WPŁYW ZAPALENIA NA ZABURZENIA W OBRĘBIE UKŁADU KRĄŻENIA

ZAPALENIE

Zapalenie jest to złożona reakcja, powstająca w tkankach w odpowiedzi na działające czynniki uszkadzające. Ma ona na celu ograniczenie penetracji, inaktywację i usunięcie czynnika patogennego oraz naprawę powstałych uszkodzeń przy czym jest ona dynamicznie rozwijająca się i uporządkowana.

Jest to odczyn obronny, korzystny dla ustroju, o czym może świadczyć charakter głównych składowych tego procesu:

• krzepnięcia, hamującego upływ krwi;

• fibrynolizy, zapobiegającej zamknięciu naczyń;

• kininogenezy w postaci produkcji bradykininy wraz z histaminą, powodujących lokalne rozszerzenie naczyń;

• aktywacji komplementu, prowadzącej do lizy chorobotwórczych bakterii;

• akumulacji leukocytów wraz z fagocytozą, prowadzącej również do unieszkodliwienia bakterii.

Dopiero przekroczenie fizjologicznych granic tych procesów może tę pierwotnie obronną reakcję zamienić w szkodliwą. W niektórych przypadkach reakcja zapalna jest nieadekwatna do działającego bodźca, przebiega zbyt burzliwie (nadwrażliwość), a procesy naprawcze prowadzą do trwałych uszkodzeń (bliznowacenie).

Przyczyny zapaleń:

• Urazy mechaniczne;

• Czynniki chemiczne egzogenne;

• Czynniki chemiczne endogenne;

• Czynniki fizyczne;

• Ciała obce;

• Czynniki biologiczne.

Drogi szerzenia się zapalenia:

• Naczynia krwionośne;

• Naczynia chłonne;

• Przewody, np. drogi żółciowe, moczowe.

Zapalenie może mieć charakter miejscowy lub obejmować cały ustrój. Podlega ono regulacji przez układy enzymatyczne osocza (układ krzepnięcia, fibrynolizy, kininy, dopełniacz) , cytokiny, produkty komórek tucznych, trombocytów i leukocytów.

Zewnętrzne objawy zapalenia:

• Calor - miejscowo podwyższona temperatura z powodu zwiększonego przepływu krwi przez tkanki;

• Tumor - obrzęk, spowodowany wynaczynieniem się osocza do tkanek;

• Rubor - miejscowe zaczerwienienie z powodu rozszerzenia naczyń krwionośnych i zwiększonego przepływu krwi;

• Dolor - ból, spowodowany wzrostem napięcia tkanek i zwiększeniem się ucisku na nagie zakończenia nerwowe;

• Functio laesa - upośledzenie funkcji danego narządu.

Przebieg reakcji jest zależny od charakteru bodźca wywołującego zapalenie, a także sił odpornościowych organizmu, interakcji mediatorów z układami regulacyjnymi (hormonalny, nerwowy), lokalizacji odczynu. Decydujące znaczenie mają fizykochemiczne i biologiczne właściwości czynników uszkadzających, ich liczba i czas działania, a ze strony organizmu: miejscowa efektywność procesu uwalniania lub generacji mediatorów, ich wzajemne relacje ilościowe, trwałość (degradacja enzymatyczna, obecność inhibitorów), aktywność biologiczna, a także wrażliwość tkanek docelowych (ekspresja receptorów).

Fazy zapalenia:

• Zapoczątkowanie - pobudzenie (np. uraz tkanki) ze zmianami w mikrokrążeniu. Głównymi cechami zaburzeń są:

• zmiany światła naczyń. Po początkowym skurczu naczyń dochodzi do ich rozszerzenia. Rozszerzeniu naczyń towarzyszy zwiększony przepływ krwi, który w miarę rozwoju zapalenia zmniejsza się, a w okresie pełnego rozwoju obrzęku może nawet dojść do jego zatrzymania;

• zwiększenie się przepuszczalności naczyń żylnych prowadzący do ucieczki białek i płynu poza światło naczynia (obrzęk);

• przechodzenie granulocytów obojętnochłonnych przez ścianę naczyń. Proces ten przebiega w trzech etapach: przyściennego gromadzenia się komórek, przejścia przez ścianę naczynia oraz poruszania się w tkankach, otaczających naczynia.

• Wzmocnienie - rozpuszczalne mediatory oraz komórki zapalne są aktywowane oraz wzmacniane.

• Zakończenie - dokonywane przez specyficzne inhibitory lub rozproszenie (rozcieńczenie) mediatorów

• wchłonięcie nacieku (oczekiwane zejście)

• ropień (upłynnienie martwicy)

• blizna

• przetrwałe zapalenie (przewlekłe) - spowodowane niepowodzeniem pełnej eliminacji czynnika patogennego.

Układowe objawy zapalenia:

• gorączka - kliniczny wyznacznik zapalenia;

• leukocytoza - może dotyczyć granulocytów obojętnochłonnych, granulocytów kwasochłonnych lub limfocytów;

• leukopenia - rzadko;

• białka ostrej fazy - niespecyficzny wzrost stężeń wielu białek surowicy;

• wzrost OB;

• wstrząs.

Za objawy zapalenia są odpowiedzialne wyzwalane w miejscu odczynu substancje endogenne, określane mianem mediatorów.

MEDIATORY PROCESU ZAPALNEGO

Uwalniane są one z płytek krwi, leukocytów, komórek tucznych w trakcie reakcji immunologicznej lub po uszkodzeniu tkanek. Mediatory można podzielić na naczynioruchowe, zwiększające przepuszczalność naczyń oraz chemotaktyczne. Innym kryterium podziału jest czas działania. W pierwszej fazie zapalenia uwalniane są kininy, histamina, serotonina (mediatory szybko działające). Mają one krótki okres półtrwania. W dalszej fazie zapalenia wskutek aktywacji proteaz następuje produkcja dalszych mediatorów, będących fragmentami rozpadu białek w przebiegu kininogenezy lub biologicznie czynnymi fragmentami białek powstałych w wyniku krzepnięcia krwi, fibrynolizy itp.

Histamina

Występuje przede wszystkim w komórkach tucznych i granulocytach zasadochłonnych. Wydzielana jest w wyniku aktywacji enzymów błony komórkowej mastocytów. Działanie histaminy zależy od obecności receptorów H1, odpowiedzialnych za reakcje natychmiastowe (tj. skurcz mięśni gładkich oskrzeli, jelit, macicy i dużych naczyń krwionośnych) oraz wolno reagujących receptorów H2, wywołujących rozkurcz i wzrost przepuszczalności małych naczyń krwionośnych oraz pobudzenie zakończeń nerwowych. Poprzez stymulację receptorów histaminowych H2 histamina wywiera działanie przeciwzapalne.

Typową reakcją skórną na histaminę jest tzw. potrójna reakcja Lewisa, objawiająca się:

• pojawieniem się zaczerwienienia w miejscu wstrzyknięcia (spowodowanego bezpośrednim działaniem histaminy na naczynia skóry);

• rumieniem na powierzchni 3-5 cm2 skóry dookoła miejsca wstrzyknięcia, spowodowanym odruchem osiowym wskutek podrażnienia nerwu czuciowego;

• bąblem lub obrzękiem, spowodowanym zwiększoną przepuszczalnością naczyń.

Histamina odgrywa również ważną rolę w stanach patologicznych tj. wstrząs anafilaktyczny, oparzeniowy, choroby alergiczne.

Serotonina

Serotonina w największych ilościach występuje w płytkach krwi, ponadto w komórkach tucznych i układzie nerwowym.

Serotonina:

• pobudza skurcz mięśni gładkich;

• nasila aktywność cytotoksyczną;

• kurczy naczynia żylne, rozszerza naczynia włosowate.

Serotonina wywiera minimalny wpływ na zwiększenie przepuszczalności naczyń oraz odgrywa niewielką rolę w wywoływaniu wstrząsu anafilaktycznego.

Kininy

Kininy - bradykinina, kalidyna są odpowiedzialne za:

• pobudzenie receptorów bólowych (już małe stężenia);

• wzrost przepuszczalności naczyń (doprowadzają do obrzęku);

• rozszerzenie naczyń krwionośnych;

• pobudzenie limfocytów T.

Za uwolnienie kinin odpowiedzialne są układy enzymatyczne. Aktywacja czynnika kontaktu Hagermanna (czynnik XII) inicjuje aktywację procesów krzepnięcia, fibrynolizy, a także syntezę kinin. Bradykinina zwiększa przepuszczalność naczyń 3 razy silniej niż histamina, działając poza tym również na naczynia głębokie skóry, podczas gdy histamina działa tylko na naczynia powierzchowne.

Dopełniacz (komplement)

Jest to złożony układ współdziałających z sobą białek. Aktywacja dopełniacza może przebiegać dwoma drogami i prowadzi do lizy obcej komórki.

Droga klasyczna aktywowana jest przez kompleksy antygen-przeciwciało, antygeny powierzchniowe, białko C-reaktywne i enzymy proteolityczne.

Droga alternatywna, w której uczestniczy propendyna i składnik C3 dopełniacza, jest inicjowana beż udziału przeciwciał. Aktywatorami są polisacharydy ścian bakteryjnych, wirusy, zakażone przez nie komórki, grzyby, pierwotniaki.

Układ dopełniacza odgrywa istotna rolę w inicjacji procesu zapalnego. Jego aktywacja prowadzi do uwolnienia kinin, histaminy, wytwarzania czynników chemotaktycznych i pobudzenie wydzielania leukotrienów. W przebiegu aktywacji komplementu powstają biologiczne produkty-mediatory różnych okresów zapalenia. Układ ten może również uczestniczyć w uszkodzeniu komórki, a uwolnione z komórki enzymy powodować nasilenie procesu zapalnego.

W wyniku działania dopełniacza (C) dochodzi do:

• opłaszczania przez dopełniacz drobnoustrojów (opsonizacja, która ułatwia proces ich fagocytozy przez komórki żerne);

• aktywacji leukocytów;

• lizy komórki docelowej.

Reakcja aktywacji dopełniacza jest enzymatyczną kaskadową reakcją o szybkim przebiegu, wymaga więc obecności sprawnych mechanizmów zapobiegających jej rozprzestrzenianiu. Obecność inhibitorów dla składników C1, C3 i C6 oraz nietrwałość niektórych enzymów zarówno drogi klasycznej, jak i alternatywnej są głównymi czynnikami kontrolującymi przebieg aktywacji dopełniacza.

Produkty aktywacji kwasu arachidonowego

Kwas arachidonowy jest wielonienasyconym kwasem tłuszczowym, wchodzącym w skład fosfolipidów błony komórkowej. W wyniku przemian tego kwasu drogą lipooksygenacji powstają leukotrieny, a drogą cyklooksygenacji prostaglandyny, prostacyklina i tromboksany.

Drogi przemian kwasu arachidonowego są zależne od rodzaju tkanki, zastosowanego bodźca i prowadzonego leczenia. Pośrednie i końcowe produkty przemian, których obecność stwierdza się w ognisku zapalnym, modulują wzajemnie swoje wytwarzanie w obu kierunkach (stymulacja i hamowanie).

Prostaglandyny pełnią istotną funkcję w procesie zapalnym. Wpływają bezpośrednio na naczynia (rozszerzenie), ułatwiają migrację komórek do miejsc objętych zapaleniem, zwiększają wrażliwość na działanie mediatorów bólu, wpływają na ośrodek termoregulacji, wykazują działanie immunosupresyjne.

Tromboksany uwalniane są przede wszystkim przez płytki krwi. Nasilają one agregację płytek, kurczą naczynia krwionośne. Wraz z działającą przeciwstawnie prostacykliną odgrywają rolę w utrzymaniu prawidłowego ukrwienia tkanek, a zaburzenia ich równowagi mogą doprowadzić do rozwoju zmian patologicznych (miażdżyca), a także mogą wpływać na przebieg odczynu zapalnego.

Leukotrieny:

• zwiększają przepuszczalność naczyń;

• wywierają działanie kurczące na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych;

• powodują zmiany przepływu krwi;

• stymulują kumulację granulocytów w miejscu odczynu zapalnego;

• modulują odpowiedź bólową.

Zarówno leukotrieny jak i prostaglandyny swoje działanie wywierają poprzez stymulację specyficznych receptorów i uruchomienie reakcji wewnątrzkomórkowych.

Układ krzepnięcia i fibrynolizy

Aktywacja krzepnięcia może odbywać się trzema drogami:

• poprzez aktywację wewnątrzpochodnego organizmu, zapoczątkowaną aktywacją czynnika kontaktu Hagemanna lub agregacją płytek;

• poprzez aktywację zewnątrzpochodnego krzepnięcia przy udziale tromboplastyn tkankowych;

• poprzez enzymy proteolityczne, powodujące bezpośrednie przejście protrombiny w trombinę.

Uruchomienie procesu krzepnięcia stanowi jeden z elementów odczynu zapalnego, a zasadniczą rolę odgrywają tu płytki krwi. Aktywacja wyjątkowo podatnej na działanie bodźców (czynniki immunologiczne, kolagen, ADP, trombina, trypsyna, serotonina, aminy katecholowe) błony komórkowej powoduje adhezję płytek do powierzchni, ich agregację, inicjację procesu syntezy cikozanoidów, PAF, a także uwalnianie substancji zawartych w wewnątrzkomórkowych ziarnistościach.

Uwalniane z płytek czynniki chemotaktyczne i wzrostowe decydują o interakcji płytek z innymi komórkami, głównie granulocytami obojętnochłonnymi, monocytami, fibroblastami. Natomiast substancje naczynioruchowe i zwiększające przepuszczalność naczyń regulują przepływ krwi w obrębie ogniska zapalnego.

Proces krzepnięcia, w którym biorą udział płytki jest bardzo skomplikowany. Inicjujący go aktywny czynnik Hagemanna uruchamia również proces fibrynolizy i wpływa na białka dopełniacza. Czynnik Hagemanna wzmaga przepuszczalność naczyń krwionośnych, a powstające pośrednie aktywne produkty procesu krzepnięcia i fibrynolizy mogą działać jako czynniki chemotaktyczne (fibryna) lub proteolityczne (plazmina).

Czynniki wywołujące zaburzenia krzepnięcia w zapaleniu:

• endotoksyny bakteryjne - powodują zanik granulocytów oraz płytek, zdolność migracyjna leukocytów ulega osłabieniu, wzrasta aktywność fagocytarna i przyleganie do śródbłonków naczyń, równocześnie dochodzi do wydzielania ciał czynnych;

• tromboplastyny tkankowe;

• kompleksy antygen-przeciwciało - w różnych chorobach o podłożu odpornościowym;

• cząsteczki koloidowe - zatory płynem owodniowym lub tłuszczowe;

• wirusy - głównie aktywacja dopełniacza;

• enzymy proteolityczne.

Zaburzenia krzepnięcia są częstymi objawami towarzyszącymi zapaleniu, zwykle pod postacią zmian zakrzepowych lub skaz krwotocznych. Często im cięższy przypadek zapalenia, tym silniej zaznaczają się zaburzenia zakrzepowo-niedokrzepliwe. Przyczyną tych zaburzeń jest jednoczesna aktywacja uogólnionego, wewnątrznaczyniowego krzepnięcia wraz z fibrynolizą, która doprowadza do wyczerpania składników biorących udział w krzepnięciu.

Fibrynoliza jest procesem odwrotnym do krzepnięcia. W tym procesie istotne znaczenie mają układy proteolityczne. We krwi występują dwie grupy proteaz: 1) proteazy syntetyzowane w leukocytach i komórkach wątroby - głównym przedstawicielem jest plazmina; 2) proteazy, pojawiające się z chwilą uszkodzenia komórek, których głównym przedstawicielem jest katepsyna.

Hamowanie procesów krzepnięcia nie polega jedynie na istnieniu fibrynolizy, lecz również układów bezpośrednio hamujących krzepnięcie. Należą do nich antytrombiny osoczowe oraz produkty proteolitycznego rozpadu fibrynogenu, które hamują najważniejsze etapy krzepnięcia tj. proteolityczne działanie trombiny na fibrynogen , generację tromboplastyny osoczowej, agregację płytek, a łącząc się z monomerami fibrynogenu, tworzą kompleksy nie wykrzepiane przez trombinę.

KOMÓRKI ŚRÓDBŁONKA NACZYŃ

Wraz z błoną podstawną, zbudowaną m. in. z kolagenu, glikozaminoglikanów, elastyny, lamininy, fibronektyny, trombospondyny, stanowią naturalne bariery, zapobiegające przechodzeniu poza światło naczynia elementów upostaciowanych i niektórych składników krwi.

W zapaleniu zarówno stan czynnościowy naczyń (skurcz, rozkurcz, przepuszczalność), jak i aktywny metabolizm komórek śródbłonka oraz ich zdolność wytwarzania licznych biologicznie mają znaczący wpływ na przebieg tego procesu.

Komórki śródbłonka wykazują działanie prokoagulacyjne (synteza niektórych czynników krzepnięcia, ekspozycja kolagenów błony podstawnej), antykoagulacyjne (wytwarzanie antytrombiny III, protezy neksyny, prostacykliny), a także fibrynolityczne (wytwarzanie aktywatora plazminogenu). W początkowym okresie zapalenia przewagę zyskują czynniki prokoagulacyjne, a aktywacja komórek śródbłonka może inicjować proces krzepnięcia równie skutecznie, jak stymulacja płytek krwi. Unieczynniając substancje rozszerzające naczynia - serotoninę i bradykininę - komórki śródbłonka wytwarzają równocześnie prostacyklinę i śródbłonkowy czynnik rozszerzający naczynia (EDRF - endothelium-derived relaxing factor - tlenek azotu). Stan naczyń jest kontrolowany także przez, syntetyzowane przez komórki śródbłonka, kurczące naczynia peptydy - endoteliny oraz angiotensynę II, powstającą w wyniku działania śródbłonkowej konwertazy na angiotensynę I.

Integracja z komórkami krwi (płytki, monocyty, granulocyty) oraz zdolność odpowiedzi na wiele mediatorów odczynu zapalnego (histamina) pozwalają zaliczyć komórki śródbłonka do najbardziej aktywnych, chociaż tylko stacjonarnych uczestników reakcji zapalnej.

REGULACJA ODPOWIEDZI ZAPALNEJ

Komórki biorące udział w odpowiedzi zapalnej, wyzwalane z nich mediatory oraz układy osoczowe stanowią jednolity, precyzyjny system obronny.

Działanie bodźca zapaleniotwórczego w dowolnym punkcie uruchamia pełną reakcję obronną, niezależnie od charakteru czy też miejsca działania czynnika inicjującego. Aktywacja tej sieci ujawnia wzajemne połączenia i interakcje związane z wpływem na siebie poszczególnych składowych.

W zapaleniu zmieniają się warunki ukrwienia tkanek, co ma istotny wpływ na generację aktywnych metabolitów tlenowych. Szczególnie niekorzystne warunki powstają podczas reperfuzji. W czasie niedokrwienia/niedotlenienia w błonach komórkowych następuje przejście enzymu dehydrogenazy ksantynowej w oksydazę ksantynową. Ponowne utlenowanie tkanek (reperfuzja) powoduje gwałtowne (pod wpływem oksydazy ksantynowej) przejście tlenu w jego toksyczne pochodne. Konsekwencją jest peroksydacja lipidów błon komórkowych, nasilanie zapalenia, degradacja tkanek.

Granica między „obronną” reakcja ustroju, która nie wymaga interwencji medycznej, a odczynem niekorzystnym dla organizmu jest niezwykle płynna.

Źródła:

Jacek Brożek, Jacek Witkowski, Podstawowe mechanizmy zapaleń w: Patofizjologia - materiały do zajęć dla studentów wydziału lekarskiego, red. Anzelm Hoppe, Gdańsk 2001, s.45-53

Joanna Janowska, Wybrane zagadnienia z immunopatologii w: Patofizjologia kliniczna dla studentów medycyny, red. Prof. dr hab. n. med. Barbara Zahorska-Markiewicz, dr hab. n. med. Ewa Małecka-Tendera, wyd. Volumed, Wrocław 2001, s. 116-122

Sławomir Maśliński, Molekularne podstawy odczynu zapalnego w: Patofizjologia, red. S Maśliński i J. Ryżewski, wyd. PZWL, Warszawa 2002, s. 248-301

Fizjologia patologiczna - podręcznik dla studentów medycyny, prof. dr med. Antoni Horst, wyd. PZWL, Warszawa 1986

1

---