Indywidualizacja i korekta dawkowania leków
Dr nauk chem. Hanna Urjasz
Wprowadzenie
Proces absorpcji i dyspozycji leku w organiźmie człowieka zależy m.in. od sposobu jego podania , wchłonięcia do krwi czyli rozpuszczenia leku w miejscu wchłaniania. LADME
Wprowadzenie
Farmakokinetyka
Los leku w organiźmie (czas, droga podania, dawka)
Parametry farmakokinetyczne (stałe szybkości procesów, t0,5, średnie czasy wchłaniania MAT i przebywania leku w organiźmie MRT, AUC, Km) - ilościowy opis
Optymalizacja dawkowania leków
Cel
Indywidualna dawka leku
Nowoczesna metoda analityczna
Modele farmakokinetyczne
Jednokompartentowy otwarty
Dwukompartmentowy otwarty
Fizjologiczne
Farmakokinetyczno-Farmakodynamiczne (PK-PD)
Teoria momentów statystycznych (bezmodelowe ujęcie farmakokinetyki)
Dawki leku
Jednorazowe dożylne
Jednorazowe pozanaczyniowe
Wlew dożylny
Wielokrotne
dożylne
doustne
Podstawowe parametry farmakokinetyczne
Stała szybkości eliminacji leku z krwii
lnC=lnC0-Kt
C-stężenie leku w czasie t
C0-stężenie leku po jednorazowym podaniu
Biologiczny okres półtrwania t0,5
charakterystyczny dla danego leku
zależy od płci, wieku, rasy, stanu zdrowia,
aktywności fizycznej,interakcji z innymi lekami,
aktywność procesów enzymatycznych….
Biologiczny okres półtrwania
Czas potrzebny do eliminacji połowy
wprowadzonej i zaabsorbowanej dawki
leku.
Leki o małej wartości t0,5 (zakres 1-3 h)
-ASA, paracetamol,ibuprofen, hydrochlortiazyd, hydrokortyzon, ampicylina chlorotiazyd, furosemid, nitrogliceryna, cefaleksyna, cefadryna, kloksacyklina, benzylopenicylina
Leki o średniej wartości t0,5 (zakres 4-10 h)
-fenoterol, prednisolon, albuterol, meksyletna,efedryna, tolbutamid, tramadon, difenhydramina, klindamycyna, linkomycyna, sulfadymina, chinidyna, diflunisal
Leki o długim czasie t0,5 (zakres 10-24 h)
-trimetoprim, karbamazepina,naproksen, chlordiazepoksyd, oksytetracyklina, amfetamina,
hydroksyzyna, kw.walproinowy, prometazyna, doksycyklina
Leki o bardzo długim czasie t0,5 (zakres > 24h)
-amiodaron,fenobarbital,chlortalidon, klonazepam, etosuksymid, digoksyna, warfaryna, sulfamerazyna, fenylobutazon, nitrazepam, dikumarol, difenylohydantoina
Objętość dystrybucji
Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych,
w których stężenie leku po homogenicznej
dystrybucji dawki dożylnej byłoby na takim
samym poziomie, jak w osoczu krwi.
Pozorna objętość dystrybucji Vd
Vd = X/C Vd =Di.v./C0
X- masa leku we krwii Di.v. - jedorazowa dawka dożylna
C- stężenie leku we krwii C0 - stężenie leku w czasie t0
Względna objętość dystrybucji '
od 0,04 do >20l/kg.
Fizjologiczna objętość dystrybucji V
VB - objętość krwii
VT - objętość płynów pozanaczyniowych
fB, fT - ułamki stężenia wolnego leku odpowiednio we krwi i
płynach pozanaczyniowych
Zależność rozmieszczenia leku w organiźmie
od objętości dystrybucji Vd
Vd = 10-20 l (4,3% masy ciała) lek ulega dystrybucji w płynie wewnątrzkomórkowym
Vd = 25-30 l (20-30% masy ciała) lek ulega dystrybucji w płynie zewnątrzkomórkowym
Vd = 40 l (35-42% masy ciała) lek ulega dystrybucji we wszystkich płynach ustrojowych
Vd > 100% masy ciała lek wiąże się w bardzo znacznym stopniu z materiałem biologicznym
Obliczanie Vd z wykorzystaniem AUC
dla modeli wielokompartmentowych
AUC- pole powierzchni pod krzywą
C0 - stężenie leku we krwii w czasie t0
Klirens
Umożliwia analizę eliminacji leku z organizmu pod kątem mechanizmu tego procesu
Klirens
Narządowy:
nerkowy Clr
Clr = (Clrf +Clrs) (1-FR)
Clrf - klirens kłębuszkowy
Clrs - klirens kanalikowy
FR - ułamek leku przefiltrowany i
wydzielony,ulegający resorpcji
wątrobowy ClH
ClH = QH ER
QH - szybkość przepływu krwii
wątrobę
Ogólnoustrojowy ClS
Pozanerkowy
różnica klirensu ogólnoustrojo-wego i nerkowego
Zależności parametrów farmakokintetycznych
Cechy leku o idealnym profilu farmakokinetycznym
Liniowa kinetyka
łatwą, przewidywalność zmian stężęń leku w zależności od zmian dawek
Wysoka, całkowita biodostępność i szybka absorpcja
Nie powinien wiązać się z białkami surowicy krwi lub wiązanie to powinno zachodzić w jak najniższym stopniu
Objętość dystrybucji (Vd) stała w całej populacji, co pozwalałoby na obliczenie dawki nasycającej, tzw. loadning dose
Stała eliminacja leku, niezależna od czasu i dawek
Klirens nerkowy (Clr) powinien korelować z klirensem kreatyniny Clkr , w całej populacji utrzymując względnie stałą wartość
Brak metabolizmu w wątrobie oraz brak aktywnych metabolitów
Idealny lek nie wchodzi w interakcje lekowe
Metoda wysokosprawnej chromatografii cieczowej
Przykład:
Reakcja fotochemiczna 5-bromouracylu z pochodną tyrozyny
Przykład rozdziału chromatograficznego na kolumnie XTerra RP18 (Waters)
HPLC
Detekcja MS przy różnym pH
Modyfikacja dawkowania leków
Zapobieganie wzrostowi stopnia kumulacji leku u chorych z nieprawidłową czynnością danego narządu
Dostosowanie dawki leku do
aktualnego stanu schorzenia
narządu
Ograniczenie niepożądanych
efektów ubocznych
Wzrost bezpieczeństwa działania
leku przy zachowaniu maksymalnego
efektu terapeutycznego
Schemat postępowania klinicznego(patrz slajdy)
Zadanie
Królik o masie ciała 4,0 kg otrzymał dożylnie roztwór izotoniczny,
zawierający 250 mg soli lizynowej ibuprofenu, za pomocą
cewnika umieszczonego w żyle ucha. Następnie pobierano, w
odpowiednich przedziałach czasowych, próbki krwi, w których
metodą GC oznaczano stężenie w przeliczeniu na wolny
ibuprofen. Oblicz K, t0,5, Vd i ClS.
Tabela. Stężenia ibuprofenu w osoczu krwi królika C (mg/l)
oznaczone w czasie t (h).
Rozwiązanie
Korzystając z programu obliczeniowego np. programu Excel
otrzymujemy wartości stałej szybkości eliminacji leku z organizmu
K =2,25 h-1, stężenie początkowe C0= 240,2 mg/l oraz Di.v.= 146,3 mg
AUC= 98,7 mg/lh.
t0,5= ?
Vd=?
Cls=?
Wielokrotne dawki dożylne
Dawka leku w określonym przedziale czasowym
(utrzymanie stężenia terapeutycznego leku we krwi)
Kumulacja leku w organiźmie
Stan stacjonarny - stężenie leku w osoczu w dowolnym czasie takie same w każdym przedziale dawkowania
Czas, po którym ustala się stan stacjonarny zależy od t0,5 (osiągnięty po ok. 7 t0,5)
Wielokrotna dawka dożylna i ustna
C - średnie stężenie w stanie stacjonarnym
F - ułamek wchłoniętej dawki leku po podaniu
Doustnym
(dla chorych z normalną czynnością danego narządu)
Modyfikacja dawki leków u osób ze schorzeniem danego narządu
Zmiana dawkowania leków u chorych ze schorzeniem danego narządu można realizować poprzez zmianę przedziału dawkowania , między podaniem kolejnych dawek podtrzymujących lub przez zmianę dawki podtrzymującej
Indywidualizacja schematu dawkowania leków
Przedział czasu * zwiększa się tyle razy, ile razy stała szybkości eliminacji K* < K lub
t*0,5 > t 0,5
Zmodyfikowana dawka D* < D, ile razy K*< K lub t0,5 < t*0,5