TRANSPLANTOLOGIA - PATOMORFOLOGIA SEMINARIUM

Ratuje życie

Zaawansowana technologia medyczna

transplantolodzy

• specjalności zabiegowe: chirurg

• specjalności zachowawcze: internista, pediatra

specjalistyczne urządzenia

specjalizacje pomocnicze:

• PATOMORFOLOGIA

• RADIOLOGIA

Bardzo droga

PRZYKŁADY PRZESZCZEPÓW

• transfuzja krwi

• nerka

• wątroba

• serce

• płuca

• skóra

• trzustka

• wyspy trzustki

• jelito cienkie

• rogówka

• kość, tkanka łączna (ścięgna)

RODZAJE PRZESZCZEPÓW w zależności od lokalizacji

• P. ortotopowy - przeszczep w miejscu wyszczepionego narządu (serce, wątroba)

• P. heterotopowy - przeszczep w innym miejscu niż zastępowany narząd (nerka w miednicy)

RODZAJE PRZESZCZEPÓW

DAWCA (donor, graft) & BIORCA (recipient, host)

	Ten sam gatunek	Różnica genetyczna	Rodzaj przeszczepu
osoba A→osoba A	TAK	NIE	PRZESZCZEP AUTOLOGICZNY, AUTOGENICZNY (Autcgraft)
bliźniak A→bliźniak B	TAK	NIE	PRZESZCZEP IZOGENICZNY, SYNGENICZNY (Isograft)
osoba A→osoba B	TAK	TAK	PRZESZCZEP ALOGENICZNY (Alograft)
gatunek A→gatunek B	NIE	TAK	PRZESZCZEP KSENOGENICZNY (Xenograft)

LOSY PRZESZCZEPU - bez stosowania immunosupresji

autologiczny → AKCEPTACJA

izogeniczny → AKCEPTACJA

alogeniczny → ODRZUCANIE

ksenogeniczny → ODRZUCANIE

PRZYCZYNY ODRZUCANIA PRZESZCZEPU

Różnice genetyczne pomiędzy dawcą a biorcą.

Jeżeli układ immunologiczny biorcy jest prawidłowy, to:

• biorca rozpoznaje antygeny dawcy jako obce

• biorca uruchamia odpowiedź immunologiczną przeciw dawcy

• odpowiedź immunologiczna prowadzi do ODRZUCENIA PRZESZCZEPU

ODRZUCANIE PRZESZCZEPU W ZALEŻNOŚCI OD MECHANIZMU

KOMÓRKOWE HUMORALNE

(Limf. T) (PC)

CLT, NK, Mak, Eoz, Ntr, B Dopełniacz, ADCC

Cel: śródbłonek, kk. nabłonkowe Cel: śródbłonek

ODRZUCANIE PZRESZCZEPU - w zależności od czasu w jakim doszło do dysfunkcji przesczepu

• NADOSTRE → minuty - godziny → humoralne

• OSTRE → dni - tyg. → humoralne, komórkowe

• PRZEWLEKŁE → miesiące - lata → humoralne, komórkowe

LECZENIE IMMUNOSUPRESYJNE

• przeszczepy alogeniczne ZAWSZE wymagają immunosupresji

• 3 fazy:

- Indukcja

- Podtrzymywanie

- Leczenie epizodów odrzucania

• Powikłania immunosupresji:

- Zahamowanie hematopoezy

- Zakażenia

- Nowotwory

WSKAZANIA DO PRZESZCZEPU WĄTROBY

• CIRROSIS HEPATIS 81.4%

- HCV (20.7%)

- alkoholowa ch. wątroby

- marskość kryptogenna

- PBC

- PSC

- HBV

- AIH

• Ostra niewydolność wątroby 6.2%

• Inne

DAWCY WĄTROBY

• dawcy zmarli (brain daed cadaveric donors)

• dawcy żyjący (segmental transplantation)

• dawcy domino

WĄTROBA (dawca zmarły) → WĄTROBA (biorca nr1 z FAP rodzinną polineuropatią amyloidową)

- wątroba produkuje amyloid, który odkłada się gł. w LN

- część amyloidu odkłada się w wątrobie

↓

WĄTROBA (biorca nr2: >60rż., cirrhosis (HCV) & HBV)

nie ma szansy na przeszczep od "zdrowego" dawcy

ROLA PATOLOGA W TRANSPLANTACJI WĄTROBY

Biopsja gruboigłowa wątroby

1. Ocena wątroby dawcy przed przeszczepem (bardzo rzadko)

p/wsk: nowotwór złośliwy

steatosis microvesicularis w > 60% hepatocytów

2. Ocena przyczyn dysfunkcji przesczepu

Czy przyczyną dysfunkcji przeszczepu jest odrzucanie czy inne zmiany?

Gdy odrzucanie, to jaki jest rodzaj i stopień nasilenia?

ODRZUCANIE:

• nadostre - nieodwracalne

• ostre - odwracalne

• przewlekłe: - wczesne - odwracalne

- późne - nieodwracalne

OSTRE ODRZUCANIE - kryteria morfologiczne

1. Nacieki zapalne w PBŻ (rejection infiltrate)

skład: limfocyty (małe i "blasty")

makrofagi

Ntr

Eoz

2. Zapalenie/uszkodzenie przewodzików żółciowych

3. Zapalenie śródbłonka żył

 2 z 3 kryteriów w biopsji z ≥ PBŻ

OSTRE ODRZUCANIE - klasyfikacja

1. Ocena stopnia odrzucania

i/lub

2. Indeks aktywności odrzucania (RAI, rejection activity index)

Ad. 1

• nieokreślony (indeterminate)

• małego ° (GI)

• średniego ° (GII)

• dużego ° (GIII)

Ad. 2

• nacieki zapalne w PBŻ (0-3pkt)

• zapalenie/uszkodzenie przewodzików żółciowych (0-3pkt)

• zapalenie śródbłonka żył (0-3pkt)

0-2pkt. brak cech odrzucania

3pkt. zmiany graniczne (indeterminate)

4-5pkt. małego °

6-7pkt. średniego °

8-9pkt dużego °

OSTRE ODRZUCANIE - częstość występowania

• małego ° 73%

• średniego ° /dużego ° 17%

• inne 10%

PATOGENEZA PRZEWLEKŁEGO ODRZUCANIA:

ostre odrzucanie

↓

uszkodzenie śródbłonka średnich i dużych naczyń

↓

przemieszczenie składników osacza do ściany tętnicy

↓

proliferacja miocytów, kom. piankowatych

↓

arteriopatia obliteracyjna

(foam cell obliterative arteriopathy)

↓

NIEDOKRWIENIE

↓

zanik tętniczek

↓

uszkodzenie splotu włośniczkowego

↓

zanik przewodzików żółciowych

PRZEWLEKŁE ODRZUCANIE - minimalne kryteria morfologiczne

• arteriopatia obliteracyjna dużych iśrednich tętnic

lub

• zanik przewodzików żółciowych w >50 PBŻ

PRZEWLEKŁE ODRZUCANIE

• wczesne

• późne

ZMIANY PATOLOGICZNE W PRZESZCZEPIONEJ WĄTROBIE

• odrzucanie

• następstwa powikłań chirurgicznych: zakrzep t. wątrobowej, cholangitis...

• zakażenia

- bakteryjne, grzybicze

- wirusowe: wirusy hepatotropowe (HBV, HCV)

wirusy oportunistyczne (np. CMV, EBV, HSV)

• nawrót choroby podstawowej

• NOWOTWORY:

- post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD)

- sarcoma Kaposi

NAWRÓT CHOROBY PODSTAWOWEJ:

• HBV

• HCV

• PBC

• PSC AIH

• HCC

PTLD - post-transplant lymphoproliferative disease

• u 2-5% biorców

• EBV

• w okresie 1 roku po przeszczepie

• migdałki, LN, pozawęzłowo

• B-cell

 rozrost nie nowotworowy ↔ NHL

WYNIKI TRANSPLANTACJI WĄTROBY

• 90% - przeżywa rok

• 75% - przeżywa 5 lat

WSKAZANIA DO RETRANSPLANTACJI WĄTROBY

• pierwotne niepodjęcie czynności

• powikłania naczyniowe (zakrzepica)

• przewlekłe odrzucanie

• ostre odrzucanie

• nawrót choroby

• inne

WSK DO PRZESZCZEPU NERKI

• dializa nie zastąpi metabolicznych funkcji nerki

- produkcji erytropoetyny

- metabolizmu wit. D

- mechanizmu renina-angiotensyna

• najbardziej efektywnym leczeniem schyłkowej niewydolności nerek jest przeszczep nerki!!!

DAWCY NERKI:

• dawcy żyjący

• dawcy zmarli

ROLA PATOLOGA W TRANSPLANTACJI WĄTROBY

Biopsja gruboigłowa nerki

1. Ocena wątroby dawcy przed przeszczepem (bardzo rzadko)

p/wsk: nowotwór złośliwy

glomerulosclerosis >20%

fibrosis interstitialis >25%

atherosclerosis (>25% zamknięcia światła)

2. Ocena przyczyn dysfunkcji przesczepu

Czy przyczyną dysfunkcji przeszczepu jest odrzucanie czy inne zmiany?

Gdy odrzucanie, to jaki jest rodzaj i stopień nasilenia?

ODRZUCANIE:

• nadostre - nieodwracalne

• ostre - potencjalnie odwracalne

• przewlekłe - nieodwracalne

BIOPSJA GRUBOIGŁOWA NERKI PRZESZCZEPIONEJ

• protocol biopsy / gdy dysfunkcja przeszczepu

• BIOPTAT ODPOWIEDNI DO OCENY ≥ 10 kłębuszków i ≥ 2 tętnice

• 7 preparatów

3X HE, 3X PAS lub srebrzenie, 1X m.Mallory'ego

KLASYFIKACJA ZMIAN MORFOLOGICZNYCH W NERCE PRZESZCZEPIONEJ WG Banff 97

1. norma

2. odrzucenie humoralne (nadostre)

3. zmiany organiczne: "podejrzenie" ostrego odrzucania

4. ostre/aktywne odrzucanie

5. przewlekła nefropatia przeszczepu (chronic/sclerosing allograft nephropathy)

6. inne zmiany (nie związane z odrzucaniem)

ODRZUCANIE NADOSTRE - patogeneza

 spowodowane gotowymi PC u biorcy p/antygenom przeszczepu, np. niezgodność grup krwi, uprzednie

transfuzje/przeszczep

gotowe PC biorcy dostają się z krwią do przeszczepu

↓

PC biorcy łączą się z Ag kk. śródbłonka dawcy i aktywują dopełniacz

↓

migracja Ntr i uwolnienie enzymów litycznych

↓

uszkodzenie kk. śródbłonka → ZAKRZEPY

ODRZUCANIE NADOSTRE - morfologia

• Ntr w naczyniach włosowatych

- okołokłębuszkowych

- kłębuszkowych

• zakrzepy w:

- naczyniach kłębuszków

tętnicach i tętniczkach → NECROSIS

TYPY OSTREGO/AKTYWNEGO ODRZUCANIA Wg Banff 97

TYP I (śródmiąższowe)

• nacieki zapalne w podścielisku kory

• tubulitis

TYP ii (naczyniowe)

• zapalenie bł. wewn tętnic

TYP III (naczyniowe)

• "pełnościenne" zapalenie tętnic

i/lub

• martwica włóknikowata bł. śluz. tętnic z naciekiem limfocytów w ścianie

PRZEWLEKŁA NEFROPATIA PRZESZCZEPU - przyczyny

• przewlekłe odrzucanie

• nadciśnienie

• leki (np. cyklosporyna)

• zakażenie/refluks

PRZEWLEKŁA NEFROPATIA PRZESZCZEPU - kryteria morfologiczne

• zanik cewek

• włóknienie podścieliska kory

Stopień	Włóknienie (% pow. kory)	Zanik cewek (% cewek w korze)
I (mały)	6-25%	do 25%
II (średni)	26-50%	26-50%
III (duży)	>50%	>50%

PRZEWLEKŁE ODRZUCANIE - patogeneza:

epizody ostrego odrzucania, cz. humoralne, zakażenia

↓

makrofagi, limf. T

↓

czytokiny i cz. wzrostu (IL-1, FGF, PDGF)

↓

proliferacja fibroblastów

↓

włóknienie: bł. wewn. tętnic, tk. śródmiąższowej

PRZEWLEKŁE ODRZUCANIE - morfologia

• błona wewnętrzna:

- limf, miofibroblasty, kom. piankowate

- włóknienie

• błona sprężysta wewnętrzna

- uszkodzenie

- zdwojenie

• błona podstawna kłębuszków:

- podwójne okonturowanie → tory tramwajowe

C4d - MARKER ODRZUCANIA HUMORALNEGO

• występuje w odrzucaniu:

- nadostrym

- ostrym (~30%)

- przewlekłym (~30%)

• związek z krótszym czasem przeżycia przeszczepu:

- AR C4d 1 year gratf loss 27-40%

- AR C4d 1 year graft loss 3-7%

• efektywne leczenie

ZMIANY PATOLOGICZNE W PRZESZCZEPIONEJ NERCE

• ODRZUCANIE

• ATN

• nephritis interstitialis acuta

• zmiany związane z toksycznym działaniem leków (m.in. cyklosporyny i FK506)

• zakażenia wirusowe (CMV, polyoma virus, HSV, adenovirus)

• nawrót choroby podstawowej

• de novo GN

• refluks

• PTLD

• inne

NAWRÓT CHOROBY PODSTAWOWEJ W NERCE PRZESZCZEPIONEJ

Choroba:

• GN membranoproliferativa >90%

• Nefropatia cukrzycowa >90%

• Nefropatia IgA 40%

• FSGS 35%

• inne

PRZEŻYCIE PRZESZCZEPU NERKI

• skumulowane roczne przeżycie przeszczepu w Polsce (lata 1997-2001): 89%

• skumulowane 5-letnie przeszczepu w Polsce (lata 1997-2001): 81,2%

1

Copyright 2007 © Misiowydawnictwo

bezpośrednie uszkodzenie na drodze iimmunologicznej

---