ENDOKRYNOLOGIA WYKŁADY
BIOSYNTEZA I METABOLIZM HORMONÓW
Dwa główne systemy kontrolne w organizmie to układy: hormonalny i nerwowy. Zadaniem ich jest monitorowanie zmian ze środowiska zewnętrznego i wewnętrznego oraz dostosowanie organizmu do tych zmian. Układ nerwowy: centralny i obwodowy.
Endokrynologia to nauka o gruczołach wydzielania wewnętrznego oraz syntetyzowaniu i wydzielaniu hormonów, a także o chorobach spowodowanych zaburzeniami wydzielania. Nazwa to po raz pierwszy została wprowadzona w 1905 roku przez Steblinga i z greckiego oznacza ona: Endo - wewnątrz, krino- wydzielam, logos - nauka.
Rola hormonów:
- adaptacja organizmu do zmieniających się warunków środowiska;
- rola w procesach wzrostu, rozwoju, dojrzewania płciowego organizmu.
Hormony to cząsteczki regulatorowe wyspecjalizowanych komórek, w oddzielnych gruczołach lub rozproszone w innych narządach, np. przewód pokarmowy. Hormony wydzielane są do przestrzeni międzykomórkowych, wnikają do naczyń i docierają z krwią do komórek docelowych. Hormony autokrynne (tkankowe) - działają na te same komórki, co je wydzielają, np. przewód pokarmowy. Hormony parakrynne (lokalne) - działają na najbliższe komórki, np. acetylocholina, serotonina, prostaglandyny, histamina.
Hormony działają przez przyłączenie do swoich receptorów na powierzchni komórki lub wewnątrz komórek docelowych. Prowadzi to do reakcji kaskadowej, która wzmacnia sygnał, co prowadzi do końcowej odpowiedzi.
Niektóre hormony nie działają na tkanki, lecz na cały organizm, jak hormon wzrostu (GH). Niedobór u dzieci prowadzi do karłowatości, a nadmiar do gigantyzmu. Natomiast u dorosłych nadprodukcja GH prowadzi do akromegalii (powiększenie dłoni, stóp); a niedobór powoduje nadmierne otłuszczenie ciała.
Wiele hormonów działa na jedna tkankę: TSH (tarczyca), ACH (kora nadnerczy), gonadotropiny (gruczoły płciowe).
Podział hormonów ze względu na budowę chemiczną:
Pochodne tyrozyny - adrenalina, noradrenalina i dopamina. Wydzielane przez rdzeń nadnerczy. Uwalniane przez zakończenia nerwów współczulnych - tam są neuroprzekaźnikami.
Peptydowe i białkowe - tu należy większość hormonów. Cząsteczki o różnych rozmiarach.
Najmniejszy 3-aminokwasowy - tyreolibertyna wydzielana przez podwzgórze, która uwalnia tyreotropinę.
Większe - 34-aminokwasowe hormony przewodu pokarmowego: sekretyna (dwunastnica) i gastryna (żołądek).
Ponad 80-aminokwasowe: GH, oksytocyna, wazopresyna, kalcytonina.
Insulina zbudowana z dwóch łańcuchów alfa i beta połączonych mostkami S-S. hormon białkowy.
Duże białka - glikoproteinowe hormony przedniego płata przysadki. Każdy ma po 2 łańcuchy polipeptydowe. Np. gonadotropiny, folikulina, luteina, tyreotropina.
Steroidowe - steroidy należą do lipidów, czyli pochodnych steroli. Np. kortyzon i aldosteron wydzielane przez korę nadnerczy. Za regulacje cyklu płciowego odpowiadają: testosteron (jądra) oraz progesteron i estradiol (jajniki). Hormony steroidowe wpływają na metabolizm węglowodanów, równowagę wodno-elektrolitową i funkcje rozrodcze. Niewielkie zmiany w ich budowie powodują poważne zmiany w działaniu fizjologicznym.
BIOSYNTEZA I WYDZIELANIE
HORMONY PEPTYDOWE I BIAŁKOWE
Synteza obejmuje 3 etapy:
Transkrypcja genu [DNA -> mRNA w jądrze]
Translacja [mRNA -> białko, cytoplazma ER szorstkie]
Potranslacyjna modyfikacja hormonu w AG
Transkrypcja. Etap pośredni to synteza pre-mRNA zawierającego introny i egzony. Dalej potranslacyjna modyfikacja pre-mRNA (wycinanie intronów i łączenie egzonów) tak powstaje mRNA. Wędruje on z jądra do cytoplazmy.
Translacja. Zachodzi w ER szorstkim. Synteza hormonu peptydowego na bazie dojrzałego mRNA wiążącego się z rybosomami ER szorstkiego. Dojrzały mRNA ma region centralny. Translacja rozpoczyna się sygnałem startowym ATG (koduje Met). Każdy triplet mRNA - miejsce związania odpowiedniego tRNA przenoszącego odpowiednie aminokwasy. mRNA przesuwa się, dołącza się tRNA, uwolnienie aminokwasu. Aminokwas dołączany jest do łańcucha polipeptydowego. Synteza peptydu od końca aminokwasowego do karboksylowego do kodonu TGA (kodon kończący).
Potranslacyjna modyfikacja. Zachodzi w AG. Zsyntetyzowane białko to prekursor hormonu zwany pro hormonem. Prekursor zawiera litofilny N-końcowy peptyd sygnałowy. W ER występują białka, które rozpoznają sekwencje peptydowe i umożliwiają odcięcie przez peptydazę białka sygnałowego. Niekiedy białka w cysternach, tworza mostki S-S. Nowopowstałe białka przechodzą przez gładką siateczkę i przyłączają węglowodany - glikoproteiny. Z tej siateczki ormony białkowe przenoszone sa do AG tam zachodzi dalsze przyłączanie węglowodanów i reszt kwasu sjalowego. Takie cząsteczki hormonów znajdują się w obłonionych pęcherzykach wytwarzanych przez Aparat Golgiego. Razem z nieaktywnymi swoistymi enzymami (endopeptydazy) usuwają fragment `pro' łańcucha peptydowego.
Magazynowanie. Komórki magazynują hormony w małych obłonionych pęcherzykach lub ziarnistościach sekrecyjnych widocznych w mikroskopie elektronowym, jako ziarnistości. Pęcherzyki są transportowane w kierunku błony komórkowej i wydzielane.
Wydzielanie. Wyróżnia się 2 rodzaje wydzielania:
Konstytutywne - niezależne od czynników zewnętrznych (spoczynkowe, podstawowe). Hormony tarczycy - wydzielanie 10%.
Stymulowane czynnikami zewnętrznymi. Tarczyca 90%.
Uwalnianie - egzocytoza składa się z 3 faz:
Zbliżenie pęcherzyka do błony komórkowej;
Fuzja pęcherzyka z wewnętrzna warstwa błony;
Dalsza fuzja cząsteczki fosfolipidu z uwolnieniem na zewnątrz hormonalnej zawartości pęcherzyka.
Hormony białkowe syntetyzowane są z wyprzedzeniem. Hormony steroidowe - na bieżąco; brak tu magazynowania.
SYNTEZA STEROIDÓW
Pochodne cholesterolu. Pochodne mineralo- i glikokortykoidów.
Wszystkie komórki (kora nadnerczy, łożysko, jądra, jajniki) zawierają w cytoplazmie kropelki lipidowe, które składają się z estrów cholesterolu, magazynowanej formy prekursora. Komórki wydzielające nie przechowują form gotowych do wydzielenia, lecz syntetyzują je, w miare potrzeby i od razu wydzielają.
Hydroliza estrów cholesterolu. Cholesterol z kropli lipidowych przechodzi do mitochondriów. Tam jest przekształcany w pregnenolon - etap pośredni, czyli następuje rozcięcie łańcucha bocznego C20 - C22. Po usunięciu tego łańcucha pregnenolon transportowany jest do ER gładkiego. Mitochondria i ER gładkie umożliwiają dalsze przemiany pregnenolonu do progesteronu.
METABOLIZM. Hormony białkowe wiążą się z receptorami błonowymi powodując uruchomienie kaskady reakcji w obrębie komórki docelowej oraz zwiększają stężenie wewnątrzkomórkowych drugich przekaźników. Transdukcja - transport przez błonę. Koncepcja transdukcji zaproponowana w roku 1965 przez Sutherlanda, który określił udział w nim cAMP.
Jak hormon-ligand (-> związek chemiczny działający na receptory, udział w transporcie), przekazuje sygnał dokomórkowo -> na podstawie schematu funkcjonowania receptora dla lutropiny:
Wiązanie hormonu-liganda z receptorem, co zachodzi po zewnętrznej stronie błony komórkowej;
Udział białek sprzęgających. Kompleks hormon-receptor oddziałuje ze specyficznymi białkami G i prowadzi do zmian w ich strukturze, co prowadzi do aktywacji efektora po stronie wewnętrznej błony komórkowej.
Aktywacja efektora (enzym, kanał jonowy) powoduje zmianę stężenia drugiego przekaźnika w cytoplazmie i wystąpienie pierwotnej odpowiedzi komórkowej. Zwiększona aktywność efektora powoduje zwiększenie stężenia drugiego przekaźnika wewnątrz komórki (transmisja sygnału), który wpływa na aktywność enzymów cytoplazmatycznych przez aktywację zależnych od niego kinaz białkowych i wystąpienie odpowiedzi komórkowej.
W aktywacji systemu transdukcji sygnału biorą udział przekaźniki:
Białko G
cAMP
Dokomórkowy napływ jonów Ca, K, Cl oraz pula wewnątrzkomórkowego wolnego wapnia;
Fosfolipidy IP3 oraz DAG;
Prostaglandyny.
METABOLIZM HORMONÓW NIEBIAŁKOWYCH
Przez hydroksylację w wątrobie czy sprzęganie glukuronianów i siarczanów czyni je bardziej rozpuszczalnymi w wodzie. Wydalane sa przez nerki. W przypadku testosteronu i tyroksyny metabolizm polega na konwersji hormonu do hormonu pochodnego silniejszego w działaniu:
Testosteron ->> dihydrotestosteronu
T4 ->> T3
Estrogen ->> estradiolu
Hormony niebiałkowe wiążą się ze swoimi receptorami zlokalizowanymi wewnątrz komórki w cytoplazmie lub na powierzchni jądra. Aktywacja kompleksu hormon-receptor oraz oddziaływanie z miejscami akceptorowymi w chromatynie są obligatoryjne. Dwie powiązane aktywnie cząsteczki receptorowe tworzą dimer wiążący się ze specyficznym obszarem DNA wpływając na odpowiednie wzmocnienie lub ekspresję (jej hamowanie).
Mechanizm działania.
Hormony hydrofilne (insulina, hormony przysadki mózgowej) nie są w stanie pokonać bariery lipidowej w błonie komórkowej. Oddziałują n cząsteczkę receptora zakotwiczonego w płynnych domenach błony. Pewna grupa hormonów wiąże się z receptorami, których cząsteczki 7-krotnie przechodzą przez błonę -> maja 7 domen przez błonowych. Tego typu receptory błonowe pośredniczą w działaniu hormonów o różnej strukturze (od prostych pochodnych tyrozyny- adrenalina o masie 183 kDa, do dużych hormonów 30 kDa glikoproteinowych). Związanie hormonu z receptorem prowadzi do aktywacji lub inhibicji oddzielonych jednostek katalitycznych występujących w błonie. W tej interakcji pośredniczą białka G. aktywacja tych jednostek powoduje szybki wzrost wewnątrzkomórkowych drugich przekaźników: cAMP, IP3, DAG, co prowadzi do indukowania wzmocnionej odpowiedzi, która jest możliwa dzięki kinazom białkowym oraz zmianom wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia i pH. Kinazy białkowe fosforyzują reszty Ser i Thr. Inne hormony działają przez receptory błonowe, których cząsteczki przechodzą przez błonę komórkową jeden raz. Insulina wiąże się z receptorami i stymuluje aktywność kinazy białkowej i fosforyluje reszty Tyr. Aktywność kinazy tyrozynowej jest specyficzną właściwością tych receptorów. Hormon wzrostu GH wiąże się z receptorami, które maja pojedyncza domenę przez błonową i nie wykazują aktywności własnej kinazy tyrozynowej. Po połączeniu z hormonem i dimeryzacji receptor hormonu może aktywować inne kinazy tyrozynowe.
Hormony lipofilne (steroidy, hormony tarczycy) mogą przenikać przez barierę lipidową błony komórkowej. Hormony te wiążą się z receptorami wewnątrzkomórkowymi, które tworzą własną rodzinę hormonalnie aktywowanych czynników transkrypcyjnych. Wiążąc się z odpowiednim czynnikiem transkrypcyjnym nasilają lub hamują transkrypcję odpowiednich genów hormonozależnych.
Łańcuch zjawisk molekularnych inicjowany przez hormony i prowadzący do zmiany metabolizmu komórki powinien mieć następujące cechy:
Wydzielanie hormonów do krwioobiegu powinno być regulowane w zależności od odpowiedzi komórek docelowych.
Komórki docelowe musza być zdolne do rozpoznawania hormonów, jako specyficznych cząsteczek (odpowiednie receptory).
Komórki docelowe powinny mieć odpowiednie mechanizmy przekładające informację przekazywaną przez hormony, aby ich własne enzymy mogły właściwie odpowiedzieć.
Odpowiedź komórki powinna być stopniowana i powinna stanowić połowę ilości hormonu docierającego do komórki niż odpowiedź: wszystko albo nic.
Cały układ hormon-komórka powinien być wystarczająco czuły, aby reagować na hormony, których stężenia w krwiobiegu są stosunkowo niskie w porównaniu do innych składników. Hormony występują w stężeniach od piko- (10-12) do nanomolowych (10-9). Dla przykładu glukoza lub cholesterol występuje w stężeniach milimolowych (10-3).
Techniki klonowania genów pozwoliły na identyfikację mutacji na wielu etapach działania hormonów począwszy od syntezy z kulminacją na poziomie regulacji transkrypcji w komórkach docelowych. Mutacje te przyczyniają się do wielu zaburzeń endokrynnych od hormonoodporności do niekontrolowanej funkcji (nadaktywność) kom.
Dobowy rytm wydzielania hormonów.
Wiele hormonów wykazuje dobowy rytm z nasileniem o określonej porze dnia. Niektóre wydzielane są pulsacyjnie dając wiele pików w ciągu doby -> ostateczna wartość hormonów w surowicy. Hormony OUN: melatonina, ACH, GH wydzielane są nocą lub ciemności. Kortyzon lub testosteron wydzielane są w II fazie nocy lub w godzinach wczesno porannych.
Duży postęp w diagnostyce pozwala na dokładna identyfikację mutacji punktowych genów prowadząca do zmiany struktury, funkcji hormonów, receptorów, systemów transdukcyjnych oraz receptorów wewnątrzbłonowych. Mutacje te mogą prowadzić do zaburzeń w funkcjonowaniu hormonów.
NADNERCZA
Parzysty gruczoł znajdujący się na górnych biegunach nerek. Kształt półksiężycowy. Łączna masa około 5g, zależna od wieku, stanu czynnościowego. Otoczone łącznotkankową torebką, od której odchodzą odnogi tworzące zrąb wewnątrz narządu. Zrąb podtrzymuje liczne naczynia krwionośne i komórki endokrynne. Na przekroju poprzecznym widoczne są 2 warstwy: zewnętrzna - kora i wewnętrzny rdzeń. Komórki endokrynowe kory różnicują się z mezodermy; a rdzenia - z grzebienia nerwowego. Komórki endokrynowe układają się w pasma, grupy, sznury otaczające naczynia krwionośne typu zatokowego.
Kora nadnerczy składa się z komórek endokrynowych układających się w 3 warstwy nie mające żadnych wyraźnych granic:
Zewnętrzna - kłębkowata - 10% grubości kory, tuż pod torebką. Składa się z walcowatych / piramidowych komórek ułożonych w kłębki lub łukowate kolumny. Komórki te syntetyzują i uwalniają mineralokortykoidy, a głównie aldosteron.
Środkowa - pasmowata - 60% grubości kory. Komórki endokrynne w postaci długich pasm prostopadłych do kory. Między pasmami- naczynia krwionośne typu zatokowego. Komórki syntetyzują i uwalniają glikokortykoidy, a głównie kortyzol.
Wewnętrzna - siatkowata - tuż nad rdzeniem. Mniejsze komórki łączące się wypustkami tworzą siateczkę. Syntetyzują i wydzielają hormony płciowe, np. DHEA.
Kora stanowi główne źródło kortyzolu, najważniejszego glikokortykoidu. Większość kortyzolu jest przekształcana w wątrobie do nieaktywnego kortyzonu. W osoczu dorosłych stosunek kortyzolu do kortyzonu wynosi 1:2. Kortyzol wiązany jest przez globulinę i w sytuacjach większego zapotrzebowania kortyzon przekształcany jest w kortyzol, a związany kortyzol jest uwalniany.
Funkcje kortyzolu:
Wpływ na metabolizm węglowodanów, tłuszczy i białek.
W tkance tłuszczowej i limfatycznej inicjuje katabolizm.
W wątrobie stymuluje syntezę i magazynowanie glikogenu.
Zwiększa stężenie glukozy we krwi.
Wzmaga apetyt. Zespół Cushinga - nadmiar kortyzolu, co wpływa na nadmiar tkanki tłuszczowej w organizmie.
Efekty przeciwzapalne
Wpływ na mechanizmy obronne organizmu. Hamuje reakcje tkanek na uszkodzenia, gdyż ma działanie przeciwzapalne. Ogranicza liczbę limfocytów we krwi i przeciwciał. Zmniejsza odpowiedź komórkową i humoralną.
Inne efekty
Kortyzol w mniejszych ilościach ma działanie takie samo jak mineralokortykoidy. Utrzymuje objętość płynów zewnątrzkomórkowych i zapobiega wnikaniu wody do wnętrza komórki.
W nadmiarze uwrażliwia tętniczki na działanie noradrenaliny powodując nadciśnienie i ułatwia wpływ noradrenaliny na metabolizm węglowodanów, co prowadzi do hiperglikemii i nietolerancji glukozy.
Może powodować wydzielanie kwasu solnego w soku żołądkowym oraz zwiększać aktywność OUN prowadząc do euforii i różnych manii.
Wydzielanie.
Aktywność strefy pasmowatej i siatkowatej regulowana jest przez przysadkę wydzielającą ACTH (kortykotropina). U zwierząt z wyciętą przysadką niedobór ACTH prowadzi do skurczenia się strefy pasmowatej i siatkowej do połowy i do zahamowania syntezy kortyzolu i androgenaz. Końcowy produkt działania ACTH (kortyzon) działa hamująco na przysadkę mózgową. Wywiera ujemne sprzężone działanie na podwzgórze hamując wydzielanie hormonu uwalniającego CRH (kortykoliberyna), a wydzielanie CRH może być stymulowane przez emocje, stresy, urazy.
Aktywność przysadkowo-podwzgórzowa jest zgodna z dobowym cyklem snu i czuwania. W osoczu krwi około północy występuje min stężenie kortyzolu. W godzinach rannych (6-8) max stężenie kortyzolu, którego ilość w ciągu dnia spada. Ilość wydzielanych hormonów mierzy się przez pomiar wydalonych z moczem metabolitów.
Strefa kłebkowata kory nadnerczy wydziela mineralokortykoidy. Aldosteron działa na kanaliki dalsze i cewki zbiorcze nerek. Zwiększa reabsorpcje jonów sodu, a zwiększa wydzielanie jonów potasu i wodoru ->> sprzężony mechanizm. Aldosteron podnosi ciśnienie krwi przez zwiększenie objętości osocza i zwieszenie wrażliwości błony mięśniowej tętniczek. Wydzielany jest w ilościach 100 razy mniejszych niż kortyzol a odpowiada za 80% aktywności mineralokortykosteroidów nadnerczy. Znika z osacza szybciej niż kortyzol. Połowiczny czas jego trwania = 20-30 minut (a kortyzolu 100 minut).
Regulacja na skutek działalności układu renina-angiotensyna. Renina jest enzymem proteolitycznym. Rozdziela wiązania leucyno-walinowe.
Renina -> angiotensynogen -> angiotensyna 1 -> angiotensyna 2 -> działa na komórki kory nadnerczy -> synteza i wydzielanie aldosteronu.
Strefa siatkowata. Tutaj syntetyzowane są steroidowe hormony płciowe (dehydroepiandrosteron, androstendion). Są to męskie hormony działające anabolicznie. Wywołują maskulinizację. Jednakże działają 5x słabiej niż testosteron. U mężczyzn w ciągu doby wytwarzane jest 20 mg DHEA, a u kobiet - 15 mg DHEA. W warunkach chorobowych, gdy DHEA uwalniany jest w dużych ilościach wywołuje przedwczesną dojrzałość płciową u mężczyzn, natomiast u kobiet powoduje wirylizację (zarost w miejscach charakterystycznych dla mężczyzn).
CHOROBY
Nadprodukcja kortyzolu. Może on być wydzielany w wyniku wydzielania ACTH (np. guz nadnerczy, nadmierne przyjmowane leków steroidowych).
Zespół Cushinga - centralna otyłość oraz wiotkość skóry, siniaki (kruchość naczyń krwionośnych), nietolerancja glukozy, nadciśnienie, wyniszczenie kości i mięsni (nadmiar kortyzolu).
Nadmiar androgenów - łysienie czołowe, trądzik, hirsutyzm (nadmierne owłosienie ciała).
Nadmiar androgenów - np. gruczolaki, rak nadnerczy. Nadmiar mineralokortykoidów -> nadciśnienie (guzy kory nadnerczy).
Niedobór hormonów kory nadnerczy. Obniżenie ciśnienia prowadzące do zapaści.
Niewydolność nadnerczy ->> choroba Addisona. Wrodzony przerost nadnerczy - u niemowlęcia niemożliwa jest produkcja steroidów. Cechy męski i żeńskie (niedorozwinięte obojnacze genitalia).
RDZEŃ NADNERCZY
Nie jest niezbędny do życia. Rola w odpowiedzi na stres. Produkcja hormonów z grupy katecholamin:
20% noradrenalina
80% adrenalina.
Katecholaminy znajdują się w pęcherzykach cytoplazmy. Wyróżnia się 2 rodzaje pęcherzyków:
- jasne z adrenaliną,
- ciemne z noradrenaliną.
Komórki endokrynowe są chromochłonne, tzn. wybarwiają się solami chromu na kolor brunatny.
Wydzielanie katecholamin.
Synteza adrenaliny i noradrenaliny z tyrozyny zachodzi w 4 etapach:
Konwersja Tyr ->> 2-hydroksyfenyloalaniny (DOPA);
DOPA ->> dopaminę;
Dopamina ->> noradrenalina;
Noradrenalina ->> adrenalinę.
W normalnych warunkach oba hormony wydzielane są do krwi w niewielkich ilościach. W sytuacjach stresu wydzielane sa w dużych ilościach.
Adrenalina:
Zwiększa ciśnienie skurczowe
Obniża ciśnienie rozkurczowe
Rozszerza źrenice i oskrzela
Noradrenalina:
Podnosi oba ciśnienia
Nie rozszerza oskrzeli
Rozszerza źrenice
Stroszy włosy.
Oba hormony są ważnymi neuroprzekaźnikami (mediatorami). Zróżnicowanie efektów obu hormonów uwarunkowane jest występowaniem 2 populacji receptorów na powierzchni komórek docelowych: alfa i beta-adrenoreceptory.
Zaburzenia funkcji rdzenia:
Niedoczynność rdzenia (bardzo rzadko). Niedociśnienie, niedocukrzenie. W wyniku zniszczenia rdzenia czynności nie są niezbędne do życia. Ważniejsza jest kora.
Nadczynność związana jest z występowaniem guzów nadnerczy.
REGULACJA HORMONALNA UKŁADU ROZRODCZEGO
Zróżnicowanie drugorzędnych cech płciowych (dymorfizm płciowy) uwarunkowane jest czynnikami genetycznymi, hormonalnymi, psychologicznymi, społecznymi.
Determinanty genetyczne. Chromosom Y zawiera geny determinujące rozwój cech męskich. Cechy żeńskie przenoszone są na autosomach X.
SRY - region chromosomu Y determinujący płeć. Powoduje, że niezróżnicowana gonada staje się jądrem. Do 6 tygodnia życia płodowego gonady są niezróżnicowane.
Hormony. Do 6 tygodnia ciąży trwa tworzenie się prymitywnych gonad i dróg moczowo-płciowych. W 6 tygodniu ciąży do grzebieni moczowo-płciowych wnikają pierwotne gamety, które wywędrowały z ektodermy woreczka żółtkowego. Tworzą się niezróżnicowane gonady, przewody Wolffa i przewody Mullera.
U mężczyzn sznury płciowe -> kanaliki plemnikotwórcze -> spermatogonia. Pomiędzy kanalikami znajdują się przewody Leydiga. U mężczyzn zanikają przewody Mullera, a u kobiet - przewody Wolffa. Przewody Wolffa różnicują się w jądra, nasieniowody, najądrza, pęcherzyki nasienne. Przewody Mullera przekształcają się w żeńskie narządy płciowe.
Jądra płodowe wydzielają hormon antymullerowski (AMH) odpowiadający za zanik przewodów Mullera. Hormon ten syntetyzowany jest przez komórki Sertolego (nabłonek plemnikotwórczy). Jądra płodowe wydzielają też testosteron odpowiedzialny za wirylizację przewodów Wolffa.
Na rozwój męskiego układu rozrodczego wpływają:
SRY dterminujący płeć męską;
AMH - zanik przewodów Mullera;
Testosteron;
Konwersja testosteronu ->> dihydrotestosteronu.
Skoordynowanie tych czynników powoduje pod koniec 3-go miesiąca ciąży ustalenie zasadniczej anatomii fenotypowej mężczyzny. W ostatnich 2-ch trymestrach ciąży jądra zstępują do moszny (gonadotropiny + testosteron).
U kobiet - zanik przewodów Wolffa i rozwój żeńskich narządów pod koniec 1-go trymestru. Proces ten trwa wolniej i dłużej, nie kończy się on w 9-tym miesiącu ciąży.
MĘSKI UKŁAD ROZRODCZY
Zadaniem gonad jest wytwarzanie gamet oraz synteza hormonów (androgeny). Jądra wytwarzają: androstendion, DHEA, testosteron. Ten ostatni odpowiada za rozwój wewnętrznych narządów płciowych oraz przyrost masy mięśniowej.
Spermatogeneza.
Pierwotne komórki spermatogeniczne (spermatogonia) ->> spermatogonia A (spoczynkowe) ->>* spermatogonia B->> spermatocyty (2n) ->>** spermatocyty I rzędu ->> 4 spermatydy (1n) ->> plemniki. * mitoza; ** mejoza.
Dojrzewanie plemników zachodzi podczas przechodzenia ich przez najądrze. U niektórych ssaków nawet wykształcone plemniki nie są zdolne do zapłodnienia. Zdolności tej nabywają dopiero w żeńskich drogach rodnych, gdzie ulegają kapacytacji (uzdatnieniu).
Regulacja.
Regulacja zachodzi przez FSH i LH (hormony przysadki). Rozpoczęcie spermatogenezy wymaga obu hormonów. LH pobudza syntezę testosteronu przez komórki Leydiga (komórki śródmiąższowe jąder). FSH działa na komórki Sertolego (nabłonek plemnikotwórczy), produkcja inhibiny. Testosteron umożliwia spermatogenezę. Do jej zapoczątkowania konieczny jest FSH. Komórki Sertolego wydzielają czynniki stymulujące mejozę i powstanie plemników. Wydzielanie 2 gonadotropin (FSH i LH) regulowane jest przez gonadoliberynę.
GnRH (peptyd wytwarzany w podwzgórzu). Syntetyzowany jest on cyklicznie, co 90 minut. Powstanie męskich gamet nie jest związane z cyklami tak jak u kobiet. Inhibina hamuje wydzielanie FSH.
Przyczyny niepłodności męskiej:
Zaburzenia spermatogenezy. Produkowana jest mała ilość plemników / brak zupełny.
Brak wydzielania FSH i LH.
Wada anatomiczna jąder (wnętrostwo).
Uszkodzenie jąder podczas świnki.
Genetyczna - zespół Klinefeltera (XXY).
ŻEŃSKI UKŁAD ROZRODCZY
Gamety wytwarzane sa okresowo. Tylko 1 komórka jajowa osiąga dojrzałość. W ciągu całego życia kobiety - 400 gamet dojrzewa. Cykliczne wytwarzanie oocytów uzależnione jest od wydzielanych hormonów i zmian zachodzących w pochwie i macicy.
Kontrola: kora mózgowa - podwzgórze ->> GnRH (gonadoliberyna) ->> hormony przysadki części gruczołowej (FSH i LH).
FSH i LH wpływają na dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych -> komórka jajowa; za owulację, rozwój ciałka żółtego, wydzielanie hormonów jajnikowych i cykl menstruacyjny.
FSH - wzrost i dojrzewanie pęcherzyka jajnikowgo, wydzielanie estrogenów.
LH - dojrzewanie pęcherzyków; inicjuje pękanie pęcherzyka i uwolnienie oocytu. Przekształcenie komórek ziarnistych w luteinowe. Przekształcenie pęcherzyka w ciałko żółte wydzielające progesteron i estrogen.
Prolaktyna - laktacja.
Cykl rozrodczy składa się z cyklu jajnikowego zachodzącego w jajniku, podczas którego następuje wytworzenie komórki jajowej; oraz z cyklu menstruacyjnego zachodzącego w macicy. W niej następują zmiany błony śluzowej (endometrium). Cykl ten umożliwia rozwój płodu. Uzależniony jest od cyklu jajnikowego.
Cykl jajnikowy składa się z 3 etapów:
Stadium pęcherzykowe (1-14 dni)
Owulacja +- 14 dzien + 1
Stadium letalne (15-28 dni)
Na cykl jajnikowy składają się procesy morfologiczne i czynnościowe - dojrzewanie pęcherzyka jajnikowego, uwolnienie komórki jajowej oraz powstanie ciałka żółtego. FSH pobudza do różnicowania się kilku pęcherzyków jajnikowych, ale tylko 1 z nich dojrzewa.
Pęcherzyki pierwotne ->> pęcherzyki wzrastające ->> dojrzewające ->> dojrzałe Graafa.
Około 14 dnia wydzielanie FSH, LH i estrogenów pobudza owulację. Na początku fazy pęcherzykowej niewielkie ilości estrogenów powodują wydzielanie małych ilości FSH. FSH pobudza wydzielanie estrogenów. Duże stężenie estrogenów hamuje wydzielanie FSH. W środku cyklu występuje max stężenie estrogenów. Stężenie FSH spada. Wydzielanie LH jest wyższe aniżeli FSH. LH wyzwala owulację. Dojrzały pęcherzyk przesuwa się ku obwodowi jajnika. Komórka jajowa = oocyt II rzędu (II metafaza, gdyż mejoza kończona jest dopiero po zapłodnieniu) opuszcza pęcherzyk Graafa. Po jajeczkowaniu tworzone jest ciałko żółte pod wpływem LH. Ciałko żółte jest gruczołem dokrewnym wydzielającym hormony. Powstanie i różnicowanie ciałka żółtego (14-28 dni) to stadium lutealne (stadium ciałka żółtego). Faza ta jest bardziej stabilna pod względem czasu trwania od pęcherzykowej. Komórki luteinowe wydzielają progesteron oraz relaksynę. Komórki paraluteinowe wydzielają estrogeny. Dalsze zachowanie ciałka żółtego uzależnione jest od losów komórki jajowej:
Gdy nie dojdzie do zapłodnienia ciałko żółte po 10 -12 dniach zanika i przekształca się w ciałko żółte menstruacyjne i ciałko żółte białawe.
Gdy dojdzie do zapłodnienia, ciałko żółte wzrasta i tworzy ciałko żółte ciążowe.
Zarodek -> trofoblast wydziela gonadotropinę łożyskową (hCG). Zapobiega ona degeneracji ciałka żółtego. Do końca 4-go miesiąca ciąży ciałko żółte wydziela progesteron, a później zanika. Jego funkcje przejmuje łożysko. Usunięcie ciałka żółtego przed 4-tym miesiącem ciąży powoduje poronienie.
Cykl menstruacyjny.
Jest to przygotowanie macicy do przyjęcia zapłodnionej komórki jajowej. Zachodzi pod wpływem estrogenów i progesteronu. Czas trwania: 28 dni. Zmiany cykliczne w endometrium. Składa się z 3 etapów:
Miesiączka (1-5 dni). Złuszczenie warstwy czynnościowej. Do miesiączki owulacja nie jest potrzebna.
Faza wzrostu = pęcherzykowa (6-14 dni). Wzrost i dojrzewanie pęcherzyka jajnikowego. Pod wpływem estrogenów następuje odnowa błony śluzowej macicy. Zwiększa ona swoją grubość 2-3-krotnie. Pod koniec fazy - owulacja.
Faza wydzielnicza = stadium lutealne (16-28 dni). Progesteron ->> pogrubienie endometrium. Przemiany błon macicy -> reakcja doczesnowa porównywalna z reakcją zapalną. Właściwa transformacja doczesnowa, gdy dojdzie do zapłodnienia (około 20-go dnia). Implantacja blastocysty ->> trofoblast wydziela GhCG. Hormon ten podtrzymuje wydzielanie estradiolu i progesteronu, co zapobiega miesiączce.
Ciąża.
Po implantacji w endometrium rozwój trofoblastu. Estradiol i progesteron hamuje wydzielanie FSH. Wysokie stężenie prolaktyny ->> synteza witaminy D i laktacja. Ułatwia wchłanianie Ca. Prolaktyna - naturalny czynnik antykoncepcyjny (?).
Poród.
Podczas porodu- duża rola glikokortykosteroidów. Spadek stężenia progesteronu. Wzrost oksytocyny (tylny płat przysadki). Wzrost prostaglandyn - stymulacja skurczy macicy i umożliwienie porodu.
Laktacja po porodzie możliwa jest dzięki spadkowi estrogenów i progesteronu w trakcie porodu. Niezależne od stałego wydzielania LPR. Wydzielanie mleka w reakcji na ssanie - rola oksytocyny.
Duże stężenie prolaktyny - laktacja - cykliczne wydzielanie gonadotropin opóźnia się ->> ograniczona płodność w okresie karmienia.
Przekwitanie = menopauza.
Około 50-go roku życia jajniki przestają funkcjonować. Wygaszenie ich czynności spowodowane jest wyczerpaniem pęcherzyków pierwotnych. Spadek estrogenów, inhibiny. Wzrost LH i FSH. Spadek estradiolu powoduje zanik śluzówki pochwy (atrofia). Zmniejsza się gęstość kości ->> osteoporoza. Po menopauzie wydzielanie estrogenów uzależnione jest od funkcjonowanie nadnerczy (estron).
Zaburzenia różnicowania płciowego:
Brak aktywności hormonu AMH. Jedynym hormonem jest testosteron. Mężczyzna ma szczątkowe narządy żeńskie.
Obojnactwo rzekome męskie z niepełną maskulinizacją. Kariotyp XY. Jądra. Męski pseudohermafrodyta. Posiada cechy fenotypowe żeńskie (mało testosteronu lub narządy sa niewrażliwe na ten hormon).
Obojnactwo rzekome żeńskie. XX. Jajniki. Maskulinizacja. Wirylizacja. Zaburzenia enzymatyczne steroidów nadnerczowych.
Obojnactwo prawdziwe. U jednego osobnika występują gonady męskie i żeńskie. Lub szczątkowe narządy męskie i żeńskie. Kariotyp prawidłowy.
Wpływ nieprawidłowej ekspozycji hormonalnej w życiu płodowym. Wrodzony przerost nadnerczy. Guz nadnerczy (wydzielanie androgenów u ciężarnej matki).
OŚ PODWZGÓRZOWO - PRZYSADKOWA HPA
Oś pełni ważną rolę w układzie dokrewnym. Reguluje odpowiedź humoralną na bodźce z wyższych ośrodków wynikające ze zmian w otaczającym nas środowisku. Czynniki wpływające na odpowiedź humoralną:
Pokarm
Zmiany temperatury otoczenia
Stresy fizyczne i psychiczne
Wydzielanie hormonów przedniego płata przysadki jest stymulowane poprzez peptydowe hormony uwalniające wydzielane z podwzgórza do unaczynienia wrotnego przysadki. Prawidłowy przepływ tych hormonów odbywa się przez nienaruszona szypułę przysadki. Większość hormonów przedniego płata przysadki hamowana jest przez ujemne sprzężenie zwrotne: krążące we krwi hormony reagują z tkankami docelowymi pobudzając je do wydzielania kolejnych hormonów, które przez sprzężenie zwrotne hamują wydzielanie hormonów przysadki.
Kortyzol hamuje adrenokortykotropinę. Hormony płciowe hamują FSH i LH. Hormony tarczycy kontrolują uwalnianie tyreotropiny.
Gdzie tkanki docelowe nie wytwarzają hormonów wydzielanych do krwi (GH i PRL), ich przysadkowa sekrecja jest kontrolowana przez inhibitory.
Dopamina hamuje prolaktynę.
Wydzielanie GH odbywa się pod kontrolą dwóch neuroprzekaźników podwzgórzowych. Czynnikiem hamującym jest glukoza.
Hormony neuroprzysadkowe, oksytocyna i wazopresyna są syntetyzowane w nadwzrokowym i przykomorowych jądrach podwzgórza. Dalej przekazywane do zakończeń włókien nerwowych zlokalizowanych w tylnym płacie przysadki w postaci ziarnistości sekrecyjnych. Oksytocyna uwalniana jest w odpowiedzi na bodźce płynące z baroreceptorów szyjnych oraz podczas ssania piersi. Uwalnianie wazopresyny stymulowane jest przez zmiany czynności osmoreceptorów podwzgórza.
O istnieniu przysadki wiedziano już 2000 lat temu. Wg Arystotelesa przysadka była narządem, przez który jedna z czterech cieczy ustrojowych tzw. flegma= śluz przechodziła z mózgu do ciała. W XIX wieku Rathke wykazał, że przysadka składa się z 2 części - przedniego płata (część gruczołowa - adenophysis) i tylnego płata (część nerwowa - neurophysis). Pierre Marie opisał związek między akromegalią a guzami przysadki. W 1909 roku Cushing, jako pierwszy chirurg usunął przednią cześć przysadki pacjentowi z akromegalią, co spowodowało poprawę stanu klinicznego. Ewans i Long stosowali wstrzyknięcia wyciągów z przysadek powodujące u zwierząt nadmierny wzrost i gigantyzm. Badania te doprowadziły do wyizolowania GH.
Później odkryto również inne funkcje przysadki:
Wpływa ona na laktacje (PRL)
Reguluje funkcje tarczycy (TSH)
Reguluje funkcje nadnerczy (ACTH), gonad (FSH i LH);
Przedni płat przysadki uważano za dyrygenta endokrynnej orkiestry. Pogląd zmodyfikowano, gdy odkryto, że czynność przysadki jest regulowana przez układ nerwowy za pośrednictwem podwzgórza.
Tylny płat przysadki wydziela 2 hormony wazopresynę i oksytocynę. Synteza ich zachodzi w jądrach podwzgórza, skąd przemieszczane są wewnątrz aksonów w kierunku przysadki.
Przedni płat nie ma, neuronalnych połączeń z podwzgórzem, chociaż znajduje się pod jego kontrolą poprzez tylny układ wrotny, gdzie krew płynie z podwzgórza do przysadki.
Harris wysunął koncepcje kontroli części gruczołowej przysadki za pośrednictwem czynników humoralnych z podwzgórza.
Schally i Guillemin ->> nagroda Nobla za niezależne wyizolowanie i ustalenie struktur kilku hormonów zwanych hormonami uwalniającymi.
Oś podwzgórzowo-przysadkowa powstaje z 2 zawiązków ektodermy. Jednym jest uwypuklenie grzbietowej części zatoki ustnej, czyli kieszonka Rathkego, która odłączając się rozwija się w przedni płat przysadki. Drugi zawiązek stanowi lejkowaty uchyłek dna III komory, z którego rozwija się szypuła i część nerwowa przysadki. Z pozostałej neuroektodermy zawiązka formuje się wyniosłość, pośrodkowa, a jądra, podwzgórzowe z jej bocznych ścian tworząc boki III komory.
GH
Rutynowe pomiary metodami immunologicznymi. Ocena nowych preparatów GH z zastosowaniem prób biologicznych. Do badan używane są zmodyfikowane postaci GH wytworzona metoda rekombinacji, aby oznaczyć biologicznie aktywne miejsca na cząsteczce GH.
Próba In vitro ->> badanie indukowane przez GH proksymalnej nasady piszczeli u szczurów.
Funkcja GH ->> zaprojektowanie testów laboratoryjnych na potrzeby badań GH In vitro.
Ciągłe linie komórkowe z GH zwane Nb2. Nb2 są wrażliwe na PRL i hGH. Nie reagują z GH nienaczelnych.
Odpowiedź ->> pomiar indukowanego hormonalnie wzrostu proliferacji aktywności komórkowej. Ta grupa bioaktywności GH zwana jest laktogeniczną.
Linia 3T3-F442A reaguje z GH naczelnych i nie-. Nie reaguje z PRL. Odpowiedź ->> miara wzrostu transformującego komórki z fibroblastów do adipocytów. Somatogenna bioaktywność.
Laktogenna ->> receptory dla PRL.
Somatogenna ->> receptory dla GH.
PRL
Pomiar ->> testy immunologiczne.
In vivo ->> proliferacja komórek w wolu gołębia. Komórki w wolu (białko, tłuszcz) wyrzucane ze ściany zwracane, jako płyn mleko podobny.
Pomiar ciężaru wola po podaniu PRL.
Stymulacja przez PRL komórek hodowlanych szczura (z Nb2).
Stymulacja metabolizmu i proliferacji wykonana w badaniach mikrohodowli tetrazolowej.
ACTH
Próby biologiczne ->> ważna rola w badaniach nad wydzielaniem ACTH ze względu za łatwy pomiar jego działania na nadnercza.
Stosowanie zwierząt bez przysadki gdyż podstawowe wydzielanie ich z nadnerczowych gruczołów jest niskie.
Wyrzut steroidów ->> metoda pośrednia lub bezpośrednia.
Metoda pośrednia ->> wyczerpanie zawartości witaminy C w korze nadnerczy (steroidogeneza). Rozproszone komórki nadnerczowe oraz z ciągłych linii i skrawki nadnerczy w hodowlach tkankowych stosowanych w badaniach In vitro.
Rozwój prób biologicznych - testy skierowane przeciw N-końcowemu fragmentowi cząsteczki (aktywny); część przeciwko C-końcowemu fragmentowi (nieaktywny) cząsteczki ACTH.
Testy immunoradiometryzne (IRMAs) do oceny nieuszkodzonej cz. ACTH.
Częściej pomiary pośrednie z zastosowaniem kortyzolu.
TSH
Metody immunologiczne.
Techniki oznaczania zależne od pobudzenia tarczycy do poboru jodu lub uwalniania T3 / T4.
Możliwość uzyskania różnych części tkanki tarczycy.
Hodowle ciągłych linii komórkowych FRTL-5. Pomiar w testach odpowiedzi opartej na wzroście wewnątrzkomórkowego cAMP i wychwytu jodu oraz wbudowywaniu H3-tymidyny i bioredukcji soli tetrazoliowych.
LH i FSH
Metody immunologiczne.
In vivo ->> ocena wzrostu masy prostaty pod wpływem działania testosteronu oraz ocena spadku zawartości witaminy C lub cholesterolu w jajniku szczura bez przysadki.
Pomiar FSH:
In vivo ->> wpływ hormonu na ciężar jajnika u zwierząt bez przysadki po 4 dniach od podania hormonu.
In vitro ->> wzrost wbudowywania H3-tymidyny w tkance jajnika.
LH - produkcja testosteronu w izolowanych komórkach Leydiga.
Odpowiedź związana jest ze wzrostem wewnątrzkomórkowego cAMP w linii komórkowej reagującej z LH, MA 10.
HORMONY TRZUSTKOWE I ŻOŁĄDKOWO-JELITOWE
Regulują czynności żołądka, trzustki oraz jelit. Gastryna nadzoruje wytwarzanie kwasu żołądkowego. Sekretyna - czynność zewnątrz wydzielniczą trzustki. GIP - czynność wewnątrzwydzielniczą trzustki.
Cukrzyca.
Najczęstsze zaburzenie endokrynne. Opisana przez Areteusa w II wieku n.e. jako rozpuszczanie ciała i członków w moczu. Wydalanie przez chorego dużych ilości moczu (poliuria) i utraty masy ciała. Nieugaszone pragnienie. Areteus nazwał ją „diabetes” z gr. Syfon. Mocz chorych ma słodki smak. Nazwa: mellitus ->> diabetes mellitus.
Trzuska prócz insuliny wydziela inne hormony: glukagon (podnosi stężenie glukozy we krwi), somatostatyna i polipeptyd trzustkowy. Głównym regulatorem wydzielania insuliny i glukagonu jest stężenie glukozy we krwi. Wzrost stężenia glukozy we krwi stymuluje wydzielanie insuliny. Obniżenie stężenia glukozy - hamuje ją. Wydzielanie glukagonu stymulowane przez obniżenie glukozy. Hamowane przez wzrost stężenia glukozy. Aminokwasy stymulują wydzielanie isnuliny i glukagonu. Insulina powoduje, że aminokwasy przechodzą do komórek i pobudzają wydzielanie glukagonu zapobiegając hipoglikemii.
Rozpoznanie cukrzycy: analiza stężenia ketonów i glukozy we krwi oraz w moczu.
Określenie stężenia hormonów regulowane homeostaza glukozy: insuliny, glukagonu, GH, glikokortykoidów, są rzadko potrzebne.
W cukrzycowej kwasicy ketonowej:
Hiperglikemia
Glukozuria
Ketonemia
Wzrost stężenia jonów potasu, wodoru
Wzrost stężenia mocznika, kreatyniny
Podczas poboru krwi do badań glukozy należy zapobiegać przed wstrząsami.
Stężenie glukozy w osoczu czy surowicy jest o 10-15% wyższe niż w krwi pełnej, gdyż nieobecne sa tam strukturalne składniki komórkowe krwi. Osocze zawiera wyższe stężenie glukozy (jest słodkie).
3 główne enterohormony: sekretyna, gastryna, cholecystokinina (pankreozymina).
Błona śluzowa odźwiernika - gastryna.
Trzustka - insulina, glukagon, somatostayna, polipeptyd trzustkowy.
Jelito czcze - motylina, sekretyna, cholecystokinina
Jelito kręte - neurotensyna, enteroglukagon
Jelito grube - enteroglukagon
Cholecystokinina - pobudza wydzielanie żółci;
Gastyna - podnosi kwasowość soku żołądkowego;
Motylina - wzmaga kurczliwość mięśni gładkich
Enteroglukagon - wzrost przerostu błony śluzowej
Neurotensyna - obniża pH soku żołądkowego; obniża kurczliwość mięśni gładkich;
Wazokaktywny peptyd jelitowy (VIP) - obniża pH soku żołądkowego, podnosi wydzielanie glukozy, insuliny i soku trzustkowego;
Sekretyna (trzustka) - wzrost wydzielanie soku trzustkowego i żółci;
Glukozależny insulinotropowy peptyd (GIP) - wzrost wydzielania insuliny.
Hormony układu pokarmowego i nerwowego:
Neurotensyna
Substancja P - syntetyzowana w neuronach i jelitach. Odpowiada za czucie bólu głowy.
Wazo aktywny peptyd jelitowy (VIP) - większe ilości w jelicie. W OUN śladowe ilości.
Bombezyna i jej pochodne - substancja wyizolowana ze skóry żaby 30 lat temu. Decyduje o wydzielaniu soku żołądkowego. Wpływa na sok trzustkowy.
Enkefalina - na zakończeniach włókien nerwowych, splotach podśluzówkowych przewodu pokarmowego. Decyduje o biegunkach (brak hormonu wydłuża czas trwania biegunki). Powoduje skurcz.