiem na powierzchni

Elektroforeza:

- specyficzny obraz elektroforegramu - r-VLDL lokalizują się między frakcją β-lipoprotein a frakcją pre-β-lipoprotein w postaci szerokiego prążka (stąd inna nazwa tego zaburzenia)

Rys. elektroforegram prawidłowy:

Rys. hiperlipoproteinemia typu III:

Diagnostyka:

- badanie genetyczne

- elektroogniskowanie w gradiencie pH - badanie specjalistyczne, mało dostępne

Elektroogniskowanie jest metodą rozdziału elektroforetycznego lipoprotein, która wykorzystuje wędrówkę cząstek w gradiencie pH wytworzonym po przyłożeniu pola elektrycznego do mieszaniny amfolitów wprowadzonej do żelu poliakryloamidowego, cząstki zatrzymują się w miejscu, gdzie pH odpowiada ich pI. Zmiana jednego aminokwasu zmienia właściwości fizykochemiczne apoE - w tym punkt właśnie izoelektryczny)

Objawy:

- guzowate żółtaki, spowodowane nagromadzeniem cholesterolu, występujące głównie na dłoniach

Hiperlipoproteinemia typ IV

[hipertrójglicerydemia endogenna]

Przyczyny:

- przyczyna pierwotnej hiperlipoproteinemii nie jest znana

- najczęstszą przyczyną hiperlipoproteinemii wtórnej jest cukrzyca oraz choroby wątroby

• w hiperlipoproteinemii typu IV dochodzi do pobudzenia syntezy VLDL - synteza jest tak duża, że lipaza lipoproteinowa ulega wysyceniu i dlatego dochodzi do nagromadzenia VLDL

• dochodzi do nacieku trójglicerydami wątroby, śledziony, trzustki

• VLDL naciekają ścianę naczyniową zwiększając ryzyko miażdżycy (jednakże ryzyko jest mniejsze, aniżeli w przypadku hiperlpoproteinemii typu II lub III)

Badania laboratoryjne:

- hipertrójglicerydemia (rzędu 1000-2000 mg%)

- cholesterol całkowity w normie lub nieznacznie podwyższony

- poziom cholesterolu HDL często jest obniżony

Test zimnej flotacji:

- surowica zmętniała (silnie lipemiczna)

Elektroforeza:

- wzmożenie wysycenia prążka pre-β-VLDL

Rys. elektroforegram prawidłowy:

Rys. hiperlipoproteinemia typu IV:

Hiperlipoproteinemia typ V

Przyczyny - skojarzenie dwóch defektów:

- defekt syntezy polegający na zwiększonej syntezie VLDL w wątrobie - jego przyczyna jest nieznana

- defekt lipazy lipoproteinowej:

- defekt genu kodującego LPL (rzadziej)

- defekt apoC_II (aktywatora LPL)

- pojawienie się nieprawidłowej apoC_III (inhibitora LPL)

• hiperlipoproteinemia typu V może przebiegać jako wtórna lipidemia, najczęściej u osób otyłych (u których występuje insulinooporność - a insulina jest silnym aktywatorem LPL - więc w przypadku insulinooporności lipaza lipoproteinowa nie działa)

• w przypadku, gdy w sposób farmakologiczny lub niefarmakologiczny pacjenta odchudzimy i dojdzie do obniżenia insulinooporności to wtedy lipaza lipoproteinowa ponownie uzyskuje aktywność i następuje zmiana fenotypu hiperlipoproteinemii z typu V na typ IV. Może dojść również do zmiany fenotypu z hiperlipoproteinemii IV na V (zmiana fenotypu możliwa tylko w zakresie wtórnych hiperlipidemii).

• dochodzi do nagromadzenia trójglicerydów, które naciekają wątrobę, śledzionę i dochodzi do powiększenia tych narządów, może dojść również do ostrego zapalenia trzustki

• typ V raczej nie predysponuje do wystąpienia miażdżycy, ponieważ są to duże trójglicerydy, które nie gromadzą się w tkankach obwodowych

Badanie laboratoryjne:

- hipertrójglicerydemia

- wzrost stężenia cholesterolu całkowitego

Test zimnej flotacji:

- surowica zmętniała (lipemiczna) z kożuszkiem na powierzchni

Elektroforeza:

- uwidacznia się pasmo chylomikronów

- wzrost frakcji pre-β-lipoprotein

Rys. elektroforegram prawidłowy:

Rys. hiperlipoproteinemia typu V:

Objawy:

- naciek lipidowy (lipemia retinalis)

Hiperlipoproteinemie wg EAS	Fenotyp wg Fredricksona
hipercholesterolemia (TCh>200mg%, TG<150mg%)	IIa
hipertrójglicerydemia (TG>150mg%, TCh<200mg%)	IV I
hiperlipidemia mieszana (TCh>200mg%, TG>150mg%)	IIb IV, V III

Przyczyny wtórnych hiperlipoproteinemii:

• dieta bogatotłuszczowa - nieprawidłowe żywienie, otyłość, niedobór aktywności fizycznej

• nadużywanie alkoholu

• choroby wątroby i dróg żółciowych (marskość, cholestaza)

• zapalenie trzustki

• choroby nerek (mocznica, zespół nerczycowy, niewydolność nerek)

• akromegalia

• zespół Cushinga

• niedoczynność tarczycy

• cukrzyca (typ 1 i 2)

• glikogenozy

• porfiria

• dna moczanowa

• ciąża

• hiperlipoproteinemie polekowe:

• doustne środki antykoncepcyjne

• glikokortykoidy

• tiazydy

• β-adrenolityki

• sterydy anaboliczne

• progestageny

• retinoidy

Badania wykonywane w celu wykluczenia wtórnych hiperlipoproteinemii:

• wywiad + badanie lekarskie

• badania laboratoryjne:

• glukoza

• OGTT (test doustnego obciążenia glukozą)

• bilirubina

• AlAT, AspAT

• fosfataza alkaliczna

• amylaza

• mocz (badanie ogólne)

• mocznik, kreatynina

• TSH

• test ciążowy

LECZENIE HIPERLIPOPROTEINEMII:

Statyny:

• odkryte po raz pierwsze w grzybach Penicillum citrinum

• są inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA) - blokują przejście HMG-CoA w mewalonian, blokując w ten sposób syntezę cholesterolu (ponadto zablokowana jest synteza dolicholu, prenylacja białek, synteza ubichinonu)

• dostępne statyny to:

• lowastatyna

• simwastatyna

• fluwastatyna

• prawastatyna

• atorwastatyna

• statyny obniżają stężenie cholesterolu całkowitego w surowicy o 15-30%, frakcji LDL o 20-60%, TG o 10-40%, a także podnoszą stężenie frakcji cholesterolu HDL o 5-15%

• statyny w skutek zahamowania syntezy cholesterolu w komórce powodują spadek jego stężenia, a to prowadzi do wzrostu syntezy receptora apoB/E (statyny potrafią zwiększyć ekspresje receptora nawet o 180%) następuje zwiększone wyłapywanie LDL i r-VLDL z osocza (stężenia cholesterolu całkowitego i trójglicerydów w osoczu), dodatkowo hamowana jest synteza apoB-100 (co zmniejsza syntezę VLDL)

• działanie statyn w tkance mięśniowej:

• powodują spadek syntezy dolicholu, ubichinonu, cholesterolu i obniżenie prenylacji białek

• obniżenie stężenia dolicholu zaburza szlaki przekazywania sygnału w komórce, przez co przestaje ona reagować na sygnały proliferacyjne

• obniżenie stężenia cholesterolu (który jest surowcem do produkcji błon komórkowych) hamuje podziały komórkowe

• spadek stężenia ubichinonu upośledza przemiany będące źródłem energii, niedobór energii hamuje proliferacje SMC

• plejotropowe, nielipidowe działanie statyn:

• hamowanie proliferacji miocytów gładkich

• hamowanie naciekania ściany naczyniowej przez LDL i VLDL

• stabilizacja blaszki miażdżycowej

• ochronny wpływ na śródbłonek

• modulacja wpływu czynników wazokonstrykcyjnych na miocyty gładkie

• działanie antyoksydacyjne - ograniczanie produkcji RFT

• hamowanie agregacji i adhezji płytek krwi - działanie przeciwzakrzepowe

• zmniejszona ekspresja czynnika tkankowego TF

• spadek stężenia lipoproteiny (a)

• statyny działają przeciwmiażdżycowo

• statyny nie wykazują swojego działania hipolipemizującego w przypadku osób z rodzinną hipercholesterolemią w postaci homozygotycznej

Fibraty

• zwiększają utlenianie kwasów tłuszczowych w wątrobie i mięśniach

• hamują syntezę lipoprotein VLDL w wątrobie i przyspieszają ich katabolizm poprzez zwiększenie aktywności lipazy lipoproteinowej - wzrasta lipoliza (TG)

• zmieniają strukturę LDL - zmniejszają ilość małych gęstych LDL (wysoce aterogennych) na rzecz cząsteczek o dużych rozmiarach

• aktywują receptory dla LDL zwiększając ich wychwyt

• podwyższają stężenie cholesterolu frakcji HDL, ponieważ hamują CETP

• fibraty zmniejszają stężenie trójglicerydów o 20-50%, frakcji LDL cholesterolu o 10-15%, oraz zwiększają stężenie frakcji HDL o 10-15%

• do fibratów należą:

• fenofibrat

• ciprofibrat

• bezafibrat

• gemfibrozil

• etofibrat

• pozalipidowe działanie fibratów:

• korzystny wpływ na układ krzepnięcia i fibrynolizę

• poprawa tolerancji glukozy

• obniżanie stężenia kwasu moczowego

Kwas nikotynowy:

• wpływa na gospodarkę lipidową w dawkach farmakologicznych (które są kilkadziesiąt razy wyższe niż dzienny podaż witaminy PP - amidu kwasu nikotynowego)

• obniża lipolizę, co zmniejsza dopływ kwasów tłuszczowych do wątroby i w konsekwencji powoduje obniżenie syntezy VLDL, TG i frakcji LDL cholesterolu

• powoduje wzrost stężenia frakcji HDL

• aktywuje również lipazę lipoproteinową zwiększając katabolizm VLDL

• kwas nikotynowy obniża stężenie frakcji LDL cholesterolu o 10-25%m TG o 20-50%, zwiększa frakcję HDL o 15-35%, obniża stężenie lipoproteiny (a) o 30%

• pozalipidowe działanie kwasu nikotynowego:

• obniża stężenie fibrynogenu w surowicy

• aktywuje fibrynolizę

Żywice:

• są to leki o budowie polimerycznej, które wiążąc kwasy żółciowe w jelitach zwiększają ich wydalanie w stolcu, a hamują zwrotne ich wchłanianie. W wątrobie w związku z tym musi nastąpić konwersja cholesterolu do kwasów żółciowych - zwiększa to aktywność receptorów LDL na hepatocytach prowadząc do wzrostu wiązania lipoprotein LDL oraz r-VLDL i obniżenia frakcji LDL cholesterolu i remnantów VLDL we krwi, jednocześnie w wątrobie zwiększa sie endogenna synteza cholesterolu, co wiąże się ze wzrostem sekrecji VLDL (istnieje możliwość podwyższenia TG we krwi)

• żywice reprezentowane są przez:

• kolestipol

• cholestyramina

• błonnik zawarty w pożywieniu

• żywice obniżają stężenie frakcji LDL o 15-30%, podnoszą stężenie frakcji HDL o 3-5%, stężenie TG może pozostać bez zmian, bądź nieznacznie się podwyższać

Probukol:

• wycofany z lecznictwa

• substancja, która swoją strukturą przypomina pewne anyoksydanty toksyczne

• wykazywał skuteczność w obniżaniu LDL (nawet w przypadku całkowitego braku receptorów w rodzinnej hipercholesterolemii w postaci homozygotycznej) - mechanizm działania do tej pory nieznany

• jednakże pomimo że obniżał frakcję LDL to nie zmniejszał mieralności z powodu choroby wieńcowej - dlatego został wycofany