ZMIANY WSTECZNE (METAMORPHOSES REGRESSIVE)

Zmiana wsteczna to :

1) zmiana morfologiczna , która pojawia się w prawidłowo rozwiniętych komórkach, tkankach i narządach po zadziałaniu czynnika uszkadzającego, którego siła i natężenie przekraczają możliwości kompensacyjne ustroju co doprowadza do zaburzenia metabolizmu. Nasilają się procesy kataboliczne, gromadzą się w nadmiarze substancje, które były obecne lub nie w warunkach fizjologicznych w organizmie. Zmiany te to: zanik, zwyrodnienie, martwica.

2) zmiana polegająca na nie osiągnięciu prawidłowej budowy narządu lub prawidłowego składu enzymatycznego ( wady rozwojowe)

3) torbiele

ZANIK (ATROPHIA)

AGAENESIA - brak wykształcenia się zawiązka narządu, co powoduje brak tego narządu

APLASIA - brak rozwinięcia się istniejącego zawiązka narządu, co również powoduje brak tego narządu

HYPOTROPHIA, HYPOPLASIA - niedorozwój narządu prowadzący do nie osiągnięcia przez narząd odpowiedniej wielkości.

ZANIK, WIĄD (ATROPHIA) - stopniowe zmniejszanie się objętości komórek co prowadzi do zmniejszenia narządu jako całości.

INWOLUCJA (INVOLUTIO) - zanik fizjologiczny przebiegający np. w życiu płodowym (pranercza, przednercza, narząd szkliwotwórczy, błona źrenicza), w wieku dojrzałym (macica ciężarna, grasica , zastawki żylne) czy starczym (układ chłonny, układ nerwowy, kości, mięśnie).

PRZYCZYNY ZANIKU

1) niedożywienie ogólnoustrojowe lub miejscowe

- niedożywienie ogólnoustrojowe jest spowodowane głodem lub przewlekłymi chorobami zwłaszcza nowotworowymi i prowadzi do wyniszczenia (inanitio, cachexia). Wyniszczenie prowadzi do wiądu całego ustroju (atrophia ex inanitione) - zanikają wszystkie narządy i tkanki, ale w najmniejszym stopniu ośrodkowy układ nerwowy i serce.

- niedożywienie miejscowe jest spowodowane długotrwałym niedokrwieniem , będącym wynikiem zmian w ścianie i świetle naczyń (np. zanik nerki w miażdżycy tętnicy nerkowej) lub uciskiem z zewnątrz naczyń znajdujących się w narządzie co prowadzi do wiądu z ucisku (atrophia e compressione) - np. zanik mostka uciskanego przez tętniak łuku aorty, zanik kości czaszki uciskanych przez ziarnistości Pacchioniego czy zanik nerki w skutek ucisku przez mocz co prowadzi do wodonercza.

2) niedoczynność narządu (atrophia ex inactivitate)

- zanik mięśni kończyny unieruchomionej przez opatrunek gipsowy.

- uszkodzenie układu nerwowego czyli zanik z odnerwienia (atrophia neutrophica) np. uszkodzenie komórek rdzenia kręgowego w chorobie Heinego-Medina prowadzi do unieczynnienia mięśni i ich zaniku, czy uszkodzenie nerwu również prowadzi do unieczynnienia zaopatrywanego przez niego mięśnia i jego zaniku.

- zaburzenia hormonalne prowadzące do zaniku hormonalnego (atrophia hormonalis) - gruczoły dokrewne zanikają, gdy nie są pobudzane przez odpowiednie hormony przysadki np. w chorobie Glińskiego - Simmondsa, gdzie wskutek przewlekłej niewydolności przedniego płata przysadki (martwica, wylew krwi, torbiele) dochodzi do zaniku tarczycy, kory nadnerczy i gonad czy w zespole Sheehana , który występuje u kobiet z dużym krwawieniem podczas porodu co prowadzi do wykrzepiania wewnątrznaczyniowego i uszkodzenia przysadki. Dzieje się tak również w czasie przewlekłego stosowania kortykosterydów co wskutek ujemnego sprzężenia zwrotnego prowadzi do zablokowania wydzielania ACTH i zaniku kory nadnerczy. U kobiet w czasie menopauzy (obniżone stężenie estrogenów) dochodzi do zmian zanikowych endometrium, nabłonka pochwy , jajników i persi.

3) nadczynność narządu (atrophia ex hyperactivitate)

- polega na wyczerpaniu się komórek po okresie wzmożonej czynności np. niedobór jodu uniemożliwia syntezę odpowiedniej ilości T₃ i T₄ co prowadzi do zwiększenia wydzielania TSH przez przysadkę a to prowadzi do pobudzenia czynności komórek pęcherzykowych tarczycy i powstania wola miąższowego . Po pewnym czasie komórki nie są w stanie sprostać zadaniu i zanikają i powstaje wole koloidowe obojętne lub niedoczynne. Podobnie jest w cukrzycy typu drugiego, gdy komórki wysp trzustkowych u osób otyłych przez pewien czas są w stanie produkować większą ilość insuliny, w końcu jednak wyczerpują się i zanikają.

4) zanik ze starości ( atrophia senilis)

- wszystkie narządy zanikają równocześnie. Mamy tu do czynienia z zanikiem prostym i barwnikowym.

5) mechanizmy immunizacyjne

- procesy autoimmunizacyjne mogą prowadzić do zaniku gruczołów dokrewnych (tarczyca, kora nadnerczy) czy gruczołów zewnątrzwydzielniczych (ślinianek, gruczołów łzowych - zespół Sjögrena).

PATOGENEZA

Komórki ulegające zanikowi są mniejsze i bardziej nastawione na katabolizm. Dochodzi bowiem prawdopodobnie do zwiększenia aktywności pozalizosomalnych dróg katabolizmu dzięki aktywności proteasomów. Wiele białek cytoplazmatycznych jest opornych na trawienie i najpierw musi połączyć się z ubikwityną i dopiero wtedy w kompleksie proteasomu jest strawione przez proteazy serynowe. Redukcja organelli komórkowych może zachodzić także na drodze autofagocytozy.

KLASYFIKACJA MORFOLOGICZNA ZANIKÓW

1) zanik prosty (atrophia simplex) - polega na równomiernym zmniejszaniu się wszystkich komórek i ich ubożeniu w organelle komórkowe. Dochodzi do zmniejszenia narządu bez zmiany jego kształtu.

2) zanik brunatny, barwnikowy (atrophia fusca) - polega on na gromadzeniu się w hepatocytach, adipocytach i kardiomiocytach ziaren barwnika zużycia czyli lipofuscyny. Narząd zmniejsza się i przybiera barwę brunatną. Wynika to stąd, że w tych komórkach katabolizm doprowadza do niepełnego spalania tłuszczów (fosfolipidów błon komórkowych) co powoduje powstawanie ziaren lipofuscyny w lizosomach.

3) zanik z surowiczym obrzmieniem komórek - dotyczy tkanki tłuszczowej najczęściej podnasierdziowej ludzi wyniszczonych. Adipocyty tracą tłuszcz a jego miejsce zajmuje płyn ubogobiałkowy. Makroskopowo tkanka przyjmuje wygląd galaretowaty.

4) zanik z pozornym mnożeniem się komórek i ich jąder - dotyczy tkanki tłuszczowej i mięśniowej poprzecznie prążkowanej. Jest to pojecie mikroskopowe, bowiem wskutek zaniku cytoplazmy w tym samym polu widzenia widoczna jest większa ilość komórek czy jąder.

5) zanik włóknisty (atrophia fibrosa) - polega na tym, że zanikowi komórek miąższu towarzyszy zwiększenie się ilości zrębu łącznotkankowego. Narząd jest mniejszy, twardszy i często o ziarnistej powierzchni.

6) zanik tłuszczakowaty (atrophia lipomatosa) - polega na tym, że tkanka tłuszczowa wypełnia niedobór objętościowy narządu np. w trzustce, czy w zaniku mięśni szkieletowych.

7) zanik limfatyczny (atrophia lymphomatosa) - polega na gromadzeniu się w zrębie limfocytów. Zanik ten często występuje w chorobach autoimmunizacyjnych (tarczyca, nadnercza, ślinianki)

Wszystkie zaniki, które polegają na pomniejszeniu się narządu nazywamy zanikami dośrodkowymi (atrophia concentrica). Zanik odśrodkowy (atrophia excentrica) polega natomiast na zmniejszeniu się masy narządu z zachowaniem jego rozmiarów lub nawet ich powiększeniem (nerka w wodonerczu, płuca w rozedmie samoistnej, kości w zrzeszotnieniu )

MARTWICA (NECROSIS)

Martwicą nazywamy śmierć komórki, tkanki czy narządu w żywym ustroju pod wpływem działania czynników uszkadzających o dużym nasileniu (niedokrwienie, toksyny, bakterie, wirusy, niska lub wysoka temperatura, promieniowanie jonizujące , uraz i inne).

Martwica zwykle obejmuje większość komórek danego obszaru (ale czasem dotyczy komórek wybiórczo) oraz wywołuje reakcję sąsiadujących tkanek żywych w postaci zapalenia co prowadzi do fagocytowania i usuwania w ten sposób mas martwiczych.

Po zadziałaniu czynnika uszkadzającego dochodzi do:

• uszkodzenia błony komórkowej i i utraty jej selektywnej pracy

• uszkodzenia mitochondriów co uniemożliwia fosforylację oksydatywna i tworzenie ATP

• Uszkodzenia błon wewnątrzkomórkowych i wyrzutu wapnia z mitochondriów i siateczki co prowadzi do uaktywnienia wielu i enzymów a następnie destrukcji komórki.

Zmiany morfologiczne w martwicy pojawiają się po pewnym czasie (zwykle nie krótszym niż 5 godzin) i polegają na:

• Uszkodzeniu jądra komórkowego po postacią : znacznego zagęszczenia chromatyny (pyknosis), fragmentacji (karyorrhexis) oraz rozpuszczenia jądra (karyolysis)

• rozpadzie błon komórkowych

• fragmentacji cytoplazmy

• komórka przekształca się w homogenną, kwasochłonna bryłkę lub ulega rozpuszczeniu.

Zmiany morfologiczne w ognisku martwiczym są wypadkową dwóch przeciwstawnych procesów:

• rozpuszczania tkanki przez enzymy własnych lizosomów (autoliza) lub enzymów pochodzących z neutrofili (heteroliza)

• denaturacji białek w następstwie zwiększonej kwaśności tkanek

Przy przewadze rozpuszczania mamy do czynienia z martwicą rozpływną a przy przewadze denaturacji z martwicą skrzepową.

MARTWICA SKRZEPOWA (necrosis coagulativa)

Martwica skrzepowa może być następstwem:

• Niedokrwienia (zawały wszystkich narządów z wyjątkiem mózgu)

• działania toksyn (np.soli metali ciężkich na nabłonek kanalików nerkowych), niskiej lub wysokiej temperatury, naświetlania lub urazu

Tkanka martwa ma zwiększoną konsystencję w stosunku do tkanek otaczających. Makroskopowo martwa tkanka jest żółtawa lub szarożółtawa, homogenna, matowa. Histologicznie martwa tkanka jest homogenna, eozynochłonna, z niewidocznymi komórkami.

Do szczególnych postaci martwicy skrzepowej należą:

• martwica serowata (necrosis caseosa)

Powstaje ona w patologicznie zmienionych, bogatokomórkowych i słabo unaczynionych tkankach pod wpływem toksyn egzogennych. Nie dotyczy ona więc żadnych tkanek prawidłowych. Warunki takie powstają w ziarniniakach gruźliczych, kiłowych i niektórych nowotworach (ziarnica złośliwa, rak wątroby).

Tkanka martwicza jest krucha, matowa, niepołyskliwa, białożółta przypominająca wysuszony twaróg. Histologicznie martwa tkanka jest całkowicie amorficzna, homogenna i kwasochłonna przyprószona granatowym pyłem chromatynowym po rozpadłych jądrach.

• martwica woskowa (necrosis cerea, necrosis Zenker)

Przyczyną powstania tej martwicy jest długotrwała niedotlenienia mięsni poprzecznie prążkowanych przy jednoczesnym działaniu toksyn bakteryjnych. Występuje ona najczęściej w durze brzusznym a poza tym niekiedy w przebiegu zakażeń paciorkowcowych i błonicy. Zmiany lokalizują się w mięśniach piramidowych i mięśniu prostym brzucha przy jego przyczepie do spojenia łonowego.

Makroskopowo mięsień ma wygląd woskowy. Uszkodzona zostaje sarkoplazma i włókienka mięśniowe natomiast sarkolemma i jądra komórkowe pozostają nieuszkodzone co powoduje, że włókna mogą wrócić do stanu pierwotnego.

Niewielkie nawet ruchy powodują rozrywanie włókien i rozległe wylewy krwawe.

• martwica enzymatyczna tkanki tłuszczowej typu Balsera (necrosis telae adiposae Balseri)

Ten typ martwicy powstaje po uszkodzeniu miąższu trzustki (najczęściej w ostrym krwotocznym zapaleniu) i przedostaniu się soku trzustkowego do sąsiadującej tkanki tłuszczowej. Uczynniona na miejscu lipaza rozkłada tłuszcze na glicerol i kwasy tłuszczowe, które ulegają następnie zmydleniu. Glicerol oraz mydła sodowe i potasowe są rozpuszczalne w wodzie i zostają wchłaniane. Pozostają na miejscu nierozpuszczalne w wodzie mydła wapniowe. Ogniska martwicy enzymatycznej tkanki tłuszczowej widuje się również z dala od trzustki: w obszarze jamy brzusznej, tkance śródpiersia, tkance tłuszczowej podnasierdziowej a nawet w tkance poskórnej. Jest to wynikiem transportu lipazy drogami naczyń chłonnych.

Makroskopowo tkanka tłuszczowa wygląda jak by była pochlapana kroplami wosku.

Mikroskopowo w tkance tłuszczowej widoczne są bladoniebieskoróżowe złogi mydeł wapniowych, kształtem odpowiadające obumarłym komórkom tłuszczowym.

MARTWICA ROZPŁYWNA (necrosis colliquativa)

W martwicy rozpływnej dochodzi do całkowitego rozpłynięcia się tkanki martwej w gęstą kleistą masę wskutek enzymatycznego strawienia komórek i tkanki. Ta postać martwicy najczęściej występuje w::

• zawale mózgu (encephalomalacia)

• zapaleniu wirusowym wątroby

• błonie śluzowej zwłaszcza żołądka i dwunastnicy jako zjawisko poprzedzające powstanie wrzodu

ZGORZEL (gangraena)

Zgorzel jest powikłaniem martwicy skrzepowej i denaturacyjnej. Powstaje wtedy gdy do martwej tkanki dostaną się drobnoustroje gnilne z rodzju Clostridium.

• zgorzel sucha (gangraena sicca)

W zgorzeli tej mamy do czynienia z mumufikacją martwej tkanki w warunkach, w których możliwe jest wysychanie martwej tkanki. Przykładem jest tak zwana stopa cukrzycowa. U cukrzyków zmiany naczyniowe sprzyjają powstaniu martwicy z niedokrwienia , do której szybko dołączają się bakterie gnilne. Zgorzelinowy palec może sam odpaść na skutek tzw. samoamputacji. Dzieje się tak gdyż na granicy tkanki żywej i martwej gromadzą się leukocyty (martwica stymuluje reakcję zapalną) trawiące martwą tkankę .

• zgorzel wilgotna (gangraena humida)

Zgorzel wilgotna powstaje w tkankach bez możliwości wysychania, wilgotnych, ciepłych i mających kontakt ze środowiskiem zewnętrznym.. Klasycznym przykładem jest zgorzel miazgi zęba czy zgorzel jelita . Wskutek wgłobienia, skrętu jelita czy uwięźnięcia przepukliny dochodzi do zawału krwotocznego jelita a obecne w jelicie bakterie beztlenowe rozpoczynają proces gnicia. Może dojść do rozlanego zapalenia otrzewnej a nawet do posocznicy często śmiertelnej.

• zgorzel gazowa (gangraena emphysematosa)

Powstaje najczęściej w brudnych ranach szarpanych. Wywoływana jest przez bakterie Clostridium oedematis maligni, które produkują gaz szerzący się w tkankach w postaci pęcherzyków co ułatwia rozprzestrzenianie się zgorzeli gazowej.

APOPTOZA (APOPTOSIS)

Apoptoza jest odmiennym od martwicy typem śmierci komórki. Jest ona realizacją zaprogramowanej genetycznie „samoistnej” śmierci komórki (samobójstwa wskutek działania życia). Polega ona na uruchomieniu maszynerii komórkowej prowadzącej do samodestrukcji. Nazwa pochodzi od wyrazu greckiego oznaczającego opadanie liści z drzewa jesienią co ma odzwierciedlać fakt, że komórki w apoptozie giną pojedynczo i „cicho” tzn. nie wywołując reakcji zapalnej.

Apoptoza występuje w bardzo różnych procesach fizjologicznych i patologicznych:

• programowana śmierć komórki w embriogenezie (eliminowanie nadmiaru komórek w tworzących się narządach, inwolucja struktur przejściowych w okresie płodowym)

• hormonozależna inwolucja tkanek (zanik prostaty po kastracji, inwolucja gruczołu mlecznego po zakończeniu karmienia, cykl miesiączkowy)

• apoptoza komórek proliferujących prowadząca do fizjologicznej wymiany komórek (np. w kryptach jelita)

• apoptoza komórek nowotworowych

• apoptoza „zużytych” neutrofilów w zapaleniu ostrym

• ubytek komórek immunologicznych (np. przy braku cytokin)

• apoptoza wywołana przez limfocyty cytotoksyczne (np. w reakcji odrzucania przeszczepu)

• zanik narządu po zatkaniu dróg odprowadzających (ślinianki, nerki, trzustka)

• apoptoza komórek w chorobach wirusowych)

• śmierć komórek pod wpływem czynników uszkadzających, jednak zbyt słabych by wywołać martwicę

Wyrazem morfologicznym apoptozy jest:

• zagęszczenie chromatyny (pycnosis), rozpad jąder (karyorrhexis), przesuwanie się fragmentów chromatyny ku błonie jądrowej (marginatio), a potem otorbianie się tych fragmentów z tworzeniem ciałek apoptotycznych

• Fragmentowanie DNA w równych odstępach tzw. między nukleosomalny rozkład DNA

• Obkurczanie się komórki z tworzeniem „pączków” wypełnionych resztkami jądra

• Rozpad całej komórki

• Fagocytoza ciałek apoptotycznych przez makrofagi i komórki otoczenia bez wywoływania reakcji zapalnej

Biochemiczne podstawy tworzenia ciałek apoptotycznych (dwa mechanizmy):

- rozkład białek macierzy jądra komórkowego i cytoszkieletu przez kaspazy (tną białka przy resztach kwasu asparaginowego). Wtórnie aktywuje to endonukleazy

- tworzenie wiązań między białkami przez transglutaminazy co prowadzi do tworzenia całych kompleksów białkowychwypełniających wraz z pofragmentowanym jądrem ciałka apoptotyczne

MECHANIZMY APOPTOZY

Genem apoptozy u ssaków jest prawdopodobnie gen Bcl-2. Apoptoza jest procesem energozależnym będącym kaskadą zdarzeń molekularnych.

1. faza sygnałów wstępnych

Wstępnym sygnałem może być:

- brak hormonu lub czynnika wzrostu czyli brak stymulacji koniecznej do przeżycia

- uszkodzenie komórek (przez wolne rodniki, promieniowanie, toksyny)

- uszkodzenie komórek przez cytotoksyczne limfocyty T

- przyłączenie TNF-α do odpowiedniego receptora

- przyłączenie glukokortykoidu do receptora jądrowego

- infekcja wirusowa

- itp.

b) faza kontrolno-decyzyjna

Następuje tu dzięki odpowiednim białkom ostateczna decyzja o podjęciu lub odłożeniu decyzji samounicestwiającej komórkę:

- sygnał apoptotyczny ulega transmisji przez odpowiednie białko przełącznikowe uczynniające kaspazy wykonawcze

- białka z rodziny Bcl-2 wpływają na apoptozę regulując czynność mitochondriów na następujące sposoby:

- redukują potencjał błonowy wewnętrznej błony mitochondrialnej co hamuje produkcję ATP

- zwiększają przepuszczalność zewnętrznej błony mitochondrialnej z ucieczką cytochromu c do cytosolu (co poprzedza bezpośrednio apoptozę)

Z rodziny białek Bcl-2 proapoptotycznie działają m.in. Bax i Bad a antyapoptotycznie Bcl-2( hamuje uwalnianie cytochromu c do cytosolu) Bcl-XL. Stosunek czynników pro i anty decyduje o ostatecznym efekcie

c) faza wykonawcza

Faz ta zachodzi głównie dzięki aktywacji nieczynnych kaspaz wykonawczych , które rozkładają cytoszkielet komórki i macierz jądra komórkowego .Uuczynniają one również (kaspaza 3) DNAazę cytoplazmatyczną odpowiedzialna za miedzy nukleosomalny rozkład DNA

d) faza uprzątania

Komórki apoptotyczne są rozpoznawane przez makrofagi i inne komórki żerne gdyż wykazuja obecność fosfatydyloseryny w zewnętrznej powierzchni błon komórkowych ( normalnie jest tylko w wewnętrznych) lub glikoproteiny adhezyjnej trmbospondyny. To jest sygnał rozpoznawczy dla makrofagów , które szybko i sprawnie uprzątają komórki apoptotyczne bez reakcji zapalnej.

ZWYRODNIENIE (DEGENERATIO)

Zwyrodnienie jest to:

1) nadmierne gromadzenie się w komórkach lub poza nimi substancji, które fizjologicznie występują tam w niewielkich ilościach lub nie występują tam wcale

2) nieprawidłowość składu chemicznego zrębu

3) niedobór pewnych składników tkanek

ZMIANY ADAPTACYJNE

Pojawiają się nagle, przebiegają szybko i zwykle są odwracalne.

1) Przyćmienie miąższowe (offuscatio parenchymatosa) - jest odpowiedzią na zmiany nasilenia bodźców fizjologicznych lub na działanie czynników patologicznych

a) przyczyny:

choroby z wysoką gorączką, w zakażeniach, po zadziałaniu niektórych jadów i trucizn, po oparzeniu, w stanach wyniszczenia, w przeroście zastępczym np. nerki

b) patomechanizm:

Nasilenie fosforylacji oksydacyjnej prowadzi do zakłócenia procesów energetycznych co powoduje zakłócenie sprawnego działania błony komórkowej i przechodzenia Na i Cl do cytoplazmy, gdzie wiążą wodę. Dochodzi do nadmiernego gromadzenia się wody w komórce, woda ta gromadzi się głownie w mitochondriach oraz siateczce śródplazmatycznej.

c) obraz makroskopowy:

Narząd jest obrzmiały i cięższy. Łatwo daje się kroić. Powierzchnia przekroju jest blada (ucisk obrzmiałych komórek na sieć naczyń włosowatych), jej rysunek jest zatarty, narząd wygląda jak ugotowany.

d) obraz mikroskopowy

Granice komórkowe nie są wyraźne. Komórki są obrzmiałe i wyglądają jak wypełnione rozgotowaną kaszką, która zaciera obrysy komórek a nawet ich jądra.

2) Zwyrodnienie wodniczkowe (degeneratio vacuolaris) - polega na pojawieniu się w cytoplazmie komórek wodniczek (rozszerzone cysterny siateczki śródplazmatycznej, w których gromadzi się woda). Dotyczy głównie narządów miąższowych.

a) przyczyny i patomechanizm

- w hepatocytach - zakażenie wirusami, zatrucie czterochlorkiem węgla , niedobory pokarmowe. Dzięki rozszerzeniu się cystern siateczki i zwiększeniu powierzchni samych błon komórka odpowiada nasileniem przemiany na sytuację niekorzystną.

- w komórkach kanalików krętych I rzędu w nerkach (degeneratio hydropica) - zaburzenia ciśnienia osmotycznego i wymiany jonów. Postać drobnowodniczkowa pojawia się po podaniu mannitolu lub dekstranu i jest wynikiem zwiększenia przepływu wody ze światła kanalików do naczyń krwionośnych. Woda gromadzi się wówczas w cysternach siateczki śródplazmatycznej. Postać wielkowodniczkowa powstaje w stanach hipokaliemii. Woda gromadzi się w szczelinach labiryntu przypodstawnego nabłonka kanalików.

ZWYRODNIENIA BIAŁKOWE

Zwyrodnienie białkowe na poziomie komórki

1. Zwyrodnienie kropelkowo-szkliste

a) występowanie - komórki kanalików krętych I rzędu w nerce,

b) patomechanizm i obraz mikroskopowy - w przypadku zwiększenia przepuszczalności kłębuszków nerkowych dla białka i lipidów, są one wchłaniane przez komórki kanalików i występują w cytoplazmie w postaci drobnych, kwasochłonnych kropelek (lizosomy zawierające zagęszczone białko i lipidy). To zjawisko wchłaniania nazywamy atrocytozą

2) Ciałka Mallory'ego

1. występowanie - hepatocyty w chorobach wątroby wywołanych przez alkohol (marskość, zapalenie)

2. patomechanizm i obraz mikroskopowy - jest to zwyrodnienie szkliste cytoplazmy hepatocytów, w której pojawiają się nieregularne kwasochłonne grudki będące zagęszczeniem cytoskeletonu komórki (agregaty keratynowe).

3. Komórki Cornila

1. występowanie - w niektórych przewlekłych chorobach zapalnych np. twardzieli czy w niektórych chłoniakach

2. patomechanizm i obraz mikroskopowy - plazmocyty produkują immunoglobuliny, ale nie mogą ich wydzielić na zewnątrz. Immunoglobuliny zalegają w cytoplazmie (w siateczce śródplazmatycznej) w postaci kul szklistych - komórkę taką nazywamy komórką Cornila a gdy po rozpadzie komórki kula dostanie się do zrębu nazywamy ją ciałkiem Russella.

3) Komórki Crooke'a

W komórkach zasadochłonnych przedniego płata przysadki po podaniu sterydów dochodzi do dezorganizacji cytoskeletonu komórki i filamenty pośrednie gromadzą się w formie ziarnistości Crooke'a. W komórkach tych produkowane ACTH nie jest wydzielane poza komórkę.

4) Proteinopatie czyli choroby agregacji białek

W prawidłowym zwijaniu się białek do struktury III rzędowej odgrywają ważną rolę chaperony (część z nich jest produkowana stale a produkcja części jest indukowana - są to tzw. Białka stresowe ratujące przed nieprawidłowym zwijaniem białek). Nieprawidłowo zwinięte białka mogą ulec agregacji - dochodzi do tego w wielu chorobach neurodegeneracyjnych jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, pląsawica Huntingtona.

5) Zaburzenia transportu i wydzielania białek

Niedobór alfa -1- antytrypsyny (inhibitora proteaz) w wątrobie jest związany z mutacją powodującą niemożność pełnego zwijania się tego białka i jego uwięźnięcie w kanałach siateczki śródplazmatycznej hepatocyta. Brak antytrypsyny będzie powodował nadmierne niszczenie włókien sprężystych w płucach przez proteazy co prowadzi do rozedmy płuc.

6) Zwyrodnienie rogowe (degeneratio keratinosa)

Zwyrodnienie to jest charakterystyczne dla nabłonka wielowarstwowego płaskiego. Prawidłowe rogowacenie przebiega tylko w naskórku i polega na syntezie w cytoplazmie komórki keratohialiny , która przekształca się w eleidynę a ta w keratynę. Jednocześnie komórka traci wodę, zmniejsza objętość a wreszcie traci jądro.

1. Nadmierne rogowacenie w miejscu typowym (hyperkeratosis) dotyczy naskórka

• modzel (tyloma) - zgrubienie w miejscu narażonym na ucisk - zmiana adaptacyjna

• nagniotek (clavus) - ogniskowe rogowacenie z wrastaniem mas rogowych w głąb naskórka, włóknieniem i odczynem zapalnym

• róg skórny (cornu cutaneum) - stożkowaty twór z łącznotkankową osią. Może ulec zrakowaceniu.

• Rybia łuska (ichtyosis) - genetycznie uwarunkowana uogólniona choroba skóry. Powstają rogowe łuski różnej grubości o układzie dachówkowatym, które ulegają złuszczaniu.

• Rogowacenie ciemne (acanthosis nigricans) - polega na zgrubieniu warstwy rogowej oraz kolczystej oraz na ciemnym zabarwieniu naskórka. Pojawia się w zgięciach stawów oraz na grzbietowej powierzchni języka. Często towarzyszy nowotworom złośliwym narządów wewnętrznych.

2. Rogowacenie wadliwe (parakeratosis) - polega na niepełnym przeistoczeniu się komórek naskórka w masy rogowe. Warstwa rogowa zachowuje jądra komórkowe.

• łuszczyca (psoriasis) - tu występują białe, kruche ogniska tego rogowacenia.

3. Rogowacenie w niewłaściwych miejscach (keratinisatio heterotopica) - występuje na błonach śluzowych pokrytych nabłonkiem wielowarstwowym płaskim.

• prawidłowe (keratosis heterotopica)

• wadliwe (parakeratosis hetrotopica)

Leukoplakia (rogowacenie białe) jest to pojęcie makroskopowe określające ognisko rogowacenia na błonach śluzowych, które wygląda jak biała plama.

4. Przyspieszone rogowacenie (dyskeratosis) - polega na pojawieniu się rogowacenie pojedynczych komórek warstwy kolczystej i ziarnistej naskórka. Występuje w chorobie Dariera, chorobie Bowena, raku kolczystokomórkowym i rogowiaku.

Zwyrodnienie białkowe pozakomórkowe

1. Zwyrodnienie kolagenowe

Polegają na przybytku kolagenu w narządzie lub na pojawieniu się kolagenu innego typu.

1. zwyrodnienie kolagenowe ilościowe - włóknienie (fibrosis) występuje w:

• przewlekłe stany zapalne

• przewlekłe przekrwienie bierne

• zanik włóknisty

• twradzina uogólniona

• raki desmoplastyczne

• marskość wątroby

2. zwyrodnienie kolagenowe jakościowe np.:

• zespoły Ehlersa i Danlosa (10 zespołów) - genetycznie uwarunkowana heterogenna grupa chorób polegająca na nie wytwarzaniu właściwego kolagenu w skórze, stawach, ścięgnach i innych narządach. Kolagen niewłaściwej strukturze jest słabszy dlatego skóra jest wiotka i bardzo wrażliwa na urazy (powstają duże rany), stawy są nadmiernie ruchome ( występują duże przeprosty, zwichnięcia), występują tętniaki i perforacje aorty, perforacje jelita grubego, przepukliny przeponowe, krótkowzroczność, pęknięcia rogówki i odklejenia siatkówki, niedomykalność zastawki mitralnej i skaza krwotoczna naczyniowa.

• Artropatia zwyrodnieniowa (osteoarthrosis degenerativa) - w chrząstce stawowoej syntetyzowany jest kolagen typu I zamiast II.

2. Zwyrodnienia włókien sprężystych

1. Zespół Marfana

Zespól ten jest wynikiem uszkodzenia genu FBN1 kodującego fibrillinę (dziedziczony autosomalnie dominująco lub spowodowany spontaniczną mutacją). Stanowi ona składnik włókien sprężystych. Powoduje to u tych pacjentów zaburzenia kośćca. Są wysocy z długimi kończynami i „pająkowatymi” palcami (arachnodactylia). Ścięgna są wiotkie umożliwiając np. przeprosty w stawach. Często czaszka jest wydłużona (dolichocephalia) z uwypukleniem wyniosłości czołowych i wałów nadoczodołowych. Podniebienie jest wysoko wysklepione „gotyckie). Występują patologiczne skrzywienia kręgosłupa oraz zniekształcenie klatki piersiowej: klatka szewska lub ptasia. Zmiany w układzie sercowo- naczyniowym często zagrażają życiu. Zwyrodnienie torbielowate środkowej warstwy aorty wskutek zaburzeń włókien sprężystych prowadzi do tętniaka rozwarstwiającego aorty (aneurysma dissecans). Krwotok spowodowany przerwaniem ściany tętniaka stanowi przyczynę zgonu u 30-45% chorych. Często dochodzi do wypadania płatka zastawki dwudzielnej. Charakterystyczne jest obustronne podwichnięcie soczewki oraz krótkowzroczność. Często powstają przepukliny pachwinowe i samoistna odma opłucnowa.

3. Zwyrodnienie szkliste (degeneratio hyalinea)

Jest to zmiana miejscowa, wtórna powstająca w końcowym okresie różnych stanów patologicznych.

1. patomechanizm - istotą szkliwienia jest starzenie się wielkocząsteczkowych białek, którym towarzyszy bardzo duża utrata wody. Tkanka łączna staje się coraz bardziej zbita, zmniejsza się liczba komórek , zmniejsza się ilość substancji podstawowej przybywa natomiast włókien, które tworzą coraz grubsze pęczki. Włókna ujednostajniają się i zrąb ujednolica się.

2. Obraz makroskopowy i mikroskopowe- zmiany są podobne do chrząstki szklistej, są połyskliwe i twarde. Zrąb narządów jest ujednolicony, kwasochłonny.

3. Występowanie np.

• kłębuszki nerkowe w przebiegu przewlekłych zapaleń - objęte są tylko uprzednio zwłókniałe kłębuszki. Dotyczy tylko niektórych kłębuszków.

• Ogniska zwłóknienia pozapalnego i pyliczego

• Blizny

• Blaszki miażdżycowe

• Zrąb nowotworów

4) Zwyrodnienie włóknikowe, martwica włóknikowata (degeneratio, necrosis fibrinoidea)

• patomechanizm - polega na tworzeniu się w tkance łącznej i błonie środkowej naczyń silnie kwasochłonnych złogów fibrinoidu. Dochodzi do uszkodzenia komórek śródbłonka i błony podstawnej przez kompleks antygen -przeciwciało, który aktywuje dopełniacz (szczególnie uszkadza C_3a i C_5a ) i powoduje chemotaksję leukocytów. Osocze wsiąka w otaczającą tkankę łączną. Makrofagi fagocytują kompleksy uwalniając hydrolazy ( w wyniku rozpadu komórki lub na zasadzie egzocytozy), które degradują zarówno wysięk jak i zrąb łącznotkankowy. Włókna kolagenowe początkowo są nietknięte, dopiero później wtórnie ulegają pęcznieniu i rozpadają się. Powstałe złogi fibrinoidu składają się z włóknika, IgG, IgM, C_3a i C_5a, kwaśnych glikozaminoglikanów substancji podstawowej tkanki łącznej i aminokwasów. Zmiany lokalizują się na wysokości tętniczek końcowych i sieci naczyń włosowatych. Jest to zawsze zmiana miejscowa , ale często wieloogniskowa.

• Występowanie - schorzenia reumatyczne i parareumatyczne : w tkance łącznej serca, tkance łącznej okołostawowej i narządu ruchu.

5) Zwyrodnienie skrobiowate - skrobiawica (amyloidosis)

Skrobiawica polega na odkładaniu się pozakomórkowo, w tkankach białka włókienkowego zwanego amyloidem.

1. budowa amyloidu. Białko skrobiowate nie jest ściśle sprecyzowane chemicznie, natomiast ma wspólne właściwości fizyczne. Jest to białko włókienkowe Włókienka te są rozmieszczone pojedynczo lub w wiązkach. Powierzchnia wiązek ma charakterystyczne beta fałdowanie (jak harmonijka). Włókienka (składnik F) stanowią 95% amyloidu i są :

• łańcuchami lekkimi immunoglobulin (amyloid AL), które są wytwarzane przez plazmocyty i odkładają się wokół włókien kolagenowych. Ten typ amyloidu występuje w szpiczaku mnogim i innych dyskrazjach plazmatycznokomórkowych oraz w chłoniakach B-komórkowych

• łańcuchami białka nie mającymi charakteru immunoglobulin, które odkładają się wokół włókien siateczkowych (amyloid AA). Amyloid ten pochodzi od białek prekursorowych surowicy tzw. SAA białko (serum amyloid associated). Jest to białko ostrej fazy produkowane w wątrobie w odpowiedzi na infekcje pod wpływem cytokin, przede wszystkim IL-1 i IL-6. Ten typ amyloidozy najczęściej występuje w przebiegu przewlekłych zapaleń, którym towarzyszy długo trwający rozpad komórek tzn. w reumatoidalnym zapaleniu stawów, innych kolagenozach, zapaleniu kości i szpiku kostnego, gruźlicy, chorobie Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. Występuje ona też u narkomanów zażywających heroinę, u chorych na raka nerki i ziarnicę złośliwą oraz w rodzinnej formie w postaci tzw. gorączki śródziemnomorskiej.

• powstaje z transtyretyny (amyloid ATTR) - Jest charakterystyczny dla amyloidozy starczej i rodzinnej (rodzinna neuropatia amyloidowa).

• powstaje z beta-2-mikroglobuliny (amyloid Aβ2m). Jest charakterystyczny dla chorych przewlekle hemodializowanych a odkłada się w układzie kostno-stawowym (maziówka, stawy, rozcięgna)

• powstaje z białka APP (amyloid precusor protein) tzw.amyloid Aβ. Odkłada się w mózgu w naczynia i płytkach w chorobie Alzheimera.

• powstaje z kalcytoniny (amyloid ACal). Występuje w raku rdzeniastym tarczycy.

• powstaje z amyliny w wyspach trzustki (amyloid AIAPP). Jest charakterystyczny dla cukrzycy typu II.

• powstaje natriuretyny (amyloid AANF). Występuje w ścianie przedsionków serca.

Pozostałe 5% to białko P czyli alfa-glikoproteina (białko reaktywne c). Gdy go nie ma to amyloid nazywamy paraamyloidem, bo brak jest wtedy metachromazji.

2. barwienie

• czerwienią Kongo (na czerwono)

• błękitem metylenowym lub błękitem toluidyny ( na buraczkowo - metachromazja)

3. występowanie - odkłada się pomiędzy śródbłonkiem naczyń a komórkami nabłonka uciskając naczynia i prowadząc do niedotlenienia i zaniku komórek.

4. obraz makroskopowy

• narząd powiększa się a masa wzrasta niewspółmiernie bardziej niż objętość

• powierzchnia na przekroju jest sucha , połyskliwa, plastyczna ( na śledzionie można pozostawić ślady linii papilarnych)

5. obraz mikroskopowy

• śledziona - postać rozległa (śledziona sadłowata) - dotyczy miazgi czerwonej i częściowo białej; postać ograniczona (śledziona sagowata) - dotyczy miazgi białej

• wątroba - amyloid gromadzi się w przestrzeniach Dissego i ścianie naczyń dróg bramnożółciowych. Prowadzi do niewydolności wątroby

• nerka - amyloid gromadzi się w naczyniach włosowatych wszystkich kłębuszków ale i poza nimi oraz w interstitium. Prowadzi do niewydolności nerek co grozi życiu pacjentów.

• nadnercze - amyloid odkłada się w ścianie naczyń kory

• przewód pokarmowy

• narządy nad przeponą - amyloid odkłada się w ścianie drobnych naczyń lub w zrębie głównie w sercu (może prowadzić do zaburzeń rytmu) oraz przysadce, tarczycy, języku krtani , oskrzelach i płucach.

6. podział skrobiawicy

• uogólniona skrobiawica pierwotna -nie towarzyszy żadnym uchwytnym zmianom chorobowym, zajmuje narządy ponad przeponą

• uogólniona amyloidoza wtórna - powstaje w toku przewlekłych zapaleń z rozpadem tkanek ( gruźlica, trąd, kiła, r.z.s., promienica, przewlekłe ropne zapalenie szpiku, rozszerzenie oskrzeli z zapaleniem ropnym, z.z.s.k., choroba Crohna). Zajmuje głównie narządy jamy brzusznej

• amyloidoza towarzysząca różnym chorobom nowotworowym złośliwym ( szpiczk mnogi, globulinemia Waldenstroma, ziarnica złośliwa, białaczka limfatyczna, rak rdzeniasty tarczycy, rak nerki . Zajęte są głównie narządy nadprzeponowe.

• amyloidoza starcza - może mieć postać miejscową (guzy amyloidowe) lub rozległą. Zajęte są głównie narządy pochodzenia mezodermalnego.

• amyloidoza uwarunkowana genetycznie np. rodzinna polineuropatia w Portugalii (amyloid zajmuje między innymi opony mózgowo-rdzeniowe i nerwy czaszkowe), rodzinna gorączka śródziemnomorska (amyloid zajmuje nerki i naczynia), amyloidoza powłok skórnych

• amyloidoza miejscowa - dochodzi do zajęcia pojedynczego narządu i występuje pojedynczy guz amyloidowy. Zajęty jest najczęściej układ oddechowy : krtań, oskrzela, miąższ płuca, a także serce, język, mózg, cewka moczowa, pęcherz moczowy, oczodół, spojówki, skóra.

ZWYRODNIENIA WĘGLOWODANOWE

1. Zaburzenia przemiany monosacharydów

1. galaktozemia

Jest to choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie. Galaktoza pochodzi głównie z laktazy mleka i jest przekształcana w wątrobie w glukozę. W galaktozemii są bloki aktywności enzymów biorących udział w tym procesie (najczęściej urydylotransferazy galaktozo-1-fosforanowej w galaktozemii klasycznej, rzadziej galaktokinazy we wrodzonej izolowanej zaćmie lub epimerazy galaktozowej.

Wskutek bloku enzymatycznego galaktoza i jej metabolity gromadzą się w hepatocytach (powodując stłuszczenie, cholestazę, martwicę, włóknienie i prowadzi do marskości), soczewce gałki ocznej (wskutek gromadzenia się wody w soczewce dochodzi do zaćmy) i OUN (gromadzi się w jądrze zębatym móżdżku, jądrze oliwki rdzenia przedłużonego i korze mózgu powodując obrzęk, utratę neuronów i glejozę powodując upośledzenie umysłowe).

U dziecka nie leczonego szybko po rozpoczęciu karmienia mlekiem występuja wymioty, biegunka, hepatosplenomegalia (po 2 tyg.) i żółtaczka. Dzieci szybko umierają z powodu wyniszczenia lub posocznicy spowodowanej przez E. coli. Jeśli dziecko przeżyje to w ciągu 6-12 miesięcy rozwinie się upośledzenie umysłowe, opóźnienie rozwoju i zaćma.

Wczesne stosowanie diety wyłączeniem galaktozy i utrzymywanie jej przez co najmniej 2 lata zapobiega wystąpieniu zmian

b) fruktozuria

Jest to choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie (czasami dominująco). Przyczyna jest brak lub niedobór aldolazy fruktozo-1-fosforanowej. Prowadzi to gromadzenia się fruktozy w wątrobie (może prowadzić do marskości) i do wydalania jej przez nerki, gdzie uszkadza kanaliki nerkowe.

2. Zaburzenia przemiany glikogenu.

Glikogen jest jedyna forma spichrzania węglowodanów w organizmie zwierząt. Glikogenoliza prowadząca do przechodzenia glukozy do krwi zachodzi jedynie w hepatocytach i w mniejszym stopniu w nabłonku kanalików nerkowych. Insulina i glikokortykosterydy powodują gromadzenie się glikogenu w mięśniach, natomiast glukagon i aminy katecholowe powoduja glikogenolizę.

1. Zwyrodnienie glikogenowe jąder hepatocytów (degeneratio glycogenica)

Patogeneza tego zwyrodnienia nie jest znana. Glikogen gromadzi się w jądrze nadając mu wygląd pustego balonika. Zmiana ta występuje najczęściej w cukrzycy, ale może również wystąpić w niewydolności serca, chorobie Wilsona, niektórych glikogenozach, akromegalii z cukrzycą, nadczynności tarczycy oraz w mononukleozie zakaźnej, odrze i różyczce.

2. komórki Armaniego i Ebsteina

W przypadku glikozurii resorpcja zwrotna glukozy i przerobienie jej na glikogen w w komórkach kanalików nerkowych powoduje występowanie jasnej cytoplazmy w tych komórkach (dystalne części kanalików proksymalnych i pętla Henlego).

c) Glikogenozy

Glikogenozy to choroby uwarunkowane genetycznie spowodowane nadmiernym gromadzeniem glikogenu w komórkach z powodu niedoboru enzymów katalizujących jego przemiany.

- typ I - choroba von Gierkego

Przyczyną jest niedobór glukozo-6-fosfatazy. Glikogen gromadzi się głównie w hepatocytach i komórkach kanalików krętych prowadząc do hepatomegalii (złogi glikogenu w cytoplazmie i jądrze) i renomegalii (złogi glikogenu w cytoplazmie komórek nabłonka cewek nerkowych. Prowadzi to do hipoglikemii (drgawki), hiperlipidemii (żółtaki), hiperurykemii (dna moczanowa) i kwasicy metabolicznej. Dochodzi do zahamowania rozwoju i wzrostu. Zaburzona jest czynność trombocytów i dochodzi do skazy krwotocznej. Jako powikłanie odległe pojawiają się gruczolaki wątroby.

- typ II - choroba Pompego

Przyczyną jest niedobór lub brak kwaśnej maltazy w lizosomach. Glikogen odkłada się w mięśniu sercowym, mięśniach szkieletowych, wątrobie, nerkach, zrębie tkanki limfatycznej i komórkach glejowych. Dlatego choroba nazywana jest też glikogenową uogólnioną lub sercową (serce dochodzi do wielkich rozmiarów). W obrazie klinicznym mamy objawy kardiomegalii oraz osłabienia mięśni szkieletowych. Dochodzi również do hepatomegalii małego stopnia. Nasilona niewydolność sercowo-oddechowa prowadzi do zgonu w pierwszych 2 - 3 latach życia. Istnieje też łagodniejsza postać dorosłych, która dotyczy tylko mięśni szkieletowych.

-typ III - choroba Forbesa i Coricho

Przyczyną choroby jest niedobór amylo-1,6-glukozydazy. Glikogen gromadzi się w wątrobie i nerkach, czasami zajęty jest również mięsień sercowy i mięśnie szkieletowe. Przebieg jest łagodny, ale może rozwinąć się marskość wątroby.

-typ IV- choroba Andersena

Przyczyną jest brak amplo-1,4-1,6-transglukozydazy. W tkankach odkłada się glikogen o nieprawidłowej strukturze, traktowany przez organizm jak ciało obce. Prowadzi to do rozrostu tkanki łącznej. Dochodzi do zaburzeń czynności mózgu, serca i mięśni szkieletowych. W wątrobie rozwija się szybko marskość prowadząc do zgonu w 2 roku życia.

- typ V - choroba Mc Ardle'a

Przyczyną jest brak aktywności fosforylazy we włóknach mięśniowych co powoduje zahamowanie glikogenolizy i gromadzenia glikogenu. Prowadzi to do osłabienia mięśni szkieletowych. Pojawiają się bolesne skurcze mięśniowe po wysiłku, natomiast nie rośnie stężenie mleczanów w osoczu krwi. U połowy chorych występuje mioglobinuria. Objawy pojawiają się po 20 roku życia.

3. Mukopolisacharydozy

Mukopolisacharydozy to grupa zespołów chorobowych, których przyczyną jest uwarunkowany genetycznie brak jednego z enzymów niezbędnych do degradacji glikozaminoglikanów czyli mukopolisacharydów. Większość tych chorób dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny, oprócz zespołu Hunter, który dziedziczy się w sposób recesywny sprzężony z płcią. Związki występują one obficie w przestrzeni pozakomórkowej, przede wszystkim w tkance łącznej. Brak enzymów potrzebnych do degradacji tych związków prowadzi do spichrzania się ich związków siarkowych (dermatynu, heparanu, keratanu i chondroityny) w lizosomach różnych tkanek i narządów. Gromadzą się głównie w jednojądrowych komórkach fagocytarnych, komórkach śródbłonka i mięśni gładkich wewnętrznej błony ściany naczyń krwionośnych ( komórki spichrzające z czasem rozpadają się a ich zawartość dostaje się do krwi i jest wydalana z moczem, część tych cząsteczek jest wychwytywana i gromadzona pod śródbłonkiem naczyń) oraz w fibroblastach.

Najczęstsze zmiany obserwuje się w śledzionie, wątrobie, szpiku kostnym, węzłach chłonnych, naczyniach krwionośnych i w sercu. Dochodzi do powiększenia się wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), zniekształceń kośćca (gromadzenie się komórek spichrzających w szpiku) i wad zastawek serca oraz do podśródbłonkowego odkładania się polisacharydowych złogów szczególnie w naczyniach wieńcowych serca i do ewentualnych zmian w mózgowiu.

Z klinicznego punktu widzenia mukopolisacharydozy są postępującymi przewlekłymi schorzeniami charakteryzujące się zajęciem wielu narządów wewnętrznych i ich powiększeniem: wątroby, śledziony, serca i ścian naczyń krwionośnych. Zajęcie naczyń wieńcowych stanowi główną przyczynę choroby niedokrwiennej, zawałów a wreszcie śmierci chorych na mukopolisacharydozy. Większość z nich zwraca uwagę charakterystycznym zespołem cech : grubymi rysami twarzy, bielmem rogówki, sztywnością stawów i opóźnieniem umysłowym.

a) Zespól Hurler (MPS I, gargoylismus, maszkarowatość)

Jest wynikiem niedoboru alfa-1-iduronidazy co prowadzi do gromadzenia się siarczanu heparanu i dermatynu w hepatocytach, makrofagach, osteocytach, chondrocytach i neurocytach. Jest to najcięższa mukopolisacharydoza.

U noworodków nie obserwuje się żadnych zaburzeń , jednakże pod koniec okresu niemowlęcego dochodzi do gwałtownego zahamowania wzrostu, rozwoju bielma, powiększenia języka, hepatosplenomegalii, deformacji kości długich i sztywności stawów. Chory charakteryzuje się nieproporcjonalną budową: duża niekształtna głowa na krótkiej szyi, szeroko rozstawione oczy, nos siodełkowaty, wargi grube, otwarte stale usta z dużym językiem i szeroko rozstawionymi zębami. Występuje skrzywienie kręgosłupa, zniekształcenie klatki piersiowej i krótkich kości dłoni i stóp. Sztywnieją stawy, pojawiają się przepukliny, zaćma, nawracające infekcje dróg oddechowych, cechy niedorozwoju umysłowego, zaburzenia słuchu, wzrost ciśnienia śródczaszkowego i wady zastawkowe. Do śmierci dochodzi zwykle między 6 a 10 rokiem życia głównie ze względu na zmiany sercowo- naczyniowe i infekcje dróg oddechowych.

4. Zaburzenia wydzielania śluzu i zwyrodnienia śluzowe

Śluz jest wydzieliną produkowaną przez komórki nabłonków gruczołowych powierzchniowych. Jego głównym składnikiem jest glikoproteina śluzu.

1. zmiany ilościowe czyli gromadzenie się śluzu w nadmiarze

- przekrwienie bierne błon śluzowych

- raki śluzowe

- obrzęk śluzakowaty (myxoedema) w niewydolności tarczycy. Śluz gromadzi się w tkance podskórnej twarzy, szyi, i dłoniowej powierzchni palców

b) zmiany jakościowe czyli zmiany właściwości śluzu

- dychawica oskrzelowa - zwiększenie lepkości śluzu

- mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate, morbus fibroso-cystica)

Jest to choroba u podstawy, której leży zaburzenie transportu jonowego przez błony komórkowe nabłonka gruczołów wewnątrzwydzielniczych układu oddechowego, pokarmowego i płciowego (panegzokrynopatia), które prowadzi do zwiększenia lepkości wydzielin tych gruczołów z następową niedrożnością ich przewodów wyprowadzających.

Choroba manifestuje się klinicznie nawracającymi zapaleniami płuc z niewydolnością oddechową, niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki, występowaniem stolców tłuszczowych, niedożywieniem, niedoborem witamin, marskością wątroby, niedrożnością spółkową jelit i niepłodnością.

Choroba ta jest najczęstszą kończącą się śmiercią dziedziczna chorobą rasy białej. Chorobę dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny tzn. objawy kliniczne występują tylko u homozygot. Objawy choroby mogą pojawić się w różnym wieku, aż do wieku kilkunastu lat.

Etiopatogeneza

Przyczyną choroby jest mutacja genu zwłóknienia torbielowatego (CF) znajdującego się na chromosomie 7, który koduje białko CFTR (tzw. regulator przewodzenia przeznabłonkowego w zwłóknieniu torbielowatym). Najważniejszym następstwem mutacji genu CF jest zaburzenie regulacji transportu jonów chlorkowych przez kanały chlorkowe zbudowane przez białko CFTR znajdujące się w błonach komórkowych nabłonków gruczołów zewnątrzwydzielniczych. W zależności od rodzaju mutacji w genie CF działanie kanału będzie zaburzone w różnym stopniu .Homozygotyczna mutacja (najczęstsza w Polsce-60%) ΔF 508 powodująca całkowity brak białka CFTR i tym samym brak kanału chlorkowego spowoduje najcięższe objawy. Przy innych mutacjach choroba występuje w łagodniejszej formie.

Zakłócenie transportu jonowego przez błony komórkowe nabłonków daje różne następstwa w zależności od rodzaju tkanki:

- przewody gruczołów potowych: zamkniecie kanału chlorkowego powoduje zmniejszenie reabsorpcji jonów Cl^- z przewodów i wzrost stężenia chloru i sodu w pocie

- nabłonek oddechowy: zaburzenie działania kanału chlorkowego prowadzi do upośledzenia jonów Cl^- do światła oskrzeli i oskrzelików oraz do zwiększonej aktywnej absorpcji jonów Na⁺ (a co za tym idzie i wody) ze światła oskrzeli. Powoduje to zmniejszenie zawartości wody w śluzie i jego zagęszczenie. Zagęszczony śluz zalega w oskrzelach i utrudnia działanie rzęsek (m.in. usuwanie bakterii) oraz zamyka drożność oskrzelików predysponując do nawrotowych zapaleń płuc. Podatność na zakażenia jest dodatkowo zwiększona przez obniżoną aktywność antybakteryjną zagęszczonego śluzu. Ułatwia to kolonizacje dolnych dróg oddechowych przez Pseudomonas aeruginosa szczególnie przy współistniejących zakażeniach wirusowych. Zakażenia Pseudomonas są zakażenia oportunistycznymi i na ich podłożu może się rozwinąć bakteriemia i posocznica..

Obraz morfologiczny

- układ oddechowy - Zmiany te występują prawie w każdym przypadku. Światło oskrzelików jest poszerzone i wypełnione gęstym, lepkim śluzem. Widoczny przewlekłe zapalenie oskrzeli i oskrzelików. Zmiany te prowadzą do rozstrzeni oskrzeli (nawet już u 10 letnich dzieci), ropni płuc i powstania obszarów niedodmy. W następstwie wymienionych zmian dochodzi do włóknienia miąższu i rozwija się wtórne nadciśnienie płucne, serce płucne i niewydolność oddechowa.

- przewód pokarmowy - zmiany dotyczą głównie trzustki (90% przypadków), jelita cienkiego, wątroby i ślinianek.

Gęsty śluz zalega w świetle przewodów odprowadzających trzustki, co powoduje ich rozszerzenie. Długotrwała niedrożność przewodów wywołuje zanik gruczołów części zewnątrzwydzielniczej trzustki wraz z rozległym włóknieniem i tworzeniem torbieli . Ostatecznie pozostają tylko wysepki Langerhansa w zwłókniałym podścielisku. Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki , zwłaszcza niedobór lipazy utrudnia trawienie i wchłanianie tłuszczów i rozpuszczalnych w nich witamin (A,D,E,K) oraz białek. W następstwie występują stolce tłuszczowe (steatorrhoea), zahamowanie wzrostu i niedożywienie. W przewodach dochodzi również do metapalzji płaskonabłonkowej nabłonka wskutek braku witaminy A.

Nieprawidłowa , gęsta, lepka smółka może spowodować niedrożność jelita cienkiego u około 10% noworodków. U starszych dzieci może wystąpić niedrożność kałowa.

W wątrobie zagęszczona wydzielina zamyka światło kanalików żółciowych utrudniając lub uniemożliwiając przepływ żółć co powoduje włóknienie dróg bramnożółciowych i wtórne zakażenie. Po wielu latach u około 5% chorych może dojść do rozwoju wtórnej marskości żółciowej. Wskutek zaburzonej czynności pęcherzyka żółciowego może dojść do jego kamicy.

W układzie płciowym niedrożność najądrza, pęcherzyków nasiennych i nasieniowodów prowadzi do ich zwłóknienia i zaników co powoduje azoospermię i niepłodność u prawie wszystkich mężczyzn chorujących na tę chorobę. Kobiety trudniej zachodzą w ciążę , ponieważ śluz szyjkowy jest bardzo gęsty i działa plemnikobójczo oraz często u nich występują cykle bezowulacyjne.

Rokowanie i leczenie

Współczesne metody leczenia (antybiotykoterapia, fizykoterapia, przeszczepy płuc, wątroby i trzustki) znacznie wydłużyły życie chorych z mukowiscydozą. Ponad 50% przeżywa 25 lat, niekiedy przeżywają do 50 r.ż. Większość chorych cumiera z powodu niewydolności oddechowej, pozostali (ok.50%) z powodu niewydolności wątroby i innych.

Zwyrodnienia tłuszczowe

1. Stłuszczenie (steatosis)

Jest to gromadzenie się tłuszczy prostych w cytoplazmie komórek narządów miąższowych. Stłuszczenie dotyczy głównie narządów o bogatym metabolizmie tłuszczów, w tym wątroby. Gdy towarzyszą temu inne zmiany w komórkach (np. martwica komórek, włóknienie) to mówimy o zwyrodnieniu tłuszczowym lub stłuszczeniu zwyrodniającym (steatosis degenerativa).

2. Otłuszczenie (adipositas, liposis)

Jest to nadmierne gromadzenie się tkanki tłuszczowej. Miejscowe otłuszczenie często towarzyszy zanikowi narządu np. w inwolucji grasicy, zaniku węzłów chłonnych po 40 r.ż., zastępowaniu szpiku czerwonego przez szpik żółty.

Otłuszczenie często występuje w mięśniu sercowym. Otłuszczenie serca (cor adipe tectum) jest to rozrost tkanki tłuszczowej podnasierdziowej w miejscach , gdzie ona występuje normalnie. Otłuszczenie zwyrodniające serca (adipositas cordis) polega na rozroście tkanki tłuszczowej między komórkami mięśnia sercowego. Powstaje ona wskutek metaplazji tkanki łącznej zrębu.

3. Otyłość (obesitas)

Otyłość występuje wtedy, gdy otłuszczenie dotyczy ustroju jako całości. W otyłości męskiej tkanka tłuszczowa gromadzi się na karku, szyi, ramionach i brzuchu powyżej pępka. W otyłości typu żeńskiego tkanka tłuszczowa gromadzi się na biodrach, pośladkach, brzuchu poniżej pępka i na udach.

Otyłość przerostowa (powiększają się adipocyty) wynika z dysproporcji między przyjmowaniem pokarmów i jego zapotrzebowaniem. Do otyłości usposabiają choroby podwzgórza, predyspozycje genetyczne i zaburzenia hormonalne (zespół Cushinga, niedoczynność tarczycy, niedobór androgenów).

Otyłość rozrostowa (zwiększa się liczba adipocytów) jest prawdopodobnie uwarunkowana genetycznie lub wynika z przekarmiania w dzieciństwie. Liczba adipocytów jest większa 6-8 krotnie większa niż w normie.

4. Lipidozy

Są to choroby, których istotę stanowi genetycznie uwarunkowany niedobór aktywności enzymów rozkładających złożonych lipidów co prowadzi do ich spichrzania.

1. choroba Gauchera

Przyczyną choroby jest dziedziczona autosomalnie recesywnie zmniejszona aktywność glukocerebrozydazy co prowadzi do gromadzenia glukocerebrozydów (ceramidoglikozydów) w makrofagach wątroby, śledziony i szpiku oraz w komórkach nerwowych. Makrofagi te normalnie fagocytują stare leukocyty i erytrocyty - główne źródło ceramodoglikozydów. Przy braku enzymów związki te gromadzą się w tych komórkach co prowadzi do osiągnięcia przez te komórki olbrzymich rozmiarów (100μm). Komórki te nazywamy komórkami Gauchera.

Istnieją trzy odmiany tej choroby:

- postać przewlekła dorosłych - charakteryzuje się oszczędzeniem OUN. Dochodzi do hepatosplenomegalii i uogólnionej lymfadenopatii. Komórki Gauchera w szpiku tworzą czasami guzy prowadzące do złamań patologicznych. Choroba ma przebieg łagodny. Przyczyną śmierci jest najczęściej skaza krwotoczna płytkowa.

- postać ostra u niemowląt - ujawnia się w wieku niemowlęcym. Dochodzi do olbrzymiej hepatosplenomegalii i do lymfadenopatii. Wśród objawów dominują objawy ze strony OUN. Dziecko umiera zwykłe w 2 roku życia.

- postać podostra u starszych dzieci- również dochodzi do zajęcia OUN. Ma wolniejszy przebieg kliniczny.

b) Choroba Niemanna i Picka

Jest to dziedziczony autosomalnie dominująco niedobór aktywności sfingomielinazy. Brak tego enzymu prowadzi do gromadzenia sfingomieliny (składnik błon komórkowych i osłonek mielinowych) w makrofagach i komórkach siateczki narządów limfatycznych (w wątrobie, śledzionie, szpiku, węzłach chłonnych i płucach) oraz w neuronach układu nerwowego. Powstałe duże komórki nazywamy komórkami Niemanna i Picka (20-40 μm).

Istnieją trzy odmiany choroby:

- odmiana A - najczęstsza, ujawnia się w dzieciństwie. Dochodzi do hepatosplenomegalii, zajęcia całego OUN oraz komórek nerwowych siatkówki (co prowadzi doślepoty). Choroba postepuje szybko i dziecko umiera do 4 roku życia.

- odmiana B - oszczędzony jest OUN

- odmiana C - ujawnia się u starszych dzieci i ma dłuższy przebieg

25

---