Biochemia - XV - 07.03.2001

HDL-e należą do lipoprotein bogatych w --> trójglicerydy[Author:ZBDiK] . Na ich powierzchni znajduje się cholesterol wolny i fosfolipidy. We wnętrzu znajduje się cholesterol zestryfikowany i bardzo niewiele trójglicerydów. Trójglicerydy nie są zasadniczym elementem składowym HDL-i, ale pojawiają się na pewnym etapie jako prezent od VLDL-i. Najbardziej charakterystycznym elementem cząstek HDL-i jest ich dojrzewanie. Pierwszy etap dojrzewania polega na odbieraniu cholesterolu z tkanek obwodowych. Cholesterol lokalizuje się wówczas na powierzchni cząstki. Drugim etapem dojrzewania jest estryfikacja cholesterolu i następnie jego przemieszczanie z powierzchni do wnętrza. W formie tzw. natywnej, czyli tej która dopiero musi dojrzeć, cząstki HDL-i przyjmują postać dyskoidalną, są to dwie warstwy fosfolipidów. HDL-e powstają wszędzie, gdzie się tylko da, a zwłaszcza w węzłach chłonnych będących filtrem, do których trafiają fosfolipidy z rozpadłych --> kom.-[Author:ZBDiK] tam formuje się ta dwuwarstwowa struktura. Natomiast białka, które wchodzą w skład cząstek HDL produkowane są w wątrobie. Ich głównym elementem składowym jest rodzina białek apo A, z których apo A - I ma znaczenie kluczowe dla metabolizmu cząstki.

Odebrany cholesterol zaczyna się gromadzić na powierzchni. W związku z czym taka cząstka HDL gdyby nic dalej się nie działo miałaby ogromną powierzchnię i byłaby płaska. Po to by przyjęła kształt kulisty musi nastąpić estryfikacja --> , enzymem [Author:ZBDiK] estryfikującym jest LCAT, czyli acylotransferaza lecytynowo-cholesterolowa. Enzym ten produkowany jest w wątrobie. W przypadku chorób tego narządu może dochodzić do zaburzeń w estryfikacji cholesterolu, jak to ma miejsce we wrodzonym niedoborze LCAT. Znaleziskiem stwierdzanym w badaniu laboratoryjnym jest wówczas duże stężenie cholesterolu niezestryfikowanego, czyli wolnego, a mała ilość estrów cholesterolu. U człowieka w warunkach prawidłowych 2/3 cholesterolu jest zestryfikowane, a zaledwie 1/3 jest w formie wolnej. W przypadku deficytu tego enzymu sytuacja się odwraca. Taka cząstka HDL, która posiada stosunkowo dużo tego cholesterolu nosi nazwę cząstki HDL₃. Skąd się bierze kwas tłuszczowy do estryfikacji cholesterolu? Jest urywany przez LCAT z fosfolipidu - lecytyny. Produktem działania jest lizolecytyna. W trakcie dalszej estryfikacji --> , czyli następuje aktywacja LCAT za pośrednictwem apoA - I, [Author:ZBDiK] dochodzi do zwiększania ilości cholesterolu zestryfikowanego w miarę odbierania cholesterolu tkankom i powstaje tzw. HDL₂, cząstka też niejednorodna. Czyli porównując cząstkę HDL₂ z HDL₃, HDL₂ jest bogatsza w cholesterol i posiada więcej estrów cholesterolu.

W efekcie powstania estrów cholesterolu, bardziej hydrofobowych niż cholesterol wolny, który jest bardziej wodorozpuszczalny, następuje przemieszczanie estrów cholesterolowych do wnętrza z formy dyskoidalnej, która jest natywnym HDL-em, powstaje HDL₃ a następnie HDL₂. Przy okazji tego dojrzewania na etapie przemiany HDL₃ w HDL₂ następuje również transfer innych białek min. apoC i apoE. Dawcą tych białek jest cząstka VLDL. To co postało z HDL₃ nazywa się ściśle HDL_2a. HDL _2a przypominam jest bogaty w cholesterol zwłaszcza w --> choesterol[Author:ZBDiK] zestryfikowany. Na tą cząstkę działa kolejny enzym CETP - białko --> transferujące[Author:ZBDiK] estry cholesterolu ( --> cholesterol ester transfer protein[Author:ZBDiK] ). Działanie tego białka łączy dojrzewanie HDL-i z dojrzewaniem VLDL-i. VLDL wytworzony w wątrobie dojrzewa otrzymując cholesterol z HDL_2a oddając na to miejsce trójglicerydy, tj. miejsce w którym CETP spaja metabolizm lipoprotein bogatych w cholesterol, czyli HDL-i, z metabolizmem VLDL-i, czyli cząstek bogatych w trójglicerydy. Wszystkie defekty w tym miejscu implikują wzrost HDL-i - obniżenie trójglicerydów i vice versa.

Po co te estry cholesterolu są przekazane? Po to, żeby cholesterol odebrany z tkanek przez HDL₃, następnie zestryfikowany i przekazany na VLDL-e, trafił do wątroby, bo z VLDL-i powstają remnanty VLDL-i, które w większości trafiają do wątroby. W wyniku działania CETP powstaje HDL_2b. HDL_2b różni się _­od HDL_2a tym, że jest bardziej bogaty w trójglicerydy otrzymane od VLDL-i i jest uboższy w estry cholesterolu przekazane VLDL-om, czyli HDL-e wzbogaciły się w trójglicerydy. Trójglicerydy podlegają hydrolizie pod wpływem enzymu obecnego w osoczu krwi, mianowicie lipazy wątrobowej HTGL, ściślej enzym ten nie jest obecny w osoczu tylko zakotwiczone w śródbłonku. Jest to ten sam enzym, który rozbraja remnanty VLDL-i, zanim się przekształcą w LDL-e. Podobnie jak mówiłem przedtem, że lipaza lipoproteinowa grymasi i lubi takie cząstki, które są bogate w trójglierydy - czyli VLDL-e i chylomikrony, a lipaza wątrobowa lubi takie, które są niedojedzone - względnie ubogie w trójglicerydy w porównaniu w chylomikronami VLDL-i i podobnie remnanty VLDL-i mają już niewiele trójglicerydów. W wyniku działania HTGL, HDL_2b przekształca się z powrotem w HDL₃, bowiem cholesterolu nie ubywa, natomiast ubywa trójglicerydów, te są bardziej żółte. Ta przemiana HDL₃ w HDL_2a, tego w HDL_2b i z powrotem w HDL₃ nosi nazwę cyklu HDL i ma znaczenie kluczowe dla zwrotnego transportu cholesterolu. W patologii człowieka najczęstszy defekt dotyczy enzymu CETP. Hamuje go szereg leków, alkohol etylowy. Efektem zablokowania w tym miejscy przemiany jest wzrost HDL_2a, czyli wzrost cholesterolu w HDL. Te cząstki HDL nie pełnią swojej prawidłowej fizjologicznej funkcji, bowiem nie mogą przekazać swojego cholesterolu na VLDL-e - tym samym ustaje zwrotny transport cholesterolu z tkanek obwodowych do wątroby, mimo że stężenie HDL rośnie. Zwrotny transport cholesterolu realizowany za pośrednictwem HDL-i odgrywa kluczową rolę w zabezpieczeniu tkanek obwodowych przed przeładowaniem cholesterolem. Cząstki HDL₃ odbierają cholesterol niezestryfikowany z tkanek, estryfikują go i powstają HDL_2a, które przekazują estry cholesterolu przy udziale CETP na VLDL-e, które przez to dojrzały. Cholesterol ten dostaje się do wątroby za pośrednictwem remnantów VLDL - tzw. droga pośrednia transportu cholesterolu do wątroby. Ta droga dominuje u człowieka.

U innych ssaków udział CETP jest znikomy lub w ogóle nie --> następuje[Author:ZBDiK] . HDL-e odprowadzają cholesterol wprost do wątroby. Ostatnio udowodniono, że ta droga występuje też u człowieka, niemniej jej znaczenie jest marginalne. Główny sposób transportu cholesterolu z tkanek obwodowych zachodzi za pośrednictwem CETP, HDL-i, VLDL-i i ich remnantów.

W niektórych rodzinach opisane są w medycynie wrodzone defekty CETP. W następstwie tego osiąga się ogromne, 6-7 krotnie wyższe niż u osób zdrowych, poziomy HDL. Ale o tym, że te HDL-e nie pełnią funkcji ochronnych przekonuje gwałtowny rozwój choroby niedokrwiennej serca na podłożu miażdżycy w tych rodzinach. Z tego płynie wniosek, że HDL musi być w określonym stężeniu, musi być działającym HDL-em, a nie po prostu istnieć. Nie wystarczy być, ale także trzeba działać.

HDL dyskoidalny zbliża się do komórki i wchodzi w kontakt --> przy użyciu apo A - I z rodziną białek ABC[Author:ZBDiK] , skrót pochodzi od ATP Binding Casette, czyli białko posiadające domenę, czyli taką kasetę, wiążącą się z ATP. Jest to obecnie HIT - to białko --> lokalizujące się [Author:ZBDiK] w błonie cytoplazmatycznej działa jak „drzwi obrotowe”, tzn. wymiata cholesterol z tkanek obwodowych wprost do HDL-i. Do tej samej rodziny białek należą białka SUR - 1, czyli receptor dla sulfonylomocznika w kom. beta trzustki i białka MDR, czyli białka oporności wielolekowej na cytostatyki. Białko oddziaływujące z apo A - I nosi nazwę ABC 1.

Normalnie HDL₂ przekazuje cholesterol na VLDL-e, to jest droga pośrednia. Droga bezpośrednia odbywa się za pomocą receptora obecnego w komórkach wątrobowych, który nazywa się SR - B1, to SR to znaczy Scavenger Receptor, czyli taki receptor jak występuje w makrofagach, które zjadając cholesterol przekształcają się w komórki piankowate. Oddziaływanie HDL-i z tym receptorem odbywa się nie poprzez białko apo A - I i to nie cząstka HDL-u kontaktuje się z tym receptorem, a jedynie estry cholesterolu, lub cholesterol wolny - jest to tzw. selektywny wychwyt cholesterolu. Normalnie gdy np. cząstka LDL kontaktuje się z receptorem - --> kotaktuje [Author:ZBDiK] się apo B100 i nie selektywnie coś z tej cząstki jest wychwytywane tylko cała cząstka wchodzi do komórki wątrobowej. A tu nie wchodzi ona do kom. wątrobowej tyko przez kontakt z receptorem obecnym w błonie następuje oczyszczanie HDL-u z zawartych tam estrów cholesterolu. Cała ta droga ma u człowieka znaczenie poboczne.

Odkrycie z przełomu 1999\2000 -wykrycie białka „cubilina” (czytaj: KUBILINA) . Główna jej koncentracja i ekspresja zachodzi w kanalikach nerkowych w korze nerki. Cubilina i megalina to są dwa białka receptorowe. Megalina przypomina receptor dla LDL-i i obecnie klasyfikowane jest jako białko należące do rodziny receptorów LDL. --> Występują[Author:ZBDiK] sekwencje przypominające EGF, a oprócz tego występuje szereg domen zwanych domenami „cub” od nazwy białka. Ogonek jest tą domeną transmembranową i część wewnątrzkomórkowa (to jest w megalinie) , natomiast cubilina to jest główna domena którą nazywamy „cub” oraz 8 podjednostek , które mają sekwencję homologiczną do EGF. Do części aminowej przyłącza się ligand . Cubilina jest to białko błonowe, o dużej masie cząst. (460 kDa) występujące w różnych miejscach (nerka, jelito, łożysko, pęcherzyk żółtkowy). Najciekawsza sprawa - występujący w jelicie krętym receptor dla wit. B₁₂ jest identyczny z cubiliną. Ma ona udział we wchłanianiu wit. B₁₂. Drugim ligandem obok wit B₁₂jest apoAI. W nerce cubilina wychwytuje --> ona[Author:ZBDiK] apoAI z osocza, gdzie trafiło ze zdegradowanych cząstek HDL, co zapobiega wydaleniu go z moczem - gdyż jest białkiem niskocząsteczkowym. Cubilina łącząc się z apo A I powoduje jego wchłanianie zwrotne. Nikt nie wie jaka jest funkcja trzeciego ligandu cubiliny - łańcuchów lekkich immunoglobuliny IgG. W łożysku cubilina uczestniczy w przekazywaniu cholesterolu do syncytiotrofoblastu. W łożysku cholesterol --> ptrzeby[Author:ZBDiK] jest do syntezy hormonów steroidowych, a w syncytiotrofoblaście do syntezy błon: zewn. i wewn. komórek proliferujących. Oddziaływanie z cubiliną jest inne niż z receptorem SR - B1. To nie jest selektywny wychwyt jakiegoś składnika z HDL-i, jest to oddziaływanie poprzez ligand apoA I podobne do oddziaływania pomiędzy apoB100, a receptorem wysokiego powinowactwa, i cała cząstka zostaje wyłapana, a nie tylko estry cholesterolu jak w receptorze SR-B1. W pęcherzyku żółtkowym (nie żółciowym) znaczącą rolę cubilina odgrywa u gryzoni - u nich metabolizm lipoprotein jest zupełnie inny niż u człowieka. To jest unikalna funkcja, że za pośrednictwem cubiliny HDL-e przenoszą cholesterol do łożyska, bo normalnie transport za pośrednictwem HDL-i jest dowątrobowy.

W komórkach obok cubiliny następuje często ekspresja megaliny. Może ona oddziaływać z cubiliną - w tym układzie megalina staje się receptorem ,a cubilina ligandem. Jest to białko wysokocząsteczkowe (600 kDa) , należy do rodziny receptorów LDL, występuje w komorach mózgowych (w wyściółce i splotach naczyniowych), gdzie funkcją prawdopodobnie jest przekazywanie cholesterolu do OUN. Ekspresja ponadto w macicy , tarczycy , płucach - po co ? Nie wiadomo ! Ligandy to apo E,H,J występujące w HDL-ach. Funkcja eufemistycznie to regulacja metabolizmu lipoprotein, dokładnie jaka - nie wiadomo.

Defekt białka ABC 1 prowadzi do tzw. choroby --> tangierskiej[Author:ZBDiK] cechującej się gromadzeniem w komórkach cholesterolu i niemożliwością przekazania go na obwód -zupełna rzadkość.

Oprócz transportu zwrotnego cholesterolu z tkanek obwodowych do wątroby (tu rola białka ABC 1) cholesterol HDL pełni szereg innych funkcji tzw. pozalipidowych, które predysponują go do funkcji antymiażdżycowych. Bo jasne jest, że jeśli HDL-e odbierają cholesterol np. ze ściany naczyń krwionośnych, mniej tego cholesterolu tam się gromadzi. Dalej HDL-e zmniejszają ekspresję białek adhezyjnych (np. VCAM-1) na powierzchni śródbłonka, zatem mniej monocytów przyczepia się do ściany naczyniowej, mniej przekształca się w makrofagi, obżera się cholesterolem, zmienia w komórki piankowate i mniej będzie wydalin - enzymów proteolitycznych. Trzecia funkcja - antyoksydacyjna HDL-i. W cząstce HDL następuje wbudowanie enzymu produkowanego w wątrobie - paraoksonazy. Jest to enzym antyoksydacyjny, który zmiata wolne rodniki i zabezpiecza LDL-e przed oksydacją - a wiadomo, że oksyLDL-e szczególnie łatwo wchodzą do makrofagów, które przekształcają się w komórki piankowate. Paraoksonaza jest kodowana przez gen PON, którego polimorfizm jest badany. Jest ona wbudowywana do HDL-i niezależnie od apoA1. Główne białko to apoA1 ,mniej głównym paraoksonaza dla funkcji HDL-i.

Reasumując - przeciwmiażdżycowe działanie HDL-i to:

• Usuwanie cholesterolu z tkanek obwodowych

• Hamowanie adhezji monocytów do śródbłonka

• Hamowanie oksydacji LDL-i

Jak widzicie ten metabolizm lipoprotein jest prosty a dla osób, które nie są przekonane o łatwości to takie zestawienie globalne, tj. tzw. droga egzogenna --> , to jest endogenna[Author:ZBDiK] , --> cholesterol[Author:ZBDiK] pokarmowy i inne tłuszczowce z układu pokarmowego zostają wbudowane w chylomikrony, chylomikrony trafiają do chłonki, następnie do krążenia ogólnego - lipaza lipoproteinowa uwalnia wolne kwasy tłuszczowe. W rezultacie powstają remnanty chylomikronów wyłapywane przez wątrobę przez receptor apoB/E za pośrednictwem apoE tu obecnego. Rozpoczyna się droga endogenna - wątroba produkuje VLDL-e, z nich pod wpływem lipazy lipoproteinowej powstają remnanty VLDL, większość wyłapana przez receptor wysokiego powinowactwa, mniejszość za pośrednictwem HTGL przekształcona w LDL-e, większość LDL-i --> wyłapana przez wątroba[Author:ZBDiK] , mniejszość przez tkanki obwodowe. HDL odbiera nadmiar cholesterolu z tkanek obwodowych na swoją powierzchnię, estryfikują, --> przeżucają[Author:ZBDiK] na barki remnantów VLDL-i, za ich pośrednictwem lub za pośrednictwem LDL-i do wątroby, ewentualnie to mniejsze znaczenie selektywnego wychwytu estrów cholesterolu za pośrednictwem SR-B1 bezpośrednio przez kom. wątrobową. Na tym kończymy omawianie podstaw - podstaw.

Kolejna cząstka lipoprotein nie zaliczana do tego układu lipoprotein, których teraz mówimy to jest lipoproteina --> a [Author:ZBDiK] ( --> arteriosclerosis[Author:ZBDiK] - miażdżyca). Z tego wynika, że jest to cząstka, która ma działanie patogenne, jej zasadnicza budowa przypomina LDL-e, mianowicie posiada apoB100 - zamiast czerwonej czapeczki jest czerwony Boa Dusiciel, który się tutaj okręcił, bardzo dużo cholesterolu, troszkę fosfolipidów, natomiast unikalnym składnikiem lipoproteiny a jest dodatkowe białko apolipoproteina a. To apo(a) ma w swojej budowie ciekawe moduły, tj. polimer i składa się z monomerów, które nazywa się preclami duńskimi (strukturę obwarzankową).

To ile mamy takich precelków wbudowanych w strukturę --> apo A₁[Author:ZBDiK] jest uwarunkowana genetycznie u każdego z nas. W związku z tym, że jest to białko wysokocząsteczkowe o dużej ilości tych precelków, zdeterminowane ilością tych precli, to z tego płynie wniosek, że stężenie wagowo objętościowe wyrażone w mg% jest równie uwarunkowane genetycznie. Im więcej tych precli tym większe jest stężenie wagowo objętościowe --> LCA(Lp a[Author:ZBDiK] ). Wartością krytyczną jest wartość 20 mg%. Powyżej tej wartości występuje duże ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. --> Apo a[Author:ZBDiK] to nie jest jedyne białko w naszym organizmie posiadające strukturę obwarzankową - jest taka super familia, coś jak rodzina mafii włoskiej, Korleone i inni., które posiadają także strukturę obwarzankową, do niej należy min. plazminogen, oraz --> TPA[Author:ZBDiK] . Przez podobieństwo strukturalne z plazminogenen i tkankowym aktywatorem plazminogenu wynika patogenna rola lipoproteiny a.

Utrudnione wiązanie z receptorem - spowodowane jest obecnością apo(a), które jak pokazałem poprzednio jest takim parasolem ochronnym osłaniającym apo B100. Bo oddziaływanie byłoby przez apo B100, czyli przez tego boa dusiciela, ale nad czerwonym Boa Dusicielem jeszcze jest płaszczyk zrobiony z tego apo a i nie może się apo B100 połączyć z receptorem. Jak się nie może połączyć to ma dłuższy okres półtrwania. Jak ma długi okres półtrwania i długi okres czasu zalega w osoczu to różne głupstwa takiej cząstce mogą przyjść do głowy - --> min się zmodyfikować jak w LDL-ach[Author:ZBDiK] , czyli --> oksydacja, glikacja, glikooksydacja, tiolacja, angiotensynizacja,[Author:ZBDiK] itd. Jak się zmodyfikują to jedyny sposób by się zmetabolizować,to stać się karmą dla makrofagów. No i wtedy przez ten --> scavenger receptor [Author:ZBDiK] one chętnie taki --> LP (a) [Author:ZBDiK] zjedzą i to jest jedna, że tak powiem część roli patogennej, czyli działanie lipidowe. Drugie działanie znacznie ważniejsze to działanie pozalipidowe, mianowicie jest to zaburzenie fibrynolizy. To --> białko [Author:ZBDiK] strukturalnie przypomina lipoproteinę a, konkretnie --> apo a [Author:ZBDiK] tam występujące. Jeśli lipoproteina a udaje plazminogen, to żadną siłą --> TPA[Author:ZBDiK] nie potrafi z --> LP (a) [Author:ZBDiK] zrobić plazminy i drugi sposób - jeśli tym razem udaje --> TPA[Author:ZBDiK] toteż --> LPA[Author:ZBDiK] nie będzie --> potrafiło[Author:ZBDiK] zaktywować plazminogenu do --> pazminy[Author:ZBDiK] , czyli wykształca się --> porces[Author:ZBDiK] inhibicji kompetencyjnej, konkurencji. Zmniejszenie aktywnych białek fibrynolizy --> i następuje [Author:ZBDiK] aktywne przesunięcie równowagi na rzecz procesów krzepnięcia, a jak wiadomo krzepnięcie jest jednym z mechanizmów prowadzących do powstania ostrego incydentu wieńcowego. Pod wpływem --> LP (a) [Author:ZBDiK] następuje --> przez śródbłonek sekrecja PAI-1[Author:ZBDiK] , czyli inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu, czyli nie dość, że --> TPA[Author:ZBDiK] jest w pewien sposób przyblokowane to jeszcze --> PAI 1 [Author:ZBDiK] go blokuje i wreszcie obniża się wydalanie wolnej formy TGF beta, który jest jedynym czynnikiem wzrostu, który w pewnym zakresie działa antyproliferacyjnie, czyli żeby działał to nie może być połączony z białkami tylko musi się uwolnić, a --> LP(a)[Author:ZBDiK] to utrudnia i na tym polega patogenne działanie --> lipoproteiny a[Author:ZBDiK] . Jak wspomniałem stężenie --> LP(a) [Author:ZBDiK] jest --> warunkowane[Author:ZBDiK] genetycznie, ale w pewnym zakresie stężeń podlega modyfikacjom środowiskowym. Najistotniejszym momentem w życiu człowieka a ściślej kobiety jest okres menopauzy. Mianowicie po 50-tym roku życia(cały czas następuje przyrost --> LP(a)[Author:ZBDiK] , podobnie jak cholesterolu), w związku z wygaśnięciem czynności endokrynnej jajnika i deficytem estradiolu następuje wzrost zarówno LDL cholesterolu jak i --> lipoproteiny a [Author:ZBDiK] i to powoduje, że po 50-tym roku życia następuje gwałtowny wzrost zapadalności na chorobę niedokrwienną serca i zawał serca u kobiet. We wszystkich młodszych kategoriach wiekowych mężczyźni wyprzedzają kobiety, ponieważ kobiety są chronione przez estrogeny.

Po 50-tym roku życia następuje odwrócenie proporcji. Dziś nie ulega wątpliwości, że najlepszym sposobem obniżania stężenia --> lipoproteiny a[Author:ZBDiK] , podobnie jak LDL cholesterolu, jest stosowanie terapii hormonalnej zastępczej. Również u mężczyzn w pewnym wieku w związku z andropauzą, która przez niektórych jest kwestionowana, występuje również wzrost --> LPa[Author:ZBDiK] , przy czym dokładnie nie wiadomo jak temu zaradzić, ponieważ andropauza u mężczyzny nie jest spowodowana niedoborem testosteronu. Nawet mężczyźni co mają 90-lat wydzielanie testosteronu mają prawidłowe. O tym, że coś jest na rzeczy w lipoproteinie a, przekonują badania ile % osób w populacji ogólnej posiada stężenie --> LP(a) [Author:ZBDiK] powyżej 20 mg%, czyli powyżej tej wartości krytycznej i takie osoby to 15% ?(badanie --> Proka)?[Author:ZBDiK] , a osoby, które przeżyły zawał serca to jest ich 36%. Oznaczenie lipoproteiny a jest przedsięwzięciem dość kosztownym z tego należy wysnuć wniosek, że nie każdemu człowiekowi na ulicy da się takie badanie zafundować, a jeśli to on musi sobie zafundować - tylko osobom z grupy zwiększonego ryzyka (osoby z predyspozycją do zakrzepu - zakrzepica naczyń, zakrzepica tętnicza, żylna, epizody na tle niedokrwienia mózgu, przebyty zawał serca) są wskazaniami do oznaczenia --> lipoproteiny a [Author:ZBDiK] i włączenia postępowania farmakologicznego, które --> lp(a) [Author:ZBDiK] redukuje. To nie jest badanie od tak dla każdego. Szczególnie wrażliwe na stężenie --> lp(a) [Author:ZBDiK] nie są osoby o niskim stężeniu LDL, u nich bez względu na stężenie --> lp(a) [Author:ZBDiK] ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jest niskie. Szczególne zwiększenie ryzyka --> nastepuje[Author:ZBDiK] u osób, które mają stężenie LDL podwyższone i z tego płynie kolejne wskazanie do oznaczenia --> lp(a)[Author:ZBDiK] . Mówię o tym dlatego bo oznaczenia te stają się coraz bardziej dostępne, przy czym można różnie je interpretować i one muszą coś wnieść.

Przechodzimy do diagnostyki laboratoryjnej gospodarki lipidowej na poziom drugiego roku zakończymy omawianie na etapie przyczyny zaburzeń gospodarki lipidowej. Natomiast kolejne kroki postępowania na roku czwartym.

Pierwsze pytanie jaki zadajemy przy diagnostyce to czy występuje jakieś zaburzenie gospodarki lipidowej. Żeby się o tym przekonać to trzeba wykonać bardzo proste badania.

Mianowicie trzeba oznaczyć stężenie cholesterolu całkowitego, oznaczyć stężenie cholesterolu frakcji HDL metodą strąceniową i oznaczyć stężenie trójglicerydów. Obecnie zarówno dla cholesterolu całkowitego HDL-i, bo tak samo się ten --> choelesterol[Author:ZBDiK] we frakcji oznacza, zalecane metody to są metody enzymatyczne. Jako metody swoiste i dające wiarygodne oznaczenia. Na podstawie tych trzech elementów z wzoru Friedewalda, którego znajomość musi być w paliczku dystalnym najmniejszego paluszka, oblicza się na całym świecie stężenie cholesterolu LDL. --> w[Author:ZBDiK] wyjątkowych przypadkach cholesterol LDL oznacza się chemicznie. W większości przypadków się oblicza. Kluczowe znaczenie dla interpretacyjnej wartości badań jest to, że osoba do badania musi być przygotowana, musi być po 12 - 16 godzinnej diecie 0, czyli nic nie może jeść, a jedynie można pić nieosłodzone płyny i ponieważ te parametry a zwłaszcza stężenie trójglicerydów cechuje się dość dużą zmiennością biologicznej w danej osobie sięgającą nawet 100 mg% rozpoznanie można dopiero wykonać po oznaczeniu dwu lub trzykrotnym. Zaleca się by to było robione w odstępach tydzień do dwóch tygodni. Osoba w tym czasie tak samo się odchudza nie pobiera żadnych leków, tylko wtedy to jest prawidłowe. Tak to powinno być robione, a że jest inaczej robione to zapytajcie się swoich starszych kolegów, rodziny.

Wzór Friedewalda (Biochemia - skrypt str.240) i z tego wzoru wylicza się cholesterol frakcji LDL. --> w[Author:ZBDiK] toku stosowania tego wzoru, oraz oznaczając cholesterol LDL metodą chemiczną - stwierdzono, że jeśli stężenie trójglicerydów przekroczy wartość 350, a niektórzy uważają 400 mg% następuje brak korelacji dodatniej między wyliczonym i oznaczonym cholesterolem. Dlatego jedynym ograniczeniem stosowalności tego wzoru jest stężenie trójglicerydów przekraczające wartość 400 mg%. W tych nielicznych przypadkach trzeba oznaczyć cholesterol, a nie obliczyć cholesterol LDL. Z tak oznaczonych parametrów wylicza się pewne wartości mające znaczenie dla lekarza praktyka, mianowicie wskaźniki aterogenności, czyli ryzyka wystąpienia miażdżycy --> tętnic[Author:ZBDiK] . --> jednym[Author:ZBDiK] z tych wskaźników jest ten górny, który powinien być poniżej 5, a roś............I drugi wskaźnik, w uproszczeniu można powiedzieć że LDL-e do HDL-i powinno być poniżej 4-ech. Kiedy rośnie ten ułamek, kiedy obniża się mianownik, rośnie licznik, czyli kiedy rosną LDL-e a obniżają się HDL-e. Praktycznie te podstawowe parametry można oznaczyć u każdego pacjenta, ale są pewne ograniczenia, przy których również badanie możemy zrobić, ale wtedy wynik jest nie do interpretacji.

Pierwsza bardzo ważna rzecz - ostra faza zawału serca, wtedy się stwierdza obniżone stężenie cholesterolu LDL, utrzymujący się przez kilkanaście tygodni, przyczyną tego stanu rzeczy jest reakcja ostrofazowa i zahamowanie syntezy pewnych białek w wątrobie. Dokładnie to samo ma miejsce w ostrych stanach zapalnych, zarówno infekcyjnych jak i nieinfekcyjnych. Wtedy również występuje reakcja ostrofazowa ujemna i obniża się stężenie cholesterolu, jest niższe niż w rzeczywistości. Dlatego do badania cholesterolu musi być zdrowa, nie może mieć żadnej infekcji. Kolejna sprawa niewyrównane zaburzenia endokrynologiczne, głównie dotyczy to tych, które są najczęstsze, czyli chorób tarczycy, oraz cukrzycy, dalej podczas stosowania leków wywołujących zaburzenia gospodarki lipidowej, w ciąży - występuje fizjologiczna hiperlipidemia, czyli występuje wzrost stężenia cholesterolu i trójglicerydów, po rozpoznaniu następuje normalizacja. We wszystkich grupach wiekowych następuje wzrost stężenia cholesterolu, ale jest wyższe u mężczyzn niż u kobiet, a po 50-tym roku życia sytuacja jest odmienna. Chyba, ż te kobiety dostaną hormonalną terapie zastępczą, to wtedy obie krzywe przebiegają identycznie. Skąd takie zainteresowanie cholesterolem i badaniami układu lipidowego? A mianowicie tym, że od ponad 50-ciu lat wiadomo, że istnieje ścisła zależność pomiędzy stężeniem cholesterolu, a ryzykiem wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo naczyniowych. To działa na całym świecie bez względu na kraj. Im wyższe stężenie cholesterolu tym gorzej. Są pewne rejony, gdzie występuje wyższa umieralność, niż by wynikało ze stężenia cholesterolu spowodowana innymi czynnikami, np. brakiem pewnych mikroelementów, głównie magnezu i selenu. Tak jest np. we wschodniej Finlandii. A najniższa zapadalność jest w krajach azjatyckich, przede wszystkim w Japonii.

Kolejny fakt związany z cholesterolem - toksyczne działanie cholesterolu na poziomie ściany naczyniowej zależy od wieku osoby. Im ktoś jest młodszy tym gorzej. Tak ono rośnie u osoby, która ma lat 30-pare, nieco mniej szkodliwie działa u osób po 40-tce, najmniej u osób po 50-tce. Nie ma zależności między stężeniem cholesterolu a zapadalnością na choroby wieńcowe po 80-tce. Ponieważ i dłuższe jest narażenie na toksyczne działanie lipidów tym szybciej proces miażdżycowy się rozwija. Im wyższe stężenie cholesterolu, który jest na tych niższych liniach tym przyszłość jest mniej świetlana, bowiem prawdopodobieństwo przeżycia jest mniejsze, z tego wynika prosty wniosek - aby długo żyć trzeba mieć niskie stężenia cholesterolu. Kolejna bardzo ważna zasada, która jest podstawą jakichkolwiek działań prewencyjnych i terapeutycznych to są dwie zasady. Jedna to zasada 2 do 1 - mówi, wraz ze wzrostem stężenia cholesterolu całkowitego, oraz cholesterolu LDL o każdy mg% powyżej wartości prawidłowej a ta granica prawidłowa to jest powyżej 200 mg% ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej rośnie o 2%, tzn. że między 200 a 250 ryzyko rośnie 50x2=??, a druga to zasada 3 do 1 - mówi, że wraz z obniżeniem stężenia cholesterolu HDL o każdy 1 mg% poniżej wartości 45 mg% ryzyko choroby wieńcowej rośnie o 3%. Czyli im więcej cholesterolu LDL, a mniej cholesterolu HDL - tym gorzej. Większość pacjentów wymaga wykonania tych badań podstawowych, które pokazałem, ale istnieją w biochemii klinicznej badania, które są badaniami wartościowymi, uzupełniającymi i które u niektórych pacjentów cechujących się zaburzeniami gospodarki lipidowej muszą być wykonane.

Trzy pierwsze badania są najważniejsze:

• Elektroforeza lipoprotein

• Test zimnej flotacji - najłatwiej dostępne

• Oznaczenie apo lipoproteiny B - najtrudniej dostępne

Wreszcie występuje cała grupa badań specjalistycznych, z których nawet części w żadnym miejscu w Polsce nie można wykonać. Są kosztowne i trzeba mieć duże doświadczenie żeby je interpretować. Jest to fenotyp apo E, oznaczanie enzymów przemiany lipidowej, wykonanie jądrowego rezonansu magnetycznego NMR, oraz badania z zakresu biologii molekularnej, badanie elektroforetyczne lipoprotein - już kilka słów na ten temat powiedziałem, w wyniku jego otrzymujemy rozdział na frakcje alfa lipoprotein, która odpowiada HDL-om, frakcje prebetalipoprotein, która odpowiada VLDL-om, frakcje betalipoprotein, która odpowiada LDL-om i w warunkach prawidłowych u osoby, która była do badania właściwie przygotowana, czyli przyszła po 16-to godzinnym niejedzeniu, nie ujawnia się prążek chylomikronów. One jako ubogo białkowe nie wędrują w polu elektrycznym, siedzą w tym miejscu w którym je posadziliśmy, u osoby zdrowej nie występują. Po tylu godzinach po posiłku chylomikrony ulegają całkowitemu zmetabolizowaniu i nie ma ich w osoczu. Kluczowe znaczenie dla lekarza praktyka jest zastąpienie elektroforezy lipoprotein tzw. testem zimnej flokacji (test lodówkowy). To musi każdy lekarz praktyk, leczący ludzi umieć wykonać wręcz w warunkach partyzanckich, poligonowych. Do tego testu potrzebujemy osocze pacjenta, szklaną probówkę przeźroczystą, lodówkę i własne oczy, lub zaprzyjaźnionej pielęgniarki. Polega to na tym, że do probówki szklanej wlewamy osocze, umieszczamy na okres kilkunastu godzin w lodówce, do następnego dnia w 4-ech stopniach Celsjusza i oglądamy. Prawidłowe osocze jest przejrzyste, jeśli to nie jest osocze bo krew zhemolizowała to możemy od razu wyrzucić i to jest norma, ale z pewnym wyjątkiem. Nawet bardzo wysokie stężenia cholesterolu, śmiertelne nie powodują zmętnienia próbki. Czyli patrząc następnego dnia na probówkę możemy taki wniosek wysnuć: cholesterol jest prawidłowy lub podwyższony, natomiast na pewno trójglicerydy są podwyższone. Jeśli następnego dnia wyciągamy probówkę z lodówki i ona wykazuje się zmętnieniem, to może być zmętnienie niewielkie, lekko opalizująca, albo jak sok grapefruitowy, albo mleczna to wysuwamy wniosek, że są podwyższone trójglicerydy endogenne, czyli zawarte w VLDL-ach. O tym ile ich jest za dużo decyduje barwa tej probówki. Jeśli jest lekko opalizująca to znaczy, że jest ich niewiele więcej, jeśli jest mleczno biała (surowica lipemiczna), tzn. że jest ich bardzo dużo. Jeśli w probówce będzie znajdował się kożuszek to znaczy, że tam są trójglicerydy egzogenne, czyli chylomikrony. Mogą one być zarówno na powierzchni probówki takiej mlecznobiałej, pod spodem, jak i mogą się znajdować na powierzchni takiej probówki, której treść jest przejrzysta, czyli nie potrzeba żadnych urządzeń do tego i możemy w sposób profesjonalny przeprowadzić diagnostykę układu lipidowego. Do tego jest przydatny test zimnej flokacji, ewentualnie te same wnioski o frakcjach możemy wysnuć z elektroforezy. Dostępność elektroforezy dla lekarza pierwszego lub ostatniego kontaktu to nie jest dostępna elektroforeza, a lodówka jest wszędzie.

Trzecim badaniem z badań uzupełniających to jest badanie, które pozwala nam w sposób przybliżony rozpoznać czy mamy do czynienia z podtypem beta lipoprotein frakcji LDL, czyli tymi małymi gęstymi, czy też z podtypem a, czyli dużymi lekkimi. To jest badanie o podstawowym znaczeniu ponieważ te małe gęste występują w zespole insulinooporności, który to bezpośrednio prowadzi do procesu miażdżycowego, a dotyczy chorych na cukrzycę typ 2. Co z tego badania się dowiadujemy? Jeśli ilość wbudowywanych apo B100 jest stała, czyli nie ma stymulacji insuliną, to występuje wyraźna zależność pomiędzy stężeniem cholesterolu, a ilością apo B100 (ściśle określona wartość np. 120 mg%). Natomiast jeśli mamy stymulację insuliną to przyrasta ilość małych cząstek bogatych w apo B100, a relatywnie ubogich w cholesterol. Jeśli teraz wykonamy oznaczenie apo B100 mając osobę, która ma takie samo stężenia cholesterolu LDL 240 mg%, to przed zrobieniem stosunku liczbowego apo B do cholesterolu LDL, stwierdzamy że w tym przypadku stosunek jest wyższy niż w tym i możemy wnosić, że wzrosła nam ilość cząstek LDL-u, tu tych cząstek mamy 6, a tu 8. Im więcej jest cząstek, to tak jak na wojnie, więcej jest żołnierzy, którzy to żołnierze atakują ścianę naczyniową, a stężenie gdyby poprzestać na cholesterolu LDL jest takie samo - pacjent, który ma w naczyniach więcej żołnierzy jest bardziej zagrożony miażdżycą, niż pacjent który ma mniej żołnierzy w ścianie naczyniowej.

Oznaczenie apo B100 wykonuje się, albo metodą Elisa, albo metodami immunofluorescencyjnymi, czy fluorymetrycznymi, czy metodą immunodyfuzji radialnej Mancini. Kolejne pytanie po tym jak stwierdziliśmy, czy jest hiperlipidemia, czy jej nie ma. Jaki jest to typ hiperlipidemii. Państwa obowiązują dwa podziały: podział, który będziecie stosować do końca swej kariery zawodowej, chyba że się zmieni to jest podział wg Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego.

Przynależność do typów lipidemi zależy od wyników dwóch działań, mianowicie cholesterolu całkowitego trójglicerydów. Mamy trzy typy zaburzeń, jeśli stężenie cholesterolu całkowitego przekracza 200 mg% to jest hipercholesterolemia, jeśli trójglicerydy przekraczają 200 mg% to jest hipertrójglicerynemia, jeśli obydwa parametry przekraczają wartość 200 mg% to jest to hiperlipidemia mieszana. Najbardziej prosty i najbardziej przydatny podział. Wg tego podziału, w naszym kraju, wynika że 1/3 kobiet i 1/3 mężczyzn ma prawidłowy lipidogram, 56% mężczyzn i 61% kobiet ma hipercholesterolemię o różnym nasileniu, 15% mężczyzn i 16% kobiet ma hiperlipidemie mieszaną, a 1% kobiet i 1%mężczyzn ma hipertrójglicerynemię, czyli głównym zaburzeniem jest hipercholesterolemia. W innych krajach sytuacja bywa odmienna. Z tego wynika, że dobrze się trzeba tego nauczyć bo 7 na 10 pacjentów zgłaszających się do lekarza rodzinnego cechuje się nieprawidłowym lipidogramem.

Drugi podział bardzo przydatny osobom, które się podejmują leczenia tych osób, a z tego wynika, że będziecie musieli się podejmować to jest podział wg światowej organizacji zdrowia zwany inaczej podziałem Fredricsona. Fredricson 40 lat temu podzielił zaburzenia gospodarki lipidowej na 5 typów. Kilka lat później światowa organizacja zdrowia dokonała podziału typu drugiego na tym 2a i 2b i dlatego teraz mamy tych typów 6. 5 głównych i dwa podtypy typu drugiego. Rozpoznanie ustalamy na podstawie obrazu elektroforetycznego, ponieważ jak już powiedziałem jest to badanie niedostępne na poziomie POZ-tu to trzeba wykonać test lodówkowy. W typie pierwszym surowica jest przejrzysta ponieważ VLDL-e nie są podwyższone, natomiast podwyższone są chylomikrony, dlatego jest kożuszek na powierzchni (sok jabłkowy ze śmietaną). W typie 2a w którym podwyższone są beta lipoproteiny, czyli cholesterol, które tu jest przejrzyste jak u osoby zdrowej (sok jabłkowy). W typie 2b - jest przejrzysta, lekko opalizująca, ponieważ są podwyższone oprócz cholesterolu trójglicerydy zawarte w chylomikronach ( sok grapefruitowy). Typ 3 - surowica lekko zmętniała z bardzo delikatnym kożuszkiem na powierzchni, w typie 4 - może być mniej lub bardziej mętna, może być nawet mleczna. Typ 5 - mlecznobiała i kożuch na powierzchni.

Jaka jest przyczyna? Państwa obowiązuje patogeneza hiperlipoproteinemii, wyłącznie pierwotnych, dziś obowiązuje państwa wiedzieć w jakich zaburzeniach powstają wtórne hiperlipidemie, a nie na czym polegają. Hiperlipidemie wtórne z definicji, są to takie zaburzenia powstające w przebiegu innych chorób i żeby rozpoznać hiperlipidemię pierwotną - rozpoznanie ma charakter eliminacyjny (metoda światowa) tzn. trzeba zlikwidować przyczynę wtórną żeby rozpoznać pierwotną, czyli warunkowaną genetycznie bo inaczej trzeba by badania genetyczne każdemu wykonywać, a ich koszt jest ogromny. Najważniejsza grupa przyczyn to przyczyny endokrynne wtórnych hiperlipidemii, przede wszystkim jest to niedoczynność tarczycy, cukrzyca, choroby kory nadnerczy, akromegalia, guz chromochłonny nadnercza. Druga pod względem częstości przyczyna - cukrzyca, zarówno cukrzyca typ 1, czyli związana z bezwzględnym niedoborem cukrzycy, jak i cukrzyca typ 2, czyli związana ze względnym niedoborem insuliny, aczkolwiek przyczyna i obraz zaburzeń jest różny w typie 1 i 2. Kolejna grupa przyczyn - choroby nerek. Dotyczy to zarówno zaburzeń filtracji kłębkowej i niewydolności nerek, jak i zaburzeń w drugą stronę, czyli nerki wszystko przepuszczają, czyli zespół nerczycowy. Kolejna bardzo ważna grupa przyczyn, pod względem częstości choroby wątroby i to zarówno są zapalenia przewlekłe prowadzące do marskości wątroby, rak wątroby, zastój żółci, czyli cholestaza. Jak sobie uświadomimy, że główna droga wydalania cholesterolu z organizmu i jedyna to jest żółć. Jeśli nastąpi zaczopowanie dróg żółciowych, poprzez guz głowy trzustki, czy rak brodawki Vatera, czy złóg w przewodzie żółciowym wspólnym to oprócz enzymów cholestazy o których mam nadzieje państwo pamiętacie, zaczyna gwałtownie rosnąć stężenie żółci bo ten cholesterol się po prostu cofa do krwi. To jest ważna przyczyna hipercholesterolemii, wówczas spotykamy się z taką nieprawidłową lipoproteiną zwaną lp(x). Kolejna ważna przyczyna o dna moczanowa, czyli choroba spowodowana hiperurykemią, charakteryzuje się podwyższonym stężeniem kwasu moczowego. Choroby trzustki, zarówno ostre jak i przewlekłe zapalenie trzustki prowadzi do hipercholesterolemii, konkretnie hipertrójglicerynemii. Ważna grupa przyczyn - przyczyny polekowe, czyli jak stwierdzi się u kogoś hiperlipoproteinemię to trzeba zrobić kilka badań, prostych strzałów w 10-tkę, żeby pacjent był sobie w stanie potem leki kupić i nam za wizytę zapłacić. Które potrafią z dużym prawdopodobieństwem wyeliminować te przyczyny i per eliminationem rozpoznajemy hiperlipidemię pierwotną.

Najpierw trzeba z pacjentem porozmawiać, co się nazywa wywiadem lekarskim, następnie trzeba zbadać. Z pośród badań laboratoryjnych najważniejsze znaczenie ma stężenie TSH dla wykluczenia przyczyny jaką jest niedoczynność tarczycy. Następnie badamy glikemię dla wykluczenia cukrzycy, badamy enzymy wątrobowe, zarówno indykatorowe jak i ekskrecyjne dla wykluczenia choroby wątroby, jak ktoś jest żółty, ma żółtaczkę to ja bym osobiście nie wydawał pieniędzy na robienie enzymów wątrobowych, bo wiadomo, że pacjent ma hiperlipidemię. Trzeba zbadać kreatyninę i zrobić ogólne badanie moczu dla wykluczenia choroby nerek i oznaczyć kwas moczowy dla wykluczenia dny moczanowej, no i wreszcie oznaczyć amylazę dla wykluczenia choroby trzustki, wszystko jest do załatwienia podczas pierwszej wizyty lekarskiej. Jak nic nie wykryjemy to rozpoznajemy hiperlipidemię pierwotną, czyli warunkowaną genetycznie. Podział Fredricsona to był podział tzw. fenotypowy - pokazuje nam na podstawie obrazu elektroforetycznego lub tego obrazu testu zimnej flotacji. On nie mówi o przyczynie choroby. Obraz wg podziału Fredricsona daje mu hiperlipidemię pierwotną jak i wtórną, czyli to co widzimy w elektroforezie to nie widzimy przyczyny, dopiero musimy to badanie zrobić.

Hiperlipoproteinemia typ 1

Defekt genetycznie uwarunkowanych hiperlipidemi typ 1 dotyczy lipazy lipoproteinowej, u większości osób afektowanych hiperlipidemią typ 1 aktywność lipazy lipoproteinowej typ 1 jest poniżej 10 % normy. To jest najważniejsza przyczyna. Defekt głównego aktywatora lipazy lipoproteinowej, którym jest apoC - II. Trzecia przyczyna - defekt aktywatora lipazy lipoproteinowej, którym jest heparyna poprzez pojawienie się przeciwciał przeciw heparynowych w surowicy krwi, ale najważniejsza jest lipaza lipoproteinowa. Jeśli taka sytuacja się zdarzy, to następuje stop w metabolizmie, zaczynają gromadzić się chylomikrony. Ale ktoś powie, jak to tylko lipaza lipoproteinowa? Przecież lipaza lipoproteinowa równocześnie degraduje VLDL-e, ale wątroba nie jest taka głupia. Jak się gromadzą chylomikrony to zmniejsza automatycznie syntezę VLDL-i i dlatego VLDL-e nie gromadzą się. Co się stwierdza w badaniu laboratoryjnym? Głównym objawem jest hipertrójglicerydemia. Bardzo wysoka przy normie 200 mg% mamy u nas w klinice wartości rzędu 10000 mg%. Chylomikrony tu obecne muszą się gdzieś gromadzić i naciekają narządy miąższowe: wątrobę, trzustkę, śledzionie. Najważniejsze jest to, że doprowadzają do aktywacji enzymów trzustkowych, a w trzustce jest nagromadzenie ogromnej ilości enzymów proteolitycznych w formie proenzymów. Chylomikrony aktywują proenzymy i doprowadzają do ostrego zapalenia trzustki i samostrawienia narządu i to jest główna przyczyna zgonu u osób z hiperlipoproteinemią typ 1.

elekroforegram prawidłowy

hiperlipoproteinemia typ I

Jeśli lekarz pediatra tego schorzenia nie rozpozna to dziecko nie dożywa wieku internistycznego, czyli jak ktoś będzie internistą to takiego obrazu przejrzystej surowicy z kożuszkiem chylomikronów nie zobaczy. Albo pacjent umrze albo będzie leczony. Leczenie jest bardzo proste. Do chylomikronów wbudowywane są wyłącznie długołańcuchowe kwasy tłuszczowe. Jeśli do diety wprowadzić kwasy krótko- i średniołańcuchowe, one nie są wbudowywane do chylomikronów, tylko z jelita wchłaniają się do żyły wrotnej. I wtedy chylomikrony nie są gromadzone i siłą rzeczy nie ma tu nagromadzenia tłuszczowców w wyniku nagromadzenia lipazy lipoproteinowej. Obraz surowicy jest bardzo charakterystyczny. Surowica jest przejrzysta, bowiem nie są podniesione VLDL-e, natomiast obecny jest kożuch chylomikronów - bardzo obfity, zlokalizowany na powierzchni probówki. Jak ktoś ma możliwość wykonania elektroforezy - tu jest elektroforeza prawidłowa, dominującą frakcją to są LDL-e u zdrowej osoby i beta lipoproteiny, a tu pojawia się nam w punkcie startu wybarwiona plama chylomikronów, których normalnie nie ma. Jak ktoś zobaczy taki obraz to musi zapytać pacjenta, czy był na czczo. Bo jeśli ktoś nie jest na czczo to - eureka - rozpoznaliśmy hiperlipidemię typ 1 - a jest to artefakt. A jeśli chcemy potwierdzić na pewno, że tak jest to kierujemy pacjenta na badanie dna oka i w obrębie dna oka stwierdza się naciek lipidowy (lipemia retinalis). Żadnego leczenia farmakologicznego nie ma, są próby leczenia genowego, czyli wprowadzania lipazy lipoproteinowej, ale to na razie leży w powijakach. Ale jeśli jest defekt apo C - II to można apo C - II wprowadzać jak czynnik VIII. Okresowe transfuzje poprawiają stan.

Hiperlipoproteinemia typ 2 (FH)

Przyczyną jest defekt receptora, tu są te sekwencje EGF-u, które również znajdujemy w megalinie i cubilinie. Hiperlipoproteinemia typ 2 może przebiegać w formie heterozygotycznej, tak że od jednego z rodziców odziedziczyliśmy defektywny gen, z tego wynika, że liczba receptorów zmniejsza się o połowę, jeśli występuje defekt obydwu genów, co zdarza się na szczęście rzadko, wówczas nie ma w ogóle receptorów. Postać heterozygotyczna w populacji polskiej z częstością 1 na 500, czyli bardzo często. W postaci homozygotycznej 1 na 1000000 osób - bardzo rzadko. W pewnych populacjach, które są cytowane w literaturze jako populacje zamknięte nie mieszające się ze sobą, są to jakieś mniejszości religijne, narodowościowe, albo ludzie zamieszkujący swoiste getta przyrodnicze, częstość rośnie kilkadziesiąt, albo nawet kilkaset razy. Może występować częstość homozygotyczna raz na 100 osób, dlatego trzeba się mieszać: górale z marynarzami, również między grupami dziekańskimi. Drugi podział to nie ten podział na homo- i heterozygotyczną, ale podział o którym już mówiłem, ma postać receptoronegatywną. Receptora nie ma, albo są defektywne, czyli są ale coś w toku powstawania receptora się zepsuło, albo ta część oddziaływująca z ligandem, albo ta część transmitująca sygnał, albo wreszcie wpuklanie tych pęcherzyków. Oczywiście łatwiej zgadnąć, że lepiej rokuje ta która jest receptorodefektywna, niż receptoronegatywna. Wówczas kiedy nie ma receptorów lub jest ich o połowę mniej następuje zatrzymanie lub zwolnienie wychwytu cząstek LDL przez komórkę. Z tego wynika, że za dużo LDL-i mamy w układzie krążenia, natomiast dochodzi do zaburzeń w regulacji syntezy endogennej cholesterolu, przypominam, że wolny cholesterol, w tym cholesterol, który dociera z osocza wywiera działanie hamujące na kluczowy enzym w metabolizmie cholesterolu, mianowicie reduktazę HMG CoA. Ten enzym nie jest wobec tego hamowany, następuje wzrost endogennej syntezy cholesterolu, czyli dużo jest cholesterolu wewnątrz kom. i dużo cholesterolu poza kom. Co się wówczas dzieje? Wówczas cząstki LDL nie mogą być wyłapywane przez tkanki obwodowe. Bardzo długo występują w krążeniu. Podlegają rozmaitym modyfikacjom - najważniejsza to oksydacja, po zoksydowaniu, albo przed zoksydowaniem, ulegają oksydacji w ścianie naczyniowej, tam się modyfikują, skarmiają kom. piankowate, one wydzielają enzymy proteolityczne, następuje degradacja blaszki miażdżycowej, która prowadzi do powstania zawału serca. Taka jest sekwencja zdarzeń w rodzinnej hipercholesterolemii, czyli hiperlipoproteinemii typ 2a w postaci hetero- lub homozygotycznej. Jedynym pewnym rozpoznaniem jest badanie, albo genetyczne, albo badanie w hodowli kom. Pobiera się takiemu osobnikowi fibroblasty, one rosną na wszystkim, nawet sobie można w domu je wyhodować, tak jak dawniej groch na zajęcia z przyrody się hodowało. Następnie działa się na te kom. w kolonii LDL-em znakowanym izotopem promieniotwórczym i po prostu te komórki defektywne nie wychwytują LDL-u. Tak samo dzieje się w układzie krążenia. Prawidłowo okres półtrwania jest bardzo krótki i bardzo szybko w kolejnych godzinach zanikają LDL-e z krążenia. U osoby, która ma postać heterozygotyczną rodzinnej hipercholesterolemii, następuje wyraźne spowolnienie wychwytu, natomiast u osób, które są homozygotami ten okres ulega znacznemu wydłużeniu. Powstaje więc pytanie: skoro nie ma receptorów to jak znikają te zmodyfikowane LDL-e? Skoro przebywają w układzie krążenia modyfikują się i makrofagi zaraz się nimi zainteresują, to nie jest ta droga o którą chodzi, bo przez to, że zanikają w żołądkach makrofagów to i zanikają w tkankach, głównie w naczyniach krwionośnych. Obraz jest bardzo typowy, w typie 2a, kiedy mamy wyraźny wzrost frakcji betalipoprotein, surowica jest w pełni przejrzysta, ponieważ podwyższony jest tylko cholesterol, w typie 2b występuje wzrost zarówno frakcji betalipoprotein jak i frakcji pre-betalipoprotein, która odpowiada VLDL-om. Przy czym te wzrosty trójglicerydów są niewielkie, przy normie do 200, to może być 300, 280. Dla kogoś, kto się tym zajmuje na podstawie prostego badania lipidowego sprawa jest jasna, nie trzeba żadnych bajerów robić.

Bardzo charakterystyczne są zmiany, które tworzą obraz pozwalający na postawienie diagnozy ulicznej, do nich zaliczamy powstawanie tzw. kępek żółtych (xanthalasma palpebrarum). A jak komuś zerkniemy głęboko w oczy bez żadnego urządzenia, to u osoby z taką hipercholesterolemią stwierdzamy tzw. rąbek starczy. Jak kogoś widzimy na basenie na plaży lub w innej sytuacji rozebranego to możemy zobaczyć gromadzenie się złogów cholesterolu w formie tzw. żółtaków na wyprostnych częściach kończyn, czyli w okolicy ścięgna Achillesa, w okolicy rzepki, łokcia i prostowników dłoni. Dobry lekarz już po samym uścisku dłoni wie z kim ma do czynienia, czy ma gładką rękę, czy ma łapsko, że mogło by zgnieść rękę lekarzowi. Wtedy przy okazji patrzymy jak jego dłonie wyglądają, czy nie ma charakterystycznych zmian stawowych jak przy gośćcu, czy nie ma złogów cholesterolu. Wreszcie bardzo charakterystyczne zmiany lokalizują się w dole podkolanowym (żółtak - xanthoma).

elekroforegram prawidłowy

hiperlipoproteinemia typ IIa

hiperlipoproteinemia typ IIb

Hiperlipoproteinemia typ 3

Przypominam surowica lekko zmętniała z bardzo delikatnym kożuszkiem na powierzchni. W obrazie podstawowych badań laboratoryjnych mamy niewielkiego stopnia hipercholesterolemię (250 - 280 mg%) i niewielkiego stopnia hipertrójglicerynemię. To łatwo zrozumieć ja się wie, że remnanty VLDL-u mają trochę tego i trochę tego, czyli obraz jest hiperlipidemii mieszanej. Przyczyną stany rzeczy jest defekt w zakresie kodowania apoE, zamiast apoE₃, które normalnie posiadamy, te osoby są homo lub heterozygotami w zakresie apoE₂. W efekcie cząstki VLDL - remnanty nie mogą być wychwytywane przez receptor, ponieważ receptor bardziej lubi apoB100, niż apoE, w związku z tym preferencyjnie są wyłapywane LDL-e, które apoE nie posiadają. W efekcie poziom LDL ulega obniżeniu, natomiast poziom remnantów VLDL rośnie dając obraz hiperlipidemii mieszanej. Obniżenie LDL-i może być dla kogoś niedoświadczonego powód do błędu, bo obliczy komuś poziom LDL-i i stwierdzi, że są prawidłowe, lub spełniające kryteria wyrównania terapeutycznego, mówią pacjentowi z Bogiem, do zobaczenia za dwa lub trzy lata i mogą się już z nim nie zobaczyć. Z tego prostego względu LDL są zawsze prawidłowe lub obniżone, bo jest wychwyt LDL-i zamiast rVLDL-i. Co się dalej dzieje z tymi remnantami VLDL? To jest frakcja VLDL bardzo wysoce aterogenna. Porównywana jest aterogenność z frakcją LDL. w związku z tym skoro nie są zjadane przez receptor, ulegają modyfikacjom takim samym jak modyfikowane LDL-e, to jest uniwersalny sposób, to nie jest jakaś szczególna oksydacja, wolny rodnik atakuje wszystko co ma po drodze a nie akurat LDL bo jest wybredny. Również apoB100 ulega zmodyfikowaniu, kwasy tłuszczowe, cholesterol i powstają remnanty VLDL naciekające ścianę naczyniową, prowadzące do miażdżycy, ale również odkładają się w tkankach obwodowych, min. w skórze, ale obraz charakterystyczny dla tych remnantów jest taki, że nie są te żółtaki takie płaskie ale tworzą guzy. Min. na dłoniach mogą się takie guzowate żółtaki gromadzić. Obraz elektroforetyczny jest ultraspecyficzny. Ponieważ remnanty VLDL-i to nie są ani pre-betalipoproteiny, ani beta lipoproteiny. Lokalizują się w formie szerokiego prążka między jedną a drugą frakcją, stąd ich nazwa beta VLDL-e. Ponieważ ruchliwość elektroforetyczna jest taka jak cząstek beta lipoprotein - stąd beta, a VLDL ponieważ wirują się jak VLDL-e. Stąd ich nazwa beta VLDL. Inna nazwa dla tego samego zjawiska to choroba szerokiego prążka.

elekroforegram prawidłowy

hiperlipoproteinemia typ III

Wreszcie trzecia nazwa dla tego zaburzenia to choroba lipoprotein flotujących (lokalizujących się na powierzchni, płynących na powierzchnię), to jest właśnie ten drobny kożuszek, te VLDL-e na powierzchni. Pewne rozpoznanie typu trzeciego tj. badanie - elektroforeza metodą isoelectrofocusing, ponieważ się różnią zaledwie jednym aminokwasem to w zwykłej elektroforezie są nie odróżnialne, bo ich masa cząsteczkowa się nie zmienia, ale ta zmiana jednego aminokwasu zmienia ich właściwości fizykochemiczne, w tym właściwości o typie punktu izoelektrycznego, jeśli wytworzyć gradient PH amfolitem na odpowiednim nośniku żelowym, wówczas stają w tym miejscu w którym następuje spotkanie ich PH z punktem izoelktrycznym. Jeśli spoglądamy na osobę, która ma E - II, E - IV, to ona ma dwa prążki, bo od taty produkuje E - IV, a od mamy E - II. Jak tu jest heterozygota, E - III, E - IV i najgorsza jest homozygota E - II, E - II, bo ma tylko prążek E - II. Dla kontroli jest puszczona apo A - I. I to jest pewne rozpoznanie hiperlipoproteinemii typ 3. Jest to bardzo trudne i kosztowne badanie (2 - 3 ośrodki w Polsce je wykonują).

Hiperlipoproteinemia typ 4

Przebiega jako hipertrójglicerynemia. Przyczyna pierwotnej hiperlipoproteinemii nie jest znana. Wtórna również może mieć obraz typu czwartego i najczęściej występuje w cukrzycy i chorobach wątroby - wówczas przyczyną jest pobudzenie syntezy VLDL-i w komórce wątrobowej. Defekt pierwotny jest nie znany, w jego efekcie rośnie synteza VLDL, ta synteza VLDL jest tak duża, że lipaza lipoproteinowa ulega wysyceniu i stąd gromadzą się VLDL-e. W efekcie mamy hipertrójglicerynemię z tymi samymi konsekwencjami co hipertrójglicerynemia w typie 1 hiperlipidemii, czyli naciek wątroby, śledziony i trzustki, a oprócz tego VLDL-e również naciekają ścianę naczyniową, ryzyko miażdżycy jest również zwiększone, chociaż nie tak dużo jak w typie 2 lub 3 hiperlipidemii. Surowica jest od lekko zmętniałej, aż do mlecznej, na wyniku badania laborantka pisze - surowica silnie lipemiczna. Ze względu na interferencje z odczynnikami używanymi do oznaczeń cholesterolu i trójglicerydów ustalenie stężenia jest często niemożliwe. To są wartości 1000 - 2000 mg% stężenia trójglicerydów cholesterol z reguły jest w normie. Obraz elektroforetyczny jest charakterystyczny, następuje wzmożenie wysycenia prążka pre-betalipoprotein, czyli tego, którym wędrują VLDL-e wyprodukowane w wątrobie.

elekroforegram prawidłowy

hiperlipoproteinemia typ IV

Hiperlipoproteinemia typ 5

Jest to skojarzenie dwóch defektów. Jest to defekt syntezy polegający na zwiększonej syntezie VLDL-i w wątrobie. Drugi defekt, to defekt lipazy lipoproteinowej. Wówczas jeszcze bardziej gromadzą się VLDL-e ich wartości są wyższe niż w hiperlipoproteinemii typ 4, ale dodatkowo jest defekt utylizacji chylomikronów. Stąd też gromadzą się chylomikrony, dlatego na tą surowice lipemiczną nakłada się kożuch z chylomikronów. Przyczyną może być podobnie jak w typie pierwszym defekt lipazy lipoproteinowej uwarunkowany genetycznie, ale to rzadziej, częściej jest to defekt apoC - II, lub pojawienie się nieprawidłowej apoC - III, która jak wiadomo jest inhibitorem lipazy lipoproteinowej. Również typ 5 może przebiegać jako wtórna hiperlipidemia, tak najczęściej jest u osób otyłych, dlatego że występuje u nich wówczas defekt insuliny, ta insulina aktywuje lipazę lipoproteinową, jeśli występuje insulinooporność wtedy lipaza lipoproteinowa nie działa i mamy typ 5, jeśli w sposób niefarmakologiczny lub farmakologiczny pacjenta odchudzimy i insulinooporność się zmniejszy to wtedy lipaza zaczyna działać i zostaje wyłącznie typ 4, czyli w zakresie wtórnych hiperlipidemii typ 4 może przechodzić w typ 5 i vice versa, ale w pierwotnych, czyli warunkowanych genetycznie - nie. Takie same konsekwencje tutaj występują jak typu czwartego - jest ciężka hipertrójglicerynemia, naciek wątroby, śledziony, czyli powiększenie tych narządów, lipemia retinalis, oprócz tego możliwość wystąpienia ostrego zapalenia trzustki, raczej typ 5 nie predysponuje do miażdżycy, to są trójglicerydy duże, które nie gromadzą się w tkankach obwodowych. Rozpoznanie banalnie proste mianowicie mleczna surowica, na powierzchni kożuch i znajdujemy bardzo dużą zawartość pre-betalipoprotein, czyli VLDL-e, a równocześnie w miejscu startu, jeśli upewnimy się, że pacjent jest na czczo, następuje prążek chylomikronów, którego w tym miejscu nie powinno być.

elekroforegram prawidłowy

hiperlipoproteinemia typ V

Jaki jest cel terapii hipoipemizującej u osoby, która ma zaburzenie gospodarki lipidowej ? O ile stężenia cholesterolu i trójglicerydów są jednakowe dla całej populacji, mają konkretne wartości o tyle celem terapii hipolikemizującej jest osiągnięcie pewnych stężeń. Wg jednych rekomendacji, które nie są specjalnie mocno uznawane, czyli europejskich, cholesterol całkowity musi być poniżej 180 mg% a LDL-e poniżej 115 mg%. Znacznie bardziej wartościowe są kryteria amerykańskie, które mówią tak - LDL musi osiągnąć pewną wartość zależną od ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej. Tak, że przy pytaniu: `' jaka jest norma LDL ? '' trzeba zaraz zapytać z kim mamy do czynienia. Jeśli jest to prewencja pierwotna, czyli u osoby, która nie ma choroby wieńcowej, jeśli jest tylko jeden czynnik nielipidowy ryzyka, LDL-e muszą być poniżej 160 mg%. Jeśli jest to prewencja pierwotna, ale ktoś ma duże ryzyko, dwa lub więcej czynników ryzyka, jego LDL-e powinny być poniżej 130 mg%. Natomiast osoby, które są po zawale, które mają chorobę wieńcową lub inne kliniczne objawy miażdżycy muszą mieć LDL poniżej 100 mg%. Takie niskie stężenia są jak najbardziej fizjologiczne, człowiek rodzi się ze stężeniem około 1mmol/litr, czyli 30 - kilka mg%. W toku dojrzewania, objadania się niezdrowymi rzeczami, staje się tzw. normalnym dorosłym z LDL-ami powyżej 100 mg%. Jak ktoś ma pecha i jest heterozygotą w zakresie rodzinnej hipercholesterolemii to jego stężenia LDL osiągają wartości 200 - 300 mg%, a jeśli hipercholesterolemię homozygotyczną to takie osoby osiągają wartości 600 - 700 mg% w zakresie cholesterolu LDL i te osoby szybko umierają jeśli się ich nie leczy.

Punkty uchwytu substancji obniżających stężenie cholesterolu w tym całym naszym metabolizmie lipidów. Tych substancji jest kilka.

Pierwsza grupa to inhibitory reduktazy HMG CoA, one noszą nazwę statyn. Pierwsza z nich została odkryta w roku 1976 przez zupełny przypadek, mianowicie pewien Japończyk poszukiwał nowych antybiotyków, ale to co wykrył, nie okazało się antybiotykiem, ale bardzo silnym inhibitorem reduktazy HMG CoA i tak zupełnie przez przypadek została wykryta mewastatyna - prekursor lowastatyny. On obecnie nie jest stosowana. Natomiast w Polsce jak i na świecie stosowane są swoiste specyficzne inhibitory reduktazy HMG CoA. Te leki oddziaływują w tzw. szlaku mewalonianowym, ponieważ sterydy obowiązują państwa do najbliższego kolokwium - to cały ten szlak dokładnie z enzymami, z kondensacją izopentenylu pirofosforanu, aż do samego cholesterolu ma być znany. Od mniej więcej 2,3 lat zmieniono nazwę tego szlaku, po to żeby podkreślić, że w tym szlaku znajduje się kilka innych ważnych związków. To są min. związki, które prenylują białka - odsyłam państwa do pierwszych wykładów na temat modyfikacji lipidowych białek, w tym szlaku powstaje ubichinon i dolichol, który bierze udział w modyfikacji białek. Jeśli podamy któryś z tych inhibitorów następuje zablokowanie tego szlaku, czyli nie powstają wszystkie te związki. Co się wówczas dzieje? Jeśli zablokować syntezę endogenną cholesterolu, jego zawartość ulega obniżeniu, czyli siłą rzeczy następuje odblokowanie syntezy receptora LDL - tak się dzieje u osoby, która ma przynajmniej jeden gen sprawny, czyli z tego wynika, że statyny nie działają u osób z rodzinną hipercholesterolemią w postaci homozygotycznej. U osoby z jednym genem sprawnym pod wpływem tego leku następuje zwiększenie ekspresji genu dla receptora LDL i na powierzchni kom. pojawiają się nowe receptory. Statyny potrafią zwiększyć tą ekspresję około 180%. Z tego wynika, że w rodzinnej hipercholesterolemii w postaci heterozygotycznej można osiągnąć taki efekt jakby oba geny były sprawne. Skoro więcej tu wyrośnie receptorów to więcej LDL-i zostanie wyłapanych, a poza tym więcej remnantów VLDL, które przez ten receptor są wychwytywane, bo ten receptor apoB/E jest wspólny dla obu tych cząstek. Statyny, czyli inhibitory reduktazy HMG CoA hamują syntezę VLDL-i. Jeszcze jeden efekt związany z działaniem inhibitorów reduktazy HMG CoA - zwiększa się ilość cząstek cholesterolu HDL (nie cholesterolu tylko cząstek cholesterolu).

Powstawanie blaszki miażdżycowej - w wyniku tego gromadzą się makrofagi i wydzielają czynniki wzrostu i powstaje blaszka miażdżycowa polegająca na proliferacji kom mięśni gładkich ona w końcu pęka i powstaje zawał serca. Najbardziej by nam zależało, by nie tylko mniej cholesterolu było w ścianie naczyniowej, ale również te komórki nie proliferowały. Od pewnego czasu wiadomo, że statyny potrafią wejść do miocyta gładkiego i jak wejdą do niego to doprowadzają do zablokowania syntezy dolicholu, białek modyfikowanych lipidowo i cholesterolu, zablokowanie ubichinonu. Kom. nie potrafi proliferować, nie słucha podpowiedzi makrofagów i nie ma energii żeby się dzielić i proliferować. Na tym polega najkorzystniejsze działanie nie związane z lipidami inhibitorami reduktazy HMG CoA, a związane z zablokowaniem cyklu mewalonowego w kom. mięśni gładkich partycypujących w miażdżycy tętnic. W ciągu ostatnich 3, 4-ech lat liczba dowodów na temat ich działania pozalipidowego znacznie wzrosła - powodują szereg ciekawych działań (były wyświetlone, ale mamy tylko o nich poczytać, żeby mieć obraz całości), które te wszystkie elementy razem wzięte w całość, decydują o tym, że ta grupa leków hipolikemizujących działa przeciwmiażdżycowo.

Druga grupa to są żywice jonowymienne. Są one reprezentowane przez cholestyraminę i kolescypol, a w diecie reprezentowane są przez błonnik, wszystko to działa w ten sam sposób. Są to leki o budowie polimerycznej, w ich monomerach np. w cholestyraminie jon chlorkowy, tu obecny zostaje w świetle jelita wymieniony na jon kwasów żółciowych. Kwasy żółciowe zostają przez żywice związane i przez to nie mogą się zwrotnie wchłaniać, a przypominam Państwu, że wchłania się od 97 do 99% kwasów żółciowych. Skoro nie mogą się wchłaniać to wątroba musi je wyprodukować. Normalnie ta synteza jest bardzo słabo nasilona. Skoro zwiększyć syntezę to trzeba do tego cholesterolu, początkowo można cholesterol produkować endogennie. Ale po jakimś czasie to się skończy wobec czego kom. wątrobowa musi rozpocząć na dużą skalę import cholesterolu, żeby importować to musi najpierw odblokować syntezę receptorów LDL na powierzchni kom., no i rozpoczyna import tych lipoprotein, które są bogate w cholesterol,a więc głównie z LDL-i, a na drugim miejscu to są remnanty VLDL-i, bo receptor jest ten sam, którego ekspresja ulega zwiększeniu, po to żeby wyłapać cholesterol do syntezy kwasów żółciowych, to jest główny mechanizm zahamowania.

Kolejne grupy związków, które ingerują w metabolizm lipidów to są pochodne kwasu fibrynowego tzw. fibraty. Ich mechanizm działania polega na zahamowaniu syntezy VLDL-i w wątrobie, czyli z tego wynika:

• obniżają trójglicerydy

• hamują syntezę VLDL-i w wątrobie

• aktywują lipazę lipoproteinową, czyli wzrasta lipoliza.

W efekcie zmniejszenia syntezy i zwiększenia rozpadu obniża się ilość VLDL-i, czyli trójglicerydów. Drugi bardzo ważny efekt fibratów, hamują CETP, w rezultacie rośnie stężenie HDL-i. To niedobrze bo CETP przenosi cholesterol na VLDL-e i dzięki temu, ten cholesterol z tkanek obwodowych może być zjedzony przez wątrobę.

Kolejna substancja to kwas nikotynowy (amid kwasu nikotynowego = witamina PP), ale to działanie na lipidy nie wykonuje witamina PP, ale kwas nikotynowy w dawkach farmakologicznych, które są kilkadziesiąt razy wyższe niż witamina. Kwas nikotynowy silnie hamuje syntezę VLDL-i w wątrobie i obniża trójglicerydy i podobnie jak fibraty hamuje CETP, czyli podnosi stężenie HDL-i.

Substancja, która została w ostatnich latach wycofana z lecznictwa, ale tak historycznie warto o niej powiedzieć, mianowicie probukol. Jest to związek, który swoją budową strukturalną przypomina pewne antyoksydanty toksyczne bo zawarte w żywności, to szczególnie modne w Ameryce, bo tam wszyscy boją się wolnych rodników i po to żeby te wolne rodniki nie zaatakowały niczym rakiety to bardzo lubią jak w żywności jest dużo antyoksydantów, i probukol je przypomina. Bardzo dużo sobie obiecywano po nim, zwłaszcza, że był skuteczny w obniżaniu LDL-i, które w ogóle nie posiadały receptorów, czyli w rodzinnej hipercholesterolemii w postaci homozygotycznej. Mimo, że został wycofany już z lecznictwa to nadal nie wiadomo w jakim mechanizmie on działał, w każdym razie mechanizm pozostaje czarną skrzynką w każdym razie ilość LDL-i się obniżała, ale ponieważ celem takiego leczenia jest obniżenie umieralności z powodu choroby wieńcowej, to mimo że się LDL-e obniżał to takiego efektu nie uzyskiwaliśmy. Dlatego został z lecznictwa wycofany.

Następny wykład również obowiązuje do zaliczenia, a odbędzie się tak jak dzisiaj o godzinie 8³⁰.

1

14

cholesterol

komórek i

. Enzymem

(aktywacja LCAT za pośrednictwem apoA-I)

cholesterol

transportujące

cholesterol ester transfer protein

występuje

z rodziną białek ABC przy udziale apoA-I

zlokalizowane

kontaktuje

Występują w nich

potrzebny

Tangierskiej

oraz endogenna.

Egzogenna - cholesterol

wyłapana jest przez wątrobę

przerzucają

- Lp(a)

arteriosclerosis

apo(a)

Lp(a)

Apo(a)

tPA

może ulegać modyfikacji jak LDL-e

oksydacji, glikacji, glikooksydacji, tiolacji, angiotensynizacji

scavenger receptor

Lp(a)

białko, czyli plazminogen

apo(a)

tPA

Lp(a)

tPA

Lp(a)

potrafiła

plazminy

proces

powoduje

Lp(a)

sekrecja PAI-1przez śródbłonek

tPA

PAI-1

Lp(a)

lipoproteiny (a)

Lp(a)

uwarunkowane

Lp(a)

lipoproteiny (a)

lipoproteiny (a)

Lp(a)

Lp(a)

PROCAM)

lipoproteiny (a)

Lp(a)

Lp(a)

Lp(a)

następuje

Lp(a)

cholesterol

W

W

tętnic

TCH/HDL-CH < 5

(TCH - HDL-CH)/HDL-CH ≈ LDL/HDL , 4

jednym

Oznaczanie stężenia cholesterolu nie wykonuje się w kilku przypadkach. Pierwsza

100%

uzupełniającymi

apolipoproteiny B

dostępne

apo A

Lp(a)

NMR lipoprotein

.

Badania

flotacji

A

typu

poprzednio

LDL-i

samo. Pacjent

Miażdzycowego (EAS)

całkowitego i trójglicerydów

Jest to najbardziej

lipidogramem

Światowej Organizacji Zdrowia

(sok grapefruitowy)

. Na dziś obowiązuje wiedza

uwarunkowaną

typu 1

to choroby

Lp(x)

Są to badania, które

kreatyninę

uwarunkowaną

nam

nic nie mówi o przyczynie, którą trzeba dopiero ustalić.

. U

Druga przyczyna to defekt

zdarzy

chylomikrony

śledzionę

braku

typu 1?

ale

lipemia retinalis

w którym obecne są sekwencje EGF-u znajdowane także w megalinie i cubilinie

typu 2

. Wynika z tego

. Przypominam

po injekcji znakowanych LDL-i następuje

xanthalasma palpebrarum

xanthoma

takiego stanu

. Zamiast

(rVLDL) nie

powodem

W

tkankach

kożuszek w teście zimnej flotacji

wykonanie elektroforezy

apoE różnią się

. Jeśli

pH

z pH równym punktowi izoelektrycznemu

E2

E4

E4

E2

E3

E4

E2

E2

E2

ich stężenia

typu

. Tak

. Insulina

uwarunkowanych

hipolipemizującej

hipolipomizującej

tak:

leczy.

Leki hipolipemizujące

statyn

Ona

HMG-CoA

cholesterolu.

Plejotropowe, nielipidowe działanie statyn

. Nagromadzające

inhibitorów reduktazy HMG-CoA

jest z

hipolipomizujących

kolestypol

tego

u pacjentów, którzy w ogóle nie posiadali receptorów,

. W

---