TPL II - WYKŁAD 5

30.10.2008r.

Konserwacja leków - Cd.

Technologia leku parenteralnego

Związki chemiczne stosowane w konserwacji leków

1. Fenol i jego pochodne

• mechanizm działania:

• zmiana przepuszczalności błony komórkowej

• następnie działanie denaturujące i koagulujące, aktywne w pH kwaśnym

• działa na bakterie Gram (+) i Gram (-), grzyby i niektóre wirusy

• przetrwalniki są zabijane w fenolach dopiero o st. 5%

2. Alkohole i pochodne

• działają głównie na formy wegetatywne bakterii

• mają również działanie lityczne

• alkohol etylowy

• alkohol benzylowy

• glikol propylenowy

• chlorbutanol (prep. Chloreten)

• alkohol β-fenyloetylowy

• etanol w odróżnieniu od innych środków konserwujących nie wywołuje uczuleń

3. Kwasy

• działają głównie na grzyby oraz niektóre bakterie

• kwas benzoesowy

• kwas dehydrooctowy

• kwas sorbowy

• naturalnie występuje w żurawinie, borówkach, jarzębinie

• kwas borowy

• kwas etylenodwuaminoczterooctowy (EDTA)

• estry kwasu p-hydroksybenzoesowego (parabeny, nipaginy)

4. Organiczne związki rtęci

• mechanizm działanie przeciwbakteryjnego związków rtęci polega na ich połączeniu z białkami komórki bakteryjnej, głównie o charakterze enzymów

• reakcja polega na wiązaniu jonu rtęci z grupami -SH

Najbliższe idealnemu środkowi konserwującemu są nipaginy, ponieważ:

• mają szerokie spektrum działania

• nie hemolizują

• w konserwacji leków znalazły zastosowanie kationowe połączenia związków rtęci:

• C₆H₅ - Hg - O - B(OH)₂ * C₆H₅HgOH - boran fenylortęciowy

• C₆H₅ - Hg - OH * C₆H₅ - Hg - NO₃ - azotan fenylortęciowy

• C₆H₅ - Hg - O₂ - C₂H₃ - octan fenylortęciowy

• C₉H₉ - Hg - Na - O₂S - etylortęciosalicylan sodowy (tiomensal)

• azotan, boran i octan działają lepiej w pH alkalicznym, zaś tiomensal w słabo kwaśnym

• w pH 7 i większym aktywność tiomensalu ma charakter wyłącznie bakteriostatyczny

• związki rtęci są nietrwałe na świetle

5. Chlorheksydyna

• Biguanid

• występuje w postaci soli, octanu lub glukonianu (herbitane)

• ma działanie bakteryjne

• jest to kationowy związek powierzchniowo czynny

6. IV - rzędowe związki amoniowe

• związki powierzchniowo czynne

• mają właściwości bakteriobójcze

• mają szerokie spektrum działania

• bromek cetylotrójmetyloamoniowy (CTAB)

• trójchlorosalicyloanilid (TCS)

• trójchlorokarbanilid (TCC)

Zależność czasu t(n) działania bakteriobójczego od stężenia można wyrazić:

t ^x cⁿ =const.

t - czas działania

c - stężenie

n - współczynnik rozcieńczenia

• W badaniach klinicznych stwierdzono, że wszystkie związki konserwujące z wyjątkiem TYLKO estrów kwasu hydroksybenzoesowego mają działanie hemolityczne

• Najczęściej obserwujemy to zjawisko w przypadku chlorkokorezolu, azotanu fenylortęciowego i chlorku benzalkoniowego.

Metody oceny działanie przeciwbakteryjnego

• określenie najmniejszego stężenia hamującego: MIC i MBC

• sprowadza się do oceny działanie przeciwbakteryjnego związków chemicznych

• stosuje się ją w badaniach leków, wykazujących aktywność przeciwbakteryjną w preparatach dezynfekujących i konserwujących

• metodą tą oznacza się najmniejsze ilości związków, które powodują zahamowanie wzrostu drobnoustrojów (MIC) lub ich zabicie (MBC)

Liczba komórek wprowadzonych do preparatu powinna wynosić: 1 - 5 * 10⁵ / ml lub gram

• w praktyce klinicznej zaobserwowano liczne zakażenia wywołane obecnością drobnoustrojów w lekach

• sformułowano nowe, znacznie ostrzejsze wymogi dla poszczególnych grup leków w uzależnieniu od ich składu, sposobu podania, odporności na zakażenie pacjentów leczonych tymi preparatami

• leki podzielono na jałowe i niejałowe

• wyróżniono 4 grupy preparatów o zróżnicowanych wymogach czystości

Klasa czystości	Grupa leków	Wymagania czystości
1	- leki do stosowania pozajelitowego - leki do oczu - leki stosowane na rany i rozległe oparzenia	- jałowe
2a	- leki stosowane zewnętrznie - leki na skórę i błony śluzowe - leki do nosa, uszu, gardła - leki inhalacyjne	- nie więcej niż 10^2mikroorganizmów w 1g lub 1ml - nieobecność w 1g lub 1ml Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa - nie więcej niż 10 drobnoustr. z rodz. Enerobacteriaceae i innych pałeczek Gram (-) w 1g lub 1 ml
2b	- leki stosowane zewnętrznie zawierające surowce pochodzenia naturalnego	- nie więcej niż 5 x 10^2 bakterii i 10^2grzybów w 1g lub 1ml - nieobecność w 1g lub 1ml Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa i rodzaju Clostridium - nie więcej niż 10^2drobnoustr. z rodz. Enerobacteriaceae i innych pałeczek Gram (-) w 1g lub 1 ml
3a	- leki stosowane zewnętrznie - leki doodbytnicze	- nie więcej niż 10^3 bakterii i 10^2grzybów w 1g lub 1ml - nieobecność w 1g lub 1ml Escherichia coli - nie więcej niż 10^2drobnoustr. z rodz. Enerobacteriaceae i innych pałeczek Gram (-) w 1g lub 1 ml
3b	- systemy transdermalne - leki dopochwowe	- nie więcej niż 10^3 bakterii i 10^2grzybów w 1g lub 1ml - nieobecność w 1g lub 1ml Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa i Escherichia coli - nie więcej niż 10^2 drobnoustr. z rodz. Enerobacteriaceae i innych pałeczek Gram (-) w 1g lub 1 ml
3c	- leki doustne zawierające surowce pochodzenia naturalnego (poza ziołami)	- nie więcej niż 10^4 bakterii i 10^2grzybów w 1g lub 1ml - nieobecność w 1g lub 1ml Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa i Escherichia coli - nie więcej niż 10^2drobnoustr. z rodz. Enerobacteriaceae i innych pałeczek Gram (-) w 1g lub 1 ml - nieobecność Salmonella w 10g lub 10ml
3d	- surowce roślinne, poddawane działaniu wrzącej wody	- nie więcej niż 10^7 bakterii i 10^5grzybów w 1g lub 1ml - nie więcej niż 10^2Escherichia coli w 1g lub 1 ml
3e	- surowce roślinne, nie poddawane działaniu wrzącej wody	- nie więcej niż 10^5 bakterii i 10^4grzybów w 1g lub 1ml - nie więcej niż 10^3drobnoustr. z rodz. Enterobacteriaceae i innych pałeczek Gram (-) w 1g lub 1 ml - nieobecność Escherichia coli w 1g lub 1ml - nieobecność Salmonella w 10g lub 10ml

PODSUMOWANIE:

• Konserwuje się:

• leki w pojemnikach wielodawkowych

• roztwory do wstrzyknięć

• leki do oczu

• preparaty dermatologiczne

• preparaty doustne - zwłaszcza w postaci płynnej (zawiesiny)

• w wyborze związków do konserwacji danego leku decyduje ponadto zakres jego aktywności przeciwbakteryjnej i jego cechy fizykochemiczne i użytkowe

• istotnym elementem decydującym o aktywności środka konserwującego jest postać leku

• np. w maści o skuteczności działania decyduje współczynnik podziału między fazy leku

Technologia leku parenteralnego

Podanie parenteralne

• polega na wprowadzeniu leku do ustroju z pominięciem przewodu pokarmowego, przez wstrzyknięcie wprost do tkanki organizmu (krew jest tkanką łączną)

Podanie parenteralne leku stosuje się w przypadku:

• gdy zależy na uzyskaniu szybkiego, możliwie natychmiastowego działania

• gdy lek ulega rozkładowi w przewodzie pokarmowym, pod wpływem soków trawiennych

• potrzeba wytworzenia w tkance zapasu substancji leczniczych, wywierających działanie przez dłuższy czas

• gdy zachodzi konieczność wypełnienia układu krwionośnego przy znacznych ubytkach krwi oraz wyrównania zaburzonej równowagi elektrolitowej

• celem wprowadzenia do organizmu substancji odżywczych

• aby umożliwić podanie leku pacjentowi nieprzytomnemu, w narkozie, pozbawionemu zdolności połykania, w przypadku silnych wymiotów

• dla miejscowego znieczulenia

• dla wprowadzenia środków kontrastowych w rentgenografii

• w celach diagnostycznych

• dla specyficznych celów terapeutycznych

Postacie leku:

1. Roztwory

• gotowe do wstrzyknięć lub wlewów

• wodne i niewodne

• rozpuszczalniki niewodne:

• oleje roślinne

• glikol propylenowy

• polietylenoglikole

• wstrzyknięcia - iniectiones

• wlewy - infusiones

2. Zawiesiny

• ośrodek wodny lub olejowy

• należy wstrząsnąć bezpośrednio przed wstrzyknięciem

3. Emulsje

• jałowe

• typu o/w

• przeznaczone do dożylnego odżywiania organizmu

4. Suche substancje

• przeznaczone do przygotowania bezpośrednio przed wstrzyknięciem

• przygotowane przez liofilizację

5. Tabletki

• tabletki do sporządzania roztworów iniekcyjnych - dawka 1-razowa

• tabletki do implantacji (wprowadzane przez nacięcie pod skórę)

Drogi i sposoby podania

1. wstrzyknięcie doskórne - iniectio intradermica

2. wstrzyknięcie podskórne - iniectio subcutanea

• szybkość wchłaniania leków podania podskórnego zależy od stężenia roztworów oraz ich rozpuszczalności w płynach tkankowych

wlew podskórny - infusio subcutanea

• 800 - 1200 ml jednorazowo dla dorosłych

• wstrzyknięcie domięśniowe - iniectio intramuscularis

• wstrzyknięcie dożylne - iniectio intravenosa

• wlew dożylny - infusio intravenosa

• wlew dotętniczy - infusio intraquarterialis

• stosowany w ciężkich przypadkach

• interwencyjnie ze wskazań życiowych

• wstrzyknięcie dordzeniowe

• wstrzyknięcie dootrzewnowe

• wstrzyknięcie dosercowe

• w przypadku zatrzymania akcji serca

Ogólne wymagania stawiane lekom do podania parenteralnego:

• jałowość

• apirogenność

• nieobecność zanieczyszczeń mechanicznych

• substancje depresyjne

• substancje izotoniczne

• roztwory do wstrzyknięć dożylnych mogą być hipertoniczne (roztwory glukozy)

• do wstrzyknięć domięśniowych najlepiej nadają się słabo hipertoniczne roztwory - poprawiają wchłanianie

• temperatura musi byś podobna do temperatury ciała, aby nie wystąpił szok ani drgawki

Rozpuszczalniki:

• Woda do wstrzyknięć -Aqua pro iniectiones

• jałowa

• wskaźnik czystości wody - pomiar przewodnictwa

• przewodnictwo właściwe χ = 1,0 - 0,3 ^x 10 ^-6Ω^-1 cm^-1

• pH - obojętne

dwukrotna destylacja wody demineralizowanej!

• Rozpuszczalniki niewodne stosuje się, gdy:

• substancje lecznicza jest trudno rozpuszczalna lub nie rozpuszczalna w wodzie

• lek w roztworze wodnym szybko ulega hydrolizie

• dla uzyskania przedłużonego działania

• często stosuje się mieszaniny rozpuszczalników

Pod względem chemicznym rozpuszczalniki dzielimy na:

• alkohole

• jednohydroksylowe

• wielohydroksylowe, glikole, glicerol

• etery - w tym glikole polioksyetylenowe

• amidy

• estry - oleinian metylowy

• oleje roślinne, np. olej oliwkowy, archachidowy

Schemat produkcji leków parenteralnych

substancja lecznicza rozpuszczalnik substancja pomocnicza naczynia




i zamknięcie




kontrola technologiczna jakości






kontrola na pirogeny


mycie







rozpuszczanie suszenie


sterylizacja




oczyszczanie sączenie oczyszczanie



rozdrabniania rozdrabnianie




kontrola zawartości, odczynu, klarowności

na pirogeny




napełnianie i zamykanie naczyń




sterylizacja




kontrola wizualna





kontrola biologiczna na pirogeny kontrola chemiczna i fizyczna na pirogeny





etykietowanie i pakowanie




- 20 -

---