AUTAKOIDY (h.h. tkankowe, miejscowe; autokrynna i parakrynna komunikacja między komórkami): histamina, serotonina, eikozanoidy (prostaglandyny, prostacykliny, tromboksany, leukotrieny), czynnik aktywujący płytki, cytokiny, kininy.

HISTAMINA: 1. mastocyty i bazofile, 2. niemastocytowe komórki

Uwalnianie: anafilatoksyny, IgE+ antygen, Ach, gastryna, neuropeptydy, leki

(tubokuraryna, sukcynylocholina, morfina, wankomycyna, środki

kontrastowe, mannitol), jady zwierząt, subst. pochodzenia roślinnego

(sumak), czynniki fizyczne

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE

I. BLOKERY rH1 pierwszej generacji (temp., pH). Zbliżona siła działania blokującego rH1, nieselektywne (blokują również receptory:

- cholinergiczne (działanie atropinowe- blokowanie przekaźnictwa cholinergicznego w przedsionku i w kanałach półkolistych ucha wewnętrznego- zapobieganie/leczenie kinetoz; najsilniej wyrażone- prometazyna; obwodowo przeciwwymiotnie- jak atropina)→ suchość w jamie ustnej, zamazane widzenie, tachykardia, zaparcia, retencja moczu (nie stos. u pacj. z przerostem gruczołu krokowego), rozdrażnienie,

- α-adrenergiczne → hipotonia ortostatyczna,

- serotoninergiczne,

- dopaminergiczne,

lipofilne (penetracja do OUN→ objawy niepożądane- sedacja, wydłużenie czasu reakcji, zaburzenia koordynacji ruchowej, „hangover” w godzinach rannych (duża zmienność osobnicza), interakcje ze związkami dział. depresyjnie na OUN (np. anksjolityki, nasenne, znieczulające, zwiotczające mięśnie, alkohol), zastosowanie w zapobieganiu/leczeniu kinetoz), krótki czas działania (3-6godz.), stos. i.v., p.o., miejscowo

Odwracalna blokada kompetycyjna r H1, szybka dysocjacja od rH (wyj. klemastyna- działa szybko, długo- do 10 godzin

Własności farmakologiczne: zahamowanie syntezy/uwalniania NO przez kom. śródbłonka,

zniesienie wpływu histaminy na przepuszczalność naczyń włosowatych→ ↓obrzęk, ↓zaczerwienienia, ↓świądu, ↓rekrutacji leukocytów i eozynofili

1.Trójcykliczne dibenzoksepiny

Doksepina (Sinequan, TLP; jeden z najsilniej działajacych l.przeciwhistaminowych), miejscowo, p.o.

2. Etanoloaminy

Karbinoksamina, p.o.

Klemastyna, p.o.

Difenhydramina (Benadryl), inj. miejscowo, p.o.

Dimenhydrinat (Aviomarin), inj.

3. Etylenediaminy

Pyrilamina, miejscowo, p.o.

Tripelennamina, p.o.

Antazolina,inj., (prep. złoż: Oftophenazol-gtt oczne, Rhinophenazol-do nosa, Dermophenazol- płyn)

Mepyramina (skł. prep. złoż), miejscowo, p.r.

4. Alkilaminy

Chlorfeniramina, inj.

Bromfeniramina, inj.

Deksbromfeniramina

Feniramina

Doksylamina

5. Piperazyny

Hydroksyzyna (Atarax), inj.

Cyklizyna, inj., p.o.

Meklizyna, p.o.

Cynaryzyna, p.o.

6. Fenotiazyny

Prometazyna (Diphergan), inj., supp., p.o.

Trimeprazyna=Alimemazyna (Theralene), p.o.

7. Piperydyny

Cyproheptadyna, p.o.

Phenindamina, p.o.

Ketotifen (Zaditen, Pozitan)- niekonkurencyjne wiązanie leku z receptorem (↑ stęż. histaminy nie osłabia dział. leku)

8. Pirydyny

Dimetinden (Fenistil)

Triprolidyna (prep. złoż.: Actifed Rhume, Actitrin), p.o.

Pheniramina (prep. złoż:Naphcon), gtt. Oczne

Chloropiramina (Allergosan), p.o., miejscowo, inj.

Wskazania:

- reakcje alergiczne przebiegające gwałtownie (ostra pokrzywka), stos. pozajelitowo: klemastyna, prometazyna

- choroby alergiczne, których objawy nasila stres (choroby skóry ze świądem- korzystne działanie ośrodkowe),

- choroby alergiczne z towarzyszącym świądem (hydroksyzyna, cyproheptadyna)

- choroba lokomocyjna: leki o silnym działaniu ośrodkowym i cholinolitycznym- dimenhydrinat, difenhydramina, meklizyna, cyklizyna, prometazyna, cinnarizina (najskuteczniejsza skolpolamina (Hyoscyna; parasympatykolityk)- zapob., leczn.)

- zawroty głowy pochodzenia błędnikowego: leki o silnym działaniu ośrodkowym i cholinolitycznym- difenhydramina, dimenhydrinat, meklizyna, cynaryzyna

- nudności i wymioty (indukowane ciążą, znieczuleniem ogólnym, stosowaniem środków narkotycznych, antybiotyków; w przebiegu migreny, choroby popromiennej, choroby Meniere'a): prometazyna, difenhydramina, dimenhydrinat

- pokrzywka przewlekła- cyproheptadyna, doksepina efektywna w przypadku pokrzywki opornej na inne blokery H1

- nieżyt błony śluzowej nosa (difenhydramina, doksylamina, feniramina- połączenia z sympatykomimetykami: Disophrol (deksbromfeniramina+ pseudoefedryna), Actifed na noc (difenhydramina+ paracetamol) Tabcin Impakt (doksylamina+ pseudoefedryna+ paracetamol+ dekstrometorfan) Theraflu (feniramina+ fenylefryna+ paracetamol)Actifed Rhume (tryptolidyna+ pseudoefedryna+ paracetamol)Acatar (tryptolidyna+ pseudoefedryna)

- świąd miejscowy: krem z doksepiną lub z dimetindenem

- zapalenie spojówek: antazolona, feniramina

- ukłucia przez owady, dotknięcie sumaka (roslina o drażniących liściach)- dimetinden

- kontaktowe zapalenie skóry (glikokortykoidy skuteczniejsze)

- rakowiak, zespół serotoninowy- cyproheptadyna

Leki przeciwhistaminowe stosowane miejscowo w na skórę i błony śluzowe

I generacja:

Bamipina (Soventol, 2% żel)- ukąszenia przez owady, oparzenia przez meduzy, oparzenia słoneczne

Chloropiramina (Allergosan,1% maść i krem)

Klemastyna (Tavegil, 0,03% żel)- ostry i przewlekły wyprysk, świąd (różne tło), zap. kontaktowe skóry

Dimetinden (Fenistil, 0,1% żel, emulsja)- ukąszenia owadów, pokrzywka, ch. przeb. ze świądem (ospa, odra, różyczka)

Difenhydramina (Butix, 2% żel; Dermodrin, 3% proszek; Comarol, 2% krem z dod. lidokainy)- choroby przeb. ze świądem

Prometazyna (Phenergan, 2% krem)- dermografizm

Tripelenamina (Azaron, sztyft)- ukąszenia owadów

Przeciwskazania: jaskra, przerost gruczołu krokowego, nadwrażliwość na lek, uszkodzenie szpiku, padaczka, ostrożnie: nadciśnienie tętnicze, nadczynność tarczycy, zwężenie odźwiernika, zatrzymanie moczu, astma, napady drgawek w wywiadzie, podeszły wiek.

Działania niepożądane:

1. OUN: sedacja, uczucie zmęczenia, euforia, nerwowość, bezsenność, zaburzenia koordynacji ruchowej, zawroty głowy, szumy uszne, drżenia mięśniowe- duża zmienność osobnicza (20-60%)

2. dział cholinolityczne: suchość w jamie ustnej, ↓wydzieliny w drogach oddechowych (indukcja kaszlu), zaburzenia widzenia (przeciwwskazane- jaskra), trudności w oddawaniu moczu (przeciwwskazane- przerot gruczołu krokowego),dysuria, zaparcia, podwójne widzenie

3. blokowanie kanałów potasowych w błonie kom. kardiomiocytów→ wydłużenie czasu repolaryzacji komór repolaryzacji→ wydłużenie odstępu QT (hydroksyzyna, trimeprazyna), zmiany załamka T w bad.ekg→ zaburzenia rytmu (dawki przekraczające terapeutyczne)

4. skórne odczyny uczuleniowe (gł. po etylenodiaminach), fotosensytyzacja

5. zaburzenia p.p. (nudności, wymioty, bole w nadbrzuszu6. uszkodzenie szpiku- leukopenia, agranulocytoza (meklizyna, cyklizyna)

7. wzrost apetytu i przyrost masy ciała (u niektórych pacjentów )

8. dział. teratogenne (hydroksyzyna)

9. nadmierna senność,drażliwość, depresja oddychania u noworodka karmionego piersią

10. interferencja z wynikami alergicznych testów skórnych

II. BLOKERY rH1 drugiej generacji: słaba lipofilność→ niezn. przenikanie przez barierę krew- mózg, dobra dystrybucja do tkanek, duża selektywność wobec rH, długi t½→ długi czas działania (wyj. akrywastatyna), duże bezpieczeństwo stosowania, można stosować u pacjentów z jaskrą lub/i przerostem gruczołu krokowego (zwł. astemizol)

1. aktywność przeciwhistaminowa- „receptorowa”- blokowanie rH1

2. aktywność przeciwzapalna- „pozareceptorowa” cetyryzyna, loratadyna, terfenadyna, azelastyna, astemizol, elastyna, mizolastyna w dużych dawkach),

1. pochodne piperydyny

Lewokabastyna- stosowana wył. miejscowo

Loratadyna- działa także przez czynne metabolity, p.o.

Desloratadyna- aktywny metabolit loratadyny, p.o.

Ebastyna (prolek)- działa wyłącznie przez czynny metabolit- karebastynę, p.o.

Mizolastyna, p.o.

Feksofenadyna- aktywny metabolit terfenadyny, p.o.

Terfenadyna- działa także przez czynne metabolity, p.o.

Astemizol- działa także przez czynne metabolity-norastemizol, p.o.

2. pochodne piperazyny

Cetyryzyna= aktywny metabolit hydroksyzyny, p.o.

Lewocetyryzyna (lewoskrętny enancjomer cetyryzyny), p.o.

Meklozyna, p.o.

3. pochodne ftalazynonu

azelastyna- działa także przez czynne metabolity- desmetyloazelastynę, stosowana wył. miejscowo

4. alkilaminy

Akrywastyna, p.o. -krótkodziałający

- cetyryzyna (czynny metabolit hydroksyzyny) w 70% wydalana z moczem w niezmienionej formie→ wskazana u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

- feksofenadyna, desloratadyna, lewocetyryzyna: > 80% wydalane w stanie niezmienionym z moczemi/lub ze stolcem→ brak interakcji lekowych!!!

- pozostałe leki II gener.: metabolizowane w wątrobie (P450 CYP3A4; wyj. loratadyna: również CYP2D6, CYP2C19)→ interakcje lekowe, → czynne metabolity→ działanie przedłużone (loratadyna, astemizol, azelastyna, ebastyna)

- metabolizm u dzieci przyspieszony, w podeszłym wieku zwolniony

- odczyny skórne na histaminę i alergeny zahamowane na dłuższy czas niż po I generacji (loratadyna, cetyryzyna do 7 dni, terfenadyna do 11 dni, astemizol do 28 dni)

przekształcane w czynne metabolity w wątrobie (P450)→ długodziałające (12-24 godz.):

azelastyna → desmetyloazelastyna

astemizol → norastemizol

ebastyna (prolek) → karebastyna

loratadyna → desloratadyna

terfenadyna → feksofenadyna

I. długodziałające

1. stos. doustnie

A. dział. jako antagoniści rH1

astemizol

ebastyna

B. dział. jako antagoniści rH1 + na komórki alergicznego zapalenia

cetirizina

loratadyna

terfenadyna

azelastyna

2. stosowane miejscowo na błony śluzowe

lewokabastyna

Azelastyna

II krótkodziałające

Akrywastyna

III. BLOKERY rH1 trzeciej generacji = aktywne metabolity II generacji + cetyryzyna („nienasenne”,selektywne)

Feksofenadyna- metabolit terfenadyny, p.o.; (Allegra, Fexofast, Telfexo; Allegra D- z

pseudoefedryną)

Norastemizol (tecastemizol)- metabolit astemizolu, p.o., (Soltara)

Desloratadyna- metabolit loratadyny, p.o.,(Azomyr, Clarinex)

Cetyryzyna- metabolit hydroksyzyny, p.o. (Allertec, Zyrtec ; Cirrus- z pseudoefedryną)

Lewocetyryzyna- lewoskrętny enencjomer cetyryzyny, p.o., (Cezera, Xyzal)

Wskazania (druga i trzecia generacja):

- alergiczne zapalenie spojówek (pyłkowice)

- sezonowe i całoroczne alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa (pyłkowice),

- pokrzywka przewlekła (mniejsza efektywność niż blokerów H1 I gener. w ostrej pokrzywce)

- świąd uogólniony- dawki większe niż przeciwalergiczne; gdy są nieskuteczne-

1. dodać bloker H2 (ranitydynę)- potencjalizuje działanie przeciwświądowe blokera H1;

2. podać bloker H1 I gener.- świąd może być wywołany również przez inne mediatory +

efekt sedatywny

- atopowe zapalenie skóry

- zapalenie zatok obocznych nosa: Cirrus (cetyryzyna+ pseudoefedryna)

- odczyny alergiczne przewodu pokarmowego,

- leki wspomagające w niektórych postaciach astmy (astma atopowa sezonowa (pyłkowej), astma wysiłkowa, astma prowokowana hiperwentylacją)

- leki blokujące receptor H1 (również w połączeniu z blokerami rH2)- profilaktyka reakcji pseudoalergicznej przed podaniem rentgenowskich środków kontrastowych, przetoczeniem osocza i innych preparatów osoczozastępczych; prewencja wysiłkowej reakcji anafilaktoidalnej.

Działania niepożądane: → komorowe zaburzenia rytmu (torsade de pointes) poprzedzone zasłabnięciami i wydłużeniem odstępu QT w Ekg- szczeg. terfenadyna, astemizol oraz (w dużych d.) loratadyna, ebastyna, mizolastyna

> 12 r.ż.: bóle głowy, senność (szczeg. po pierwszej d.; astemizol- najrzadziej senność,

u dzieci- pobudzenie; cetyryzyna- senność bardziej nasilona, gdy podawana na noc!)

suchość w ustach, nadmierne pocenie, łzawienie oczu, nadciśnienie, niedociśnienie tętnicze, tachyarytmie, zaburzenia smaku, nudności, wzrost łaknienia, przyrost masy ciała (astemizol), żółtaczka, skurcz oskrzeli, kaszel; < 12 r.ż.: niepokój, pobudzenie ruchowe,

zmęczenie; < 5 r.ż: krwawienia z nosa, obj. grypopodobne, wysypka. Przeciwskazania: nadwrażliwość na lek, ciąża, wydłużony odcinek QT (w przyp.terfenadyny, astemizolu)

EIKOZANOIDY- zastosowanie terapeutyczne: aborcja, cytoprotekcja błony śluzowej żołądka, impotencja, utrzymywanie drożności przewodu tętniczego Botalla, nadciśnienie płucne.

1.aborcja (II trymestr):

Dinoproston (PGE2) (Prostin E2 globulki dopochwowe, Prepidil żel dopochwowy, Cervidil tabl. dopochwowe, Propess wkładki dopochwowe)→ do worka owodniowego, i.v. (również: ciąża obumarła, zaśniad groniasty)

Mizoproston (ester metylowy PGE1) (Cergem, Cervageme, globulki dopochwowe- pesarium 0,001)→ wskaz.: rozpulchnienie szyjki macicy i rozszerzenie jej kanału przed wewnątrzmacicznymi zabiegami chirurgicznymi; aborcja w II trymestrze (z mifepristonem [RU486]- dział. antyprogestagennym- kompetycyjny antagonista progesteronu) )- pesarium podawane do tylnego sklepienia pochwy 36- 48 godzin po podaniu antyprogestagenu, dz. niepoż.: biegunka, ból macicy, krwawienia z pochwy, ból głowy dreszcze, duszność, gorączka, kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy

Carboprost (Hemabate) (syntet. analog PGF2α)- indukuje skurcze macicy,↓krwawienia poporodowe

2. Poród (obj. niepoż.- nudności, wymioty, biegunka);

Dinoproston (PGE2) (Cervidil, Propess (rozpulchnia szyjkę macicy, inicjuje i wzmaga rytmiczne skurcze macicy, skurcze m.m. gł. p.p., po dużych d.→↓RR)→ doszyjkowo

Sulproston (analog PGE2; syntetyczna pochodna dinoprostonu) (Nalador)- i.m., i.v. wlew- działa wybiórczo na ciężarna macicę (szyjkę i trzon)→ skurcze macicy

Carboprost (PGF2α)

3. Zaburzenia erekcji

Alprostadil (Caverject impulse, ampułkostrzykawka; Muse, pręciki do cewki moczowej; Edex) (PGE1)- rozkurcz m.m. gładkich ciał jamistych prącia

4.Nadciśnienie płucne

Epoprostenol (Flolan) (PGI2)- hamuje agregację płytek, nie hamuje adhezji, rozkurcz naczyń- najsilniej trzewnych i płucnych, naczynia m.m. szkieletowych i m. sercowego- mało wrażliwe na PGI2, t½=3- 5 min.→ ciągły wlew i.v.;

wskaz.: operacja z zast. krążenia pozaustrojowego (z heparyną), zapobieżenie agregacji płytek w urządzeniu do dializy, schorz. przebiegające z małopłytkowością, niedokrwistością hemolityczną, mikrozatorowością (małopłytkowa plamica zakrzepowa), zespół hemolityczno- mocznicowy, zesp. Reynaud, dławica piersiowa, ciężkie nadciśnienie tętnicze w ciąży;

dział. niepożądane (ustępuja szybko po przerwaniu leczenia): hipotonia, krwawienie, pulsujący ból głowy, zaczerwienienie twarzy, niepokój; przeciwskazania: upośledzenie kurczliwości LK, obrzęk płuc; NIE PRZERYWAC GWAŁTOWNIE LECZENIA- ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego, zgonu!!!!

Iloprost (analog prostacykliny) (Ilomedin, Ventavis), t½= 30 min., stos. 3- 6 x dziennie, i.v.;

Treprostinil (Remodulin) (analog prostacykliny), t½=4 godz., s.c., i.v.

5. Utrzymanie drożności przewodu tętniczego Botalla

Alprostadil (ProstinVR Pediatric, Alprostapint) (PGE1)- rozkurczająco na przewód tętniczy- utrzymanie drożności, rozkurcza m.m. gładkie naczyń, ↑krążenie płucne i obwodowe, ham. agregację płytek krwi, skurcz m.m. gładkich p.p., skurcze macicy

działanie terapeutyczne- trwałe, utrzymuje się po zakończeniu leczenia, t½=5- 10 min.→ stały wlew i.v.; Objawy niepożądane: bezdech!!! (10% noworodków, szczeg., gdy wlew > 48 godz.), duszność, bradykardia, hipotonia, gorączka, drgawki, zakażenia, biegunka, ↓Ca w sur. krwi; przedłużone lecz.- uszkodzenie- pęknięcie tętnicy płucnej, aorty, przewodu tętniczego (stosować jak najkrócej w najmniejszych d.!!!!)

6. Cytoprotekcja błony śluzowej żołądka

Mizoprostol (Cytotec)(analog PGE1- alprostadylu) p.o., 200 mcg 4x dziennie podczas posiłków; obj. niepożądane (ograniczające stosowanie): biegunki, nadmierne krwawienia miesięczne, skurcze macicy- poronienia

Enprostil (analog PGE2; syntetyczna dehydroprostaglandyna E2)

7. Jaskra

Analogi PGF2α (gtt.), 1-2 x dziennie do worka

spojówkowego: Latanoprost (Xalatan), Iloprost (Ventavis), Bimatoprost (Lumigan), Travoprost (Travatan), Unoproston

obj. niepożądane: nieodwracalna brązowa pigmentacja tęczówki i rzęs, zapalenie spojówek, pieczenie

ANTAGONIŚCI EIKOZANOIDÓW:

1. GLIKOKORTYKOSTEROIDY

2. NLPZ

3. LEKI PRZECIWLEUKOTRIENOWE p.o., (wskaz: łagodna- umiarkowana astma oskrzelowa- profilaktyka, szczeg. u dzieci; astma aspirynowa):

1. hamujące syntezę leukotrienów- inhibitory 5- lipooksygenazy: Zileuton (hepatotoksyczny), Genleuton

2. inhibitory receptora CysLT1 dla LTD4- tzw. „lukasty” (dobrze tolerowane): Montelukast (przyjmowany niezależnie od posiłków), Zafirlukast, Pranlukast, Cinalukast, Werlukast, Pabilukast, Ablukast, Sululukast, Verlukast, Tomelukast

3. inhibitory FLAP (białko aktywujące 5-lipooksygenazę)- uniemożliwiają przemianę kwasu arachidonowego do leukotrienów- w fazie badań klinicznych

4. inhibitory receptora LTB4- w fazie badan klinicznych

---