Antagoniści kanałów wapniowych
Kiedy zostały wprowadzone do terapii?
Pierwszy lek z grupy - werapamil został opatentowany w 1962 w Europie i 1966 roku w Stanach Zjednoczonych, a w końcu lat 60. opatentowano także dwa inne prototypowe leki tej grupy: nifedipinę i diltiazem. Nazwa grupy powstała w latach 70.
Uwagi ogólne ułatwiające uczenie, wskazujące na podstawowe elementy charakterystyki grupy:
Jak dotąd powszechniejsze zastosowanie w lecznictwie uzyskały jedynie leki wybiórczo blokujące zależne od potencjału (sterowane potencjałem) kanały wapniowe typu L. Antagoniści kanałów wapniowych typu L to stosunkowo liczna grupa leków należących do trzech klas chemicznych; są to pochodne fenyloalkiloaminy (lek prototypowy - werapamil), pochodne benzotiazepiny (lek prototypowy - diltiazem) i pochodne dihydropirydyny (lek prototypowy - nifedypina). Dwie pierwsze grupy różnią się od pochodnych dihydropirydyny tak znacząco pod względem farmakologicznym i klinicznym, że należałoby raczej wydzielić dwie niezależne grupy leków: pochodne nie-dihydropirydynowe i pochodne dihydropirydynowe (wskazana byłyby zmiana klasyfikacji). Najliczniejsza jest klasa pochodnych dihydropirydyny, a w klasie tej znajdują się leki zróżnicowane pod względem farmakokinetycznym; podstawowy podział dzieli je na krótko- i długodziałające pochodne dihydropirydyny. Potencjalnie antagoniści kanałów wapniowych mają bardzo rozległy wpływ na organizm, ale w ostatnich latach ukazały się wyniki badań, które wzbudziły wiele sceptycyzmu dotyczącego korzyści z ich stosowania (doniesienia o zagrożeniu poważnymi działaniami niepożądanymi, niekorzystne porównawcze badania z alternatywnymi terapiami w poszczególnych jednostkach chorobowych). W lecznictwie lub co najmniej w badaniach klinicznych stosowano lub stosuje się także związki względnie wybiórczo blokujące kanały wapniowe typu T (mibefradil - lek na krótko wprowadzono do leczenia nadciśnienia tętniczego i choroby wieńcowej i szybko wycofano z powodu licznych interakcji lekowych wynikających z blokowania aktywności podrodziny CYP3A izoenzymów układu cytochromu P450), niewybiórczo blokujące kanały wapniowe typu L i T (cinnarizina, flunarizina), wybiórczo blokujące kanały wapniowe typu N (zikonotid). Duże dwuwartościowe kationy, takie jak Cd2+ czy Mn2+ blokują szersze spektrum kanałów wapniowych.
Wprowadzenie:
Zapewnienie wewnątrzkomórkowej homeostazy jonów wapnia ma decydujące znaczenie dla funkcji większości komórek organizmu, bo wapń to uniwersalny przekaźnik informacji wewnątrzkomórkowej. Homeostaza ta zależy od przezbłonowego transportu jonów wapnia przez kanały wapniowe należące do trzech kategorii: zależne od potencjału błonowego (lepiej scharakteryzowane typu L, T, N i słabiej scharakteryzowane typu P, Q, R), zależne od substancji chemicznych wiążących się z receptorem (NMDA) i zależne od rozciągnięcia błony komórkowej. Stężenie jonów wapnia w komórce zależy także od ich przezbłonowego transportu przez wymiennik sodowo-wapniowy, błonową ATP-azę wapniową oraz zależne od potencjału kanały sodowe oraz od ich wychwytu i uwalniania z siateczki śródplazmatycznej i z mitochondriów.
Kanały zależne od potencjału różnią się znacząco wieloma cechami, np. potencjałem aktywacji, kinetyką aktywacji i inaktywacji a także wrażliwością na substancje blokujące kanał. Obecność kanałów typu L i T stwierdzono na błonach komórek mięśniowych, gruczołowych i neuronach, natomiast pozostałych typów kanałów zależnych od potencjału tylko na neuronach. Zwiększenie stężenia zjonizowanego wapnia w komórce powoduje fizjologicznie (w największym uproszczeniu) skurcz komórek mięśniowych (kardiomiocyty, mięśnie gładkie naczyń, pozanaczyniowe mięśnie gładkie), automatyzm komórek układu bodźcotwórczego serca, wydzielanie gruczołów egzo- i endokrynnych, uwalnianie neuroprzekaźników z neuronów.
O roli wapnia zewnątrzkomórkowego w farmakologii czytaj w rozdziałach: Leki wpływających na przebudowę kości oraz Leki stosowane w dyselektrolitemiach.
Klasyfikacja:
Wybiórczy antagoniści kanałów wapniowych typu L:
Pochodne nie-dihydropirydynowe |
Poch. dihydropirydyny |
|
Poch. fenyloalkiloaminy |
Poch. benzotiazepiny |
|
werapamil gallopamil
|
diltiazem
|
nifedipina amlodipina felodipina isradipina lacidipina nikardipina nimodipina nisoldipina nitrendipina |
Inne poza wybiórczymi antagonistami kanałów wapniowych typu L leki z grupy antagonistów kanałów wapniowych: bepridil, cinnarizina, fendilina, flunarizina, mibefradil, prenylamina, zikonotid
Właściwości farmakologiczne:
Mechanizm działania
Antagoniści kanałów wapniowych typu L łączą się z podjednostką alfa1 kanału, która jest największą, główną podjednostką tworzącą zasadniczy por w obrębie błony komórkowej. Podjednostka alfa1 składa się z 4 domen (I, II, III, IV), a każda z nich z 6 odcinków transmembralnych (S1-S6). Pochodne fenyloalkiloaminy (werapamil) łączą się z segmentem 6 IV domeny (IVS6), pochodne benzotiazepiny (diltiazem) łączą się z cytoplazmatycznym mostkiem między domeną III (SIII) i domeną IV (SIV), natomiast pochodne dihydropirydyny (nifedipina) łączą się z segmentem transmembralnym zarówno domeny III (IIIS6) jak i domeny IV (IVS6). Zatem istnieją 3 oddzielne (swoiste) miejsca wiązania różnych grup antagonistów kanałów wapniowych z kanałami typu L. Wszystkie te miejsca są allosterycznie powiązane; diltiazem zwiększa wiązanie pochodnych dihydropirydynowych, werapamil wiązanie to upośledza.
Antagoniści kanałów wapniowych typu L łączą się tylko z kanałami w stadium aktywacji i inaktywacji, a ich powinowactwo gwałtownie maleje w stosunku do kanału w stanie spoczynku. Komórki wielu tkanek pod wpływem czynników patologicznych są zdepolaryzowane, co zwiększa powinowactwo antagonistów wapnia do tych komórek (odpowiedni stan kinetyczny kanałów typu L).
Antagoniści kanałów wapniowych typu L nie „zapychają” kanału, ale zmniejszają częstotliwość i czas trwania otwarć kanału. Dodatkowo werapamil i diltiazem, ale nie pochodne dihydropirydyny, mają wpływ na czas reaktywacji kanałów - wydłużają ten proces.
Działanie antagonistów wapnia jest szczególnie silne w tych tkankach, w których o pobudzeniu komórki decyduje napływ wapnia zewnątrzkomórkowego (a nie mobilizacja wapnia z magazynów wewnątrzkomórkowych). Dlatego antagoniści wapnia szczególnie silnie działają na mięsień serca, węzeł zatokowo-przedsionkowy i przedsionkowo-komorowy, naczynia wieńcowe, naczynia mózgowe, naczynia trzewne, naczynia w mięśniach szkieletowych.
!!! Trudność
W organizmie (ale nie w preparatach błon komórkowych różnych komórek w warunkach in vitro) stwierdzono wybiórczość tkankową antagonistów wapnia. Pochodne dihydropirydyny wykazują wybiórczość działania w stosunku do naczyń obwodowych, mają słaby wpływ kardiodepresyjny i nie działają na układ bodźcotwórczy-bodźcoprzewodzący serca. Werapamil i diltiazem mają słabszy wpływ naczyniowy i znacznie silniejszy wpływ na komórki automatyczne i robocze mięśnia serca. Wobec tego, że zjawisko tkankowej wybiórczości stwierdza się in vivo ale nie in vitro jest ono niezupełnie zrozumiałe. Można je próbować tłumaczyć
innymi niż blokowanie kanałów typu L mechanizmami działania poszczególnych leków;
Pochodne dihydropirydyny są inhibitorami fosfodiesterazy, a przez to zmniejszają degradację cAMP i zwiększają wewnątrzkomórkowe stężenie tej substancji, co dodatkowo przyczynia się do rozkurczu mięśni gładkich naczyń. Pochodne dihydropirydyny są również słabymi inhibitorami kalmoduliny, pobudzają śródbłonkowe uwalnianie NO i hamują uwalnianie endoteliny. Silny rozkurczający wpływ na naczynia krwionośne jest zatem sumą kilku oddziaływań pochodnych dihydropirydyny na mięśnie gładkie naczyń: blokowania kanałów wapniowych typu L, blokowania wewnątrzkomórkowego receptora wapnia - kalmoduliny, zwiększenia stężenia cAMP w komódce, wpływu na czynność sekrecyjną śróbłonka.
Diltiazem może hamować dodatkowo mitochondrialny wymiennik Na+-Ca+2
odmiennym pod pewnymi względami wpływem na kinetykę kanałów typu L
Jak napisano wcześniej werapamil i diltiazem oprócz zależnego od dawki blokowania napływu wapnia przez kanały typu L wydłużają także czas reaktywacji tych kanałów.
odmiennościami tkankowymi w strukturze (powinowactwie?) podjednostki alfa1
Polipeptyd alfa1 jest kodowany przez różne geny w zależności od tkanki w której stwierdza się obecność kanałów wapniowych typu L. Badania immunologiczne i farmakologiczne potwierdziły różnice w budowie tej podjednostki (mózg - alfa1D, mięsień serca - alfa1C, mięśnie szkielektowe - alfa1S). Nie jest jasne czy i jaki ma to wpływ na działanie antagonistów kanałów wapniowych typu L.
różnicami w zdolności przenikania poszczególnych leków do określonej tkanki;
Najlepszym przykładem jest przechodzenie leków przez barierę krew-mózg (BB). Niestety mało wiadomo o przechodzeniu antagonistów przez tę wyspecjalizowaną barierę, ale wydaje się że między poszczególnymi lekami tej grupy występują istotne różnice pod tym względem.
ingerencją poszczególnych leków w regulacyjną funkcję układu autonomicznego.
Ostateczny wynik działania antagonistów kanałów wapniowych na układ krążenia jest wypadkową ich bezpośredniego działania na struktury tego układu (serce, naczynia tętnicze) i pośredniego działania na układ współczulny, czyli aktywacji odruchu z baroreceptorów z powodu zmniejszenia ciśnienia. Taki scenariusz ma miejsce po zastosowaniu pochodnych dihydropirydynowych (bardzo silna odruchowa aktywacja współczulna po zastosowaniu krótkodziałających pochodnych dihydropirydyny; słabsza aktywacja po zastosowaniu długodziałąjących pochodnych dihydropirydyny). Natomiast po zastosowaniu werapamilu lub diltiazemu nie dochodzi do ujawnienia aktywacji układu współczulnego, co może być prawdopodobnie spowodowane także blokowaniem przez te leku któregoś z elementów odruchu z baroreceptorów.
Wpływ hemodynamiczny:
Krótkodziałające pochodne dihydropirydyny:
silny i gwałtowny rozkurcz naczyń tętniczych (nie wpływają na łożysko żylne) = znaczące i gwałtowne obniżenie ciśnienia krwi
aktywacja odruchu z baroreceptorów, czyli aktywacja układu współczulnego = tachykardia i zwiększenie siły skurczu
duże wahania stężenia leku we krwi, a zatem duże zmiany efektu hemodynamicznego „na szczycie dawki” w porównaniu z „końcem dawki” (niekorzystny wskaźnik peaks-to-troughs)
Naturalnie długodziałające pochodne dihydropirydyny i zmodyfikowane farmaceutycznie preparaty krótkodziałających pochodnych dihydropirydyny (w sumie powodujące również długi czas działania leku):
rozkurcz naczyń tętniczych (nie wpływają na łożysko żylne) rozwijający się wolniej = stopniowe obniżanie ciśnienia krwi
niewielka lub brak aktywacji odruchu z baroreceptorów = bez zwiększenia częstości rytmu serca
małe wahania stężenia leku we krwi, a zatem małe zmiany efektu hemodynamicznego „na szczycie dawki” w porównaniu z „końcem dawki” (korzystny wskaźnik peaks-to-troughs)
Werapamil:
rozkurcz naczyń tętniczych (nie wpływa na łożysko żylne) = obniżenie ciśnienia krwi
silny hamujący wpływ na automatyzm serca = zwolnienie czynności serca po podaniu IV (przewaga działania bradyarytmicznego nad odruchową aktywacją układu współczulnego) i mniejszy wpływ na czynność serca po podaniu PO (zrównoważenie odruchowej tachykardii i bezpośredniego działania bradyarytmicznego)
Diltiazem:
rozkurcz naczyń tętniczych (nie wpływa na łożysko żylne) = obniżenie ciśnienia krwi
hamujący wpływ na automatyzm serca (ale słabszy niż werapamilu) = zwolnienie czynności serca po podaniu IV (przewaga działania bradyarytmicznego nad odruchową aktywacją układu współczulnego) i brak wpływu na czynność serca po podaniu PO (zrównoważenie odruchowej tachykardii i bezpośredniego działania bradyarytmicznego)
Wpływ na naczynia mózgowe:
Wpływ antagonistów kanałów wapniowych typu L na naczynia mózgowe w porównaniu z ich wpływem na naczynia wieńcowe i inne naczynia obwodowe
Lek |
Naczynia mózgowe w porównaniu z wieńcowymi i innymi obwodowymi |
Amlodipina |
? |
Diltiazem |
? |
Felodipina |
>1 |
Flunarizina |
? |
Isradipina |
1 |
Nifedipina |
<1 |
Nikardipina |
1 |
Nimodipina |
>1 |
Nitrendipina |
<1 |
Werapamil |
? |
<1, silniejszy wpływ na naczynia wieńcowe i inne naczynia obwodowe niż mózgowe; 1, porównywalny wpływ na naczynia mózgowe, wieńcowe i inne obwodowe; >1, silniejszy wpływ na naczynia mózgowe niż na naczynia wieńcowe i inne naczynia obwodowe; ?, nie określono
Wpływ na naczynia nerkowe
Antagoniści kanałów wapniowych rozszerzają tętniczki doprowadzające do kłębuszków nerkowych, od których zależy utrzymanie ciśnienia krwi w kłębuszkach na prawidłowym poziomie. Skutki kliniczne takiego działania są niejasne.
Wpływ na własności relaksacyjne kardiomiocytów
Nie do końca wyjaśniony jest wpływ antagonistów kanałów wapniowych na zdolność relaksacyjną kardiomiocytów w rozkurczu. Dane, które można znaleźć w piśmiennictwie są sprzeczne. Wykazywano, że leki tej grupy mogą poprawiać ale także że mogą upośledzać czynność rozkurczową lewej komory. Wytłumaczenie mechanizmu wpływu antagonistów kanałów wapniowych na rozkurcz kardiomiocytów jest złożone. Wobec tego, że sam korzystny efekt nie jest pewny nie ma powodu się uczyć tego spekulatywnego wytłumaczenia.
Wpływ na metabolizm
Podkreślenia wymaga, że antagoniści kanałów wapniowych są lekami neutralnymi metabolicznie, co jest istotne ze względu na wskazania do ich stosowania. Nie wpływają na profil lipidowy ani gospodarkę węglowodanową.
Elementy farmakokinetyki:
Wchłanianie po podaniu PO:
bardzo dobre, ale BD często bardzo zmniejszona z powodu efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.
1/ BD różna w pewnym zakresie ze względu na osobniczo zmienny efekt pierwszego przejścia przez wątrobę
2/ enzymy wątrobowe ulegają wysyceniu w przebiegu przewlekłej terapii, czyli w pewnym zakresie BD rośnie i wydłuża się czas działania leku
3/ niebezpieczeństwo toksycznych stężeń przy zaburzeniach czynności metabolicznej wątroby, np. z powodu stosowania leków hamujących czynność tych enzymów.
BD wybranych leków:
Pochodne nie-dihydropirydynowe |
Poch. dihydropirydyny |
|
Poch. fenyloalkiloaminy |
Poch. benzotiazepiny |
|
werapamil = 10-30%
|
diltiazem = 40-50%
|
nifedipina = 40-70% nisoldipina = 4-8% (!!!) nitrendipina = 10-20% felodipina = 10-25% isradipina = 15-24% lacidipina = 30% nikardipina = 35% amlodipina = 60-65% (!!!) |
Początek działania:
w ciągu 30-60 min po podaniu PO z wyjątkiem dłużej działających i wolniej wchłanianych z przewodu pokarmowego (felodipina, amlodipina).
Werapamil IV - maksymalny efekt w ciągu 10 min.
Diltiazem IV - maksymalny efekt w ciągu 2-7 min.
Wiązanie z białkami: 80-99%
Eliminacja:
duże różnice pod względem biologicznego okresu półtrwania.
Zauważ, że wśród poch. dihydropirydyny nowo wprowadzane preparaty mają naturalnie coraz dłuższy czas działania oraz zwróć uwagę na dostępność preparatów leków naturalnie krótkodziałających o zmodyfikowanym = wydłużonym uwalnianiu. Postaci pochodnych dihydropirydyny o przedłużonym uwalnianiu stały się dostępne w latach 90. W podobnym okresie wprowadzono na rynek zmodyfikowane preparaty diltiazemu.
Biologiczny okres półtrwania wybranych leków:
Pochodne nie-dihydropirydynowe |
Poch. dihydropirydyny*** |
|
Poch. fenyloalkiloaminy |
Poch. benzotiazepiny |
|
werapamil = 4-6 h* werapamil SR = 12 h
|
diltiazem = 3-5 h** diltiazem ER = 4-10 h
|
nifedipina = 2-5 h nifedipina GITS = 28 h isradipina = 8 h nikardipina = 8 h nisoldipina CC = 7-12 h nitrendipina = 12-18 h lacidipina = 3-15 h felodipina = 11-16 h amlodipina = 35-60 h (!!!) |
* werapamil jest przekształcany w aktywny farmakologicznie metabolit norwerapamil (t0,5 = 10 h)
** diltiazem jest przekształcany w aktywny metabolit desacetyldiltiazem
*** poch. dihydropirydyny nie mają aktywnych metabolitów
! pamiętaj, że preparaty o zmodyfikowany uwalnianiu mają biologiczny okres półtrwania zależny od preparatu, zatem dwa preparaty o przedłużonym uwalnianiu jednego leku mogą być nieporównywalne i różnić się czasem działania, np. preparaty nifedipiny o zmodyfikowanym uwalnianiu bardzo różnią się biologicznym okresem półtrwania od 6-28 h
Działania niepożądane, ograniczenia stosowania:
Pochodne nie-dihydropirydynowe |
Poch. dihydropirydyny*** |
|
Poch. fenyloalkiloaminy |
Poch. benzotiazepiny |
|
Zaparcia
Bradykardia, przejściowa asystolia (pauzy); zaostrzenie niewydolności serca
!!! nie wolno stosować IV łącznie z beta-adrenolitykiem; w zasadzie postaci PO też nie łączyć z beta-adrenolitykiem |
Podobnie jak werapamil |
Związane z rozkurczem naczyń: hipotonia, zawroty głowy, bóle głowy, zaczerwienienie twarzy i dekoltu i uderzenie gorąca, obrzęki obwodowe zwłaszcza w/k kostek
Zagrożenia krążeniowe leków krótkodziałąjących: patrz niżej
Nimodypina w dużych dawkach w SAH: skurcze mięśniowe |
SAH - subarachnoid hemorrhage, krwotok podpajęczynówkoy
Zagrożenia krążeniowe:
W 1995 roku na zjeździe epidemiologów układu sercowo-naczyniowego w Stanach Zjednoczonych przedstawiono doniesienia z różnych ośrodków oparte na badaniach retrospektywnych sugerujące niekorzystny wpływ antagonistów kanałów wapniowych na układ krążenia; wg wspomnianych doniesień leki te mogły nasilać objawy choroby wieńcowej, a nawet powodować zawały i zgony. W tym samym roku została opublikowana meta-analiza Furberga i wsp. wykazujące związek przyczynowo-skutkowego między stosowaniem nifedipiny a ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. 1 września 1995 roku National Heart, Lung, and Blood Institute wydał ostrzeżenie dotyczące stosowania krótkodziałających poch. dihydropirydyny. W 1996 roku Food and Drug Administration ogłosiła ostrzeżenie przed stosowaniem preparatów nifedipiny o krótkim działaniu, a w 1997 roku komitet ekspertów WHO i Międzynarodowego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (WHO/IHS) poparł to stanowisko, wypowiadając się jednocześnie za bezpieczeństwem stosowania długo działających .poch. dihydropirydyny. Liczne dalsze analizy potwierdziły, że zagrożenie krążeniowe jest związane jedynie ze stosowaniem krótkodziałających poch. dihydropirydyny, a szczególnie konwencjonalnych preparatów nifedipiny.
Zwiększenie ryzyka krwawień:
Antagoniści kanałów wapniowych hamują agregację płytek krwi. Stwierdzono, że zwiększają one ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego w trakcie przewlekłego stosowania. Należy zatem pamiętać o możliwości tego typu powikłań, zwłaszcza u osób z czynnikami ryzyka krwawień lub stosujących lek w okresie przedoperacyjnym.
Pozycja grupy w farmakoterapii:
Stosowane przewlekle długodziałające leki z tej grupy są korzystnie oceniane pod względem wpływu na jakość życia.
W leczeniu chorób układu krążenia nie powinny być stosowane konwencjonalne preparaty nifedipiny. Nie znaczy to, że takie preparaty powinny być wykreślone z lekospisu, bo mogą być przydatne w uzasadnionych przypadkach u osób bez choroby wieńcowej i bez czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.
Nadciśnienie tętnicze
Wszystkie klasy antagonistów kanałów wapniowych (poch. dihydropirydyny silniej rozszerzające naczynia tętnicze i poch. nie-dihydropirydynowe słabiej rozszerzające naczynia tętnicze) są porównywalnie skuteczne w obniżaniu ciśnienia krwi. Są skuteczne w obniżaniu ciśnienia tętniczego niezależnie od wieku, przynależności etnicznej, aktywności układu renina-angiotensyna i zawartości soli w diecie (de facto ograniczenie spożycia sodu może zmniejszyć skuteczność leczenia nadciśnienia tętniczego antagonistami kanałów wapniowych). Niesteroidowe leki przeciwzapalne nie zmniejszają hipotensyjnego działania antagonistów kanałów wapniowych.
Randomizowane badanie SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe Study, 1998), w którym porównywano nitrendypinę z placebo w populacji osób z izolowanym nadciśnieniem tętniczym zgodnie z zasadami podwójnie ślepej próby wskazywało, że antagonista kanałów wapniowych zmniejsza umieralność z powodu chorób układu krążenia (skorygowane ryzyko względne = 0,73), ryzyko udaru mózgu (0,58) i ryzyko zawału serca (0,7). Badania (VHAS/1997, FACET/1998, ABCD/1998, STOP-2/1999, NORDIL/2000, INSIGHT/2000, AASK/2001) w których porównywano antagonistów kanałów wapniowych z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (zresztą krytykowane pod względem metodologicznym) dostarczyły zróżnicowanych informacji. Wszystkie one wykazują jednak w jednolity sposób, że antagoniści kanałów wapniowych skutecznie zmniejszają ryzyko udaru mózgu. Na podstawie dostępnych jak dotąd badań rozpowszechnił się natomiast pogląd, że antagoniści kanałów wapniowych nie mają szczególnych właściwości kardio- ani nefroprotekcyjnych, a w każdym razie nie zabezpieczają przed sercowymi i nerkowymi powikłaniami nadciśnienia tętniczego równie skutecznie jak leki hamujące układ renina-angiotensyna.
Obecnie trudno jest określić pozycję antagonistów kanałów wapniowych w monoterapii nadciśnienia tętniczego. Standardy leczenia nadciśnienia tętniczego: amerykański JNC VI (Joint National Commitee VI) pochodzi z 1997 roku a europejski WHO/IHS z 1999 roku, czyli są wcześniejsze niż wyniki badań porównawczych antagonistów kanałów wapniowych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Standardy te zaliczają antagonistów kanałów wapniowych do 6 grup leków zalecanych w monoterapii (zwłaszcza u chorych w wieku podeszłym z izolowanym nadciśnieniem skurczowym), ale nie jest pewne czy nie będzie zmian pod tym względem w przyszłości. Poza tym trzeba podejmować decyzje terapeutyczne także w okresie przejściowym. Można się spotkać z odmiennymi podejściami:
a/ u chorych z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym można stosować w monoterapii antagonistę kanałów wapniowych, kierując się przy wyborze leku typowymi zasadami;
b/ antagoniści kanałów wapniowych zmienili status w leczeniu nadciśnienia tętniczego i należy je obecnie traktować jako leki pomocnicze do łączenia z lekami blokującymi układ renina-angiotensyna, beta-adrenolitykami i tiazydowymi lekami moczopędnymi.
W politerapii nadciśnienia tętniczego jest to bardzo ważna grupa leków:
w układzie dwulekowym do łączenia z inhibitorem konwertazy angiotensyny lub beta-adrenolitykiem (wówczas poch. dihydropirydyny);
w układzie trójlekowym do łączenia z inhibitorem konwertazy angiotensyny + lekiem moczopędnym lub beta adrenolitykiem (wówczas poch. dihydropirydyny)+ lekiem moczopędnym.
Choroba niedokrwienna serca
postać naczynioskurczowa
Antagoniści kanałów wapniowych (gł. diltiazem, który ma szczególnie silne działanie na naczynia wieńcowe) są „lekami z wyboru” w leczeniu naczynioskurczowej postaci choroby wieńcowej (typu Prinzmetala). Sami się jednak przekonacie, że trudno jest o jednoznaczną diagnozę tej postaci choroby wieńcowej, zatem liczba chorych z takim udokumentowanym rozpoznaniem jest mała.
postać wysiłkowa stabilna
W typie wysiłkowym choroby wieńcowej korzyści stosowania antagonistów kanałów wapniowych wynikają ze zmniejszenia zapotrzebowania serca na tlen (zmniejszenie after-load, częstości serca, kurczliwości kardiomiocytów) oraz ze zwiększenia podaży tlenu (rozkurcz naczyń wieńcowych). Sugerowane jest także przeciwmiażdżycowe działanie antagonistów kanałów wapniowych (wpływ na różne etapy aterogenezy wykazany w badaniach doświadczalnych). Wykazano korzystne objawowe działanie antagonistów kanałów wapniowych w typowej stabilnej chorobie wieńcowej oraz korzyści z łączenia pochodnych dihydropirydyny z beta-adrenolitykami (nie należy łączyć beta-adrenolityków z pochodnymi nie-dihydropirydynowymi) i z łączenia antagonistów kanałów wapniowych z azotanami. Teoretycznie, a czasami także klinicznie, korzyści przynosi łączenie poch. dihydropirydyny z beta-adrenolitykami i azotanami jednocześnie (czyli terapia trzema tzw. „lekami wieńcowymi”). Oczywiste jest pytanie o wybór „leku wieńcowego” do monoterapii stabilnej choroby wieńcowej. Wg obowiązującego standardu leczenia stabilnej choroby wieńcowej opracowanego przez American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) w 1999 roku z uaktualnieniem z 2002 roku zalecane jest „ ... zastosowanie kwasu acetylosalicylowego i beta-adrenolityka w przypadku braku przeciwwskazań. Leki z grupy antagonistów kanałów wapniowych i długodziałąjące preparaty azotanów należy stosować jeśli beta-adrenolityki są przeciwwskazane, powodują nieakceptowane działania niepożądane lub są nieskuteczne (wówczas w połączeniu z beta-adrenolitykiem). Nie należy stosować krótkodziałąjących pochodnych dihydropirydyny”
Brak dowodów, że antagoniści kanałów wapniowych mają wpływ na rokowanie u chorych ze stabilną, niestabilną chorobą wieńcową, w ostrej fazie zawału serca czy we wtórnej prewencji po zawale serca.
Nadkomorowe zaburzenia rytmu serca - werapamil i diltiazem
Werapamil i diltiazem, ale nie poch. dihydropirydyny, w dawkach terapeutycznych blokują wolne kanały wapniowe typu L w sercu. Kanały te mają największe znaczenie w tkance węzłowej, a zwłaszcza węźle przedsionkowo-komorowym:
Hamują zależne od napływu wapnia procesy:
- wydłużają okres efektywnej refrakcji węzła przedsionkowo-komorowego i zwalniają przewodzenie w tym węźle,
- zwalniają automatyzm węzła zatokowego (zwalniają czynność serca)
Mają także cechy antagonistów kanału sodowego o charakterystyce podobnej do leków antyarytmicznych klasy C-IB, co ma jedynie teoretyczne znaczenie.
Skuteczność antyarytmiczna werapamilu i diltiazemu jest podobna. Oba leki są stosowane wyłącznie w nadkomorowych zaburzeniach rytmu serca, w które włączony jest węzeł przedsionkowo-komorwowy:
- do szybkiego umiarawiania częstoskurczu nadkomorowego z wąskimi zespołami QRS -IV (skuteczność werapamilu = 85-90%),
- do zwalniania szybkiej czynności komór w trzepotaniu i migotaniu przedsionków -IV, PO.
Wskazania dotyczące antagonistów kanałów wapniowych uległy modyfikacji zarówno w odniesieniu do przerywania częstoskurczu nadkomorowego, jak i zapobiegania jego nawrotom, głównie za sprawą wprowadzenia skuteczniejszej, szybciej działającej i bezpieczniejszej adenozyny jak i technik ablacyjnych usuwających podłoże częstoskurczu. Należy pamiętać, że u chorych z jawnym zespołem WPW i napadem arytmii nadkomorowej (częstoskurcz przedsionkowo-komorowy, trzepotanie przedsionków, migotanie przedsionków) a także w profilaktyce arytmii nadkomorowych w zespole WPW werapamil i diltiazem są bezwzględnie przeciwwskazane - istnieje ryzyko wywołania zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu (migotania komór).
Rozkurczowa niewydolność serca - werapamil i diltiazem
Sugeruje się (brak danych z kontrolowanych badań klinicznych), że antagoniści kanałów wapniowych należący do poch. nie-dihyropirydynowych mogą być przydatni w terapii rozkurczowej niewydolności serca na podłożu kardiomiopatii przerostowej czy to nadciśnieniowej czy idiopatycznej, głównie przez zwolnienie częstości serca, od której zależy czas napełniania komór w rozkurczu.
Standard ACC/AHA leczenia niewydolności serca z 2001 roku, ale jedynie w oparciu o uzgodnienia ekspertów (mała wiarygodność dowodów na potwierdzenie korzyści), zaleca w niewydolności serca przy zachowanej czynności skurczowej „stosowanie beta-adrenolityków, inhibitorów konwertazy angiotensyny lub antagonistów kanałów wapniowych u chorych z kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, w celu zmniejszenia objawów podmiotowych niewydolności serca” rozpoczynając od klasy IIb wg NYHA.
Krwotok podpajęczynówkowy - nimodipina
W kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano znamienne statystycznie zmniejszenie ryzyka niepomyślnego przebiegu krwotoku podpajęczynówkowego na skutek pęknięcia tętniaka wewnątrzczaszkowego (przyczyna 2/3 przypadków tej choroby) pod wpływem stosowania nimodipiny. Stosowanie leku zmniejsza ryzyko objawowej fazy opóźnionego niedokrwienia (skurcz naczyń mózgowych rozwija się w 3-4 dobie i osiąga maksymalne nasilenie między 5.-9. dobą), ryzyko poważnych deficytów neurologicznych w tym udaru i ryzyko zgonu. Mechanizm działania nimodipiny w krwotoku podpajęczynówkowym nie jest jasny, ale nie jest jednoznaczny z jej rozszerzającym wpływem na naczynia. Co interesujące brak jednoznacznych dowodów na skuteczność nimodipiny w leczeniu pourazowego krwotoku podpajęczynówkowego.
Migrena - flunarizina
W kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano skuteczność flunariziny w profilaktyce migreny. Pod tym względem wykazano przewagę flunariziny nad nimodipiną czy nifedipiną. Flunarizina jest wymieniana także wśród leków skutecznych w abortywnym leczeniu napadów migrenowych.
Choroba/objaw Raynauda - nifedipina i diltiazem
Nifedipina w postaci preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu jest uważana za „lek z wyboru” w leczeniu objawu Raynauda. Lepsze efekty, mierzone zmniejszeniem częstości i ciężkości napadowe skurczu małych tętnic i tętniczek uzyskuje się w postaci idiopatycznej (na podstawie meta-analizy badań). W przypadku nieskuteczności zalecane jest łączenie nifedipiny z lekiem rozkurczającym naczynia z innej grupy farmakologicznej. Akceptowane jest także stosowanie diltiazemu.
Nadciśnienie płucne - nifedipina
Badania w jednoznaczny sposób wykazują skuteczność nifedipiny w nadciśnieniu płucnym, ale długotrwała poprawa utrzymuje się tylko u 25-35% leczonych. Meta-analiza badań klinicznych wskazuje, że ciśnienie płucne obniża się o 7 mmHg oraz zmniejsza się duszność i polepsza tolerancja wysiłku.
Tokoliza - nifedipina
W komórkach mięśniowych ludzkiej macicy stwierdzono obecność kanałów wapniowych typu T (odpowiedzialne za powstawanie i propagację potencjału czynnościowego w obrębie macicy; kanały blokowane przez Mg, MgSO4 jest skutecznym tokolitykiem) i typu L (odpowiedzialne za siłę skurczu; kanały blokowane przez klasyczne leki z grupy antagonistów kanałów wapniowych). Nifedipina ma udowodnioną w licznych kontrolowanych badaniach klinicznych skuteczność w opóźnianiu porodu przedwczesnego; inne leki z grupy czekają na ocenę skuteczności klinicznej. Skuteczność nifedipiny jest porównywalna ze skutecznością innych tokolityków (beta2-mimetyków, MgSO4). Zalecana jest szczególna ostrożność przy łączeniu antagonistów wapnia z MgSO4 - zagrożenie powikłaniami krążeniowymi z powodu znacznej hipotonii.
W okresie ciąży nie powinien być stosowany diltiazem.
Inne potencjalne zastosowania:
tylko długodziałąjące poch. dihydropirydyny - pomocniczo w skurczowej niewydolności serca, tylko zikonotid - niedokrwienie mózgu i zespoły bólowe, tylko flunarizina - pomocniczo w padaczce, nimodypina (? inne)- zespoły otępienne, werapamil (? inne)- oporna mania lub profilaktyka choroby afektywnej dwubiegunowej z częstą zmianą faz, różne - terapia uzależnień od substancji psychoaktywnych, różne - achalazja przełyku i skurcze przełyku
Leki z grupy antagonistów kanału wapniowego dostępne w Polsce:
Pochodne nie-dihydropirydynowe |
Poch. dihydropirydyny |
|
Poch. fenyloalkiloaminy |
Poch. benzotiazepiny |
|
werapamil (Apo-Verap, Isoptin, Lekoptin, Staveran, Verapamil, Veramil) + Tarka - werapamil i trandolapril
|
diltiazem (Aldizem, Blocalcin, Diacordin, Dilvene, Diltiazem, Dilzem, Oxycardil)
|
nifedipina (Adalat, Adalat CC GITS, Cordafen, Cordipin, Corinfar, Nifedicor retard, Nifedipine, Nifegis, Nifehexal Retard, Zenusin) + Grodalat - acebutolol i nifedipina
amlodipina (Amlodipinum, Amlopin, Amlozek, Norvasc)
felodipina (Plendil)
isradipina (Lomir SRO)
lacidipina (Lacipil)
nimodipina (Nimotop S)
nitrendipina (Baypress, Nitrendypina, Unipres) |
Inne poza wybiórczymi antagonistami kanałów wapniowych typu L leki z grupy antagonistów kanałów wapniowych: cinnarizina (Cinnarizinum), fendilina (Sensit), flunarizina (Flunarizinum).
Zalecane jako uzupełnienie wiedzy:
Antagoniści wapnia. Red. M. Sznajderman i W. Rewerski. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2000.
Opie LH, Yusuf S, Kubler W: Current status of safety and efficacy of calcium channel blockers in cardiovascular disease: a critical analysis based on 100 studies. Prog Cardiovasc Dis, 2000; 43: 171-196.
Pytania:
Czym różni się molekularne działanie pochodnych dihydropirydyny i pochodnych nie-dihydropirydynowych?
Czym można wytłumaczyć wybiórczość tkankową antagonistów kanałów wapniowych?
Wymień zmiany hemodynamiczne jakie powodują pochodne dihydropirydyny i nie-dihydropirydynowe?
Czym różnią się leki z grupy pochodnych dihydropirydyny?
Omów kwestię zagrożeń krążeniowych związanych ze stosowaniem antagonistów kanałów wapniowych.
Wymień zalety i wady antagonistów kanałów wapniowych w leczeniu nadciśnienia tętniczego.
Scharakteryzuj pozycję antagonistów kanałów wapniowych w terapii choroby niedokrwiennej serca.
Scharakteryzuj pozycję antagonistów kanałów wapniowych w terapii zaburzeń rytmu.
Czy antagonistów kanałów wapniowych można stosować w terapii niewydolności serca?
Wymień pozakardiologiczne wskazania do stosowania antagonistów kanałów wapniowych.