Indywidualizacja i korekta dawkowania leków

Dr nauk chem. Hanna Urjasz

Wprowadzenie

• Proces absorpcji i dyspozycji leku w organiźmie człowieka zależy m.in. od sposobu jego podania , wchłonięcia do krwi czyli rozpuszczenia leku w miejscu wchłaniania. LADME

Wprowadzenie

• Farmakokinetyka

• Los leku w organiźmie (czas, droga podania, dawka)

• Parametry farmakokinetyczne (stałe szybkości procesów, t_0,5, średnie czasy wchłaniania MAT i przebywania leku w organiźmie MRT, AUC, K_m) - ilościowy opis

• Optymalizacja dawkowania leków

Cel

• Indywidualna dawka leku

• Nowoczesna metoda analityczna

Modele farmakokinetyczne

• Jednokompartentowy otwarty

• Dwukompartmentowy otwarty

• Fizjologiczne

• Farmakokinetyczno-Farmakodynamiczne (PK-PD)

• Teoria momentów statystycznych (bezmodelowe ujęcie farmakokinetyki)

Dawki leku

• Jednorazowe dożylne

• Jednorazowe pozanaczyniowe

• Wlew dożylny

• Wielokrotne

• dożylne

• doustne

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

• Stała szybkości eliminacji leku z krwii

lnC=lnC₀-Kt

C-stężenie leku w czasie t

C₀-stężenie leku po jednorazowym podaniu

• Biologiczny okres półtrwania t_0,5

charakterystyczny dla danego leku

zależy od płci, wieku, rasy, stanu zdrowia,

aktywności fizycznej,interakcji z innymi lekami,

aktywność procesów enzymatycznych….

Biologiczny okres półtrwania

Czas potrzebny do eliminacji połowy

wprowadzonej i zaabsorbowanej dawki

leku.

Leki o małej wartości t_0,5 (zakres 1-3 h)

-ASA, paracetamol,ibuprofen, hydrochlortiazyd, hydrokortyzon, ampicylina chlorotiazyd, furosemid, nitrogliceryna, cefaleksyna, cefadryna, kloksacyklina, benzylopenicylina

Leki o średniej wartości t_0,5 (zakres 4-10 h)

-fenoterol, prednisolon, albuterol, meksyletna,efedryna, tolbutamid, tramadon, difenhydramina, klindamycyna, linkomycyna, sulfadymina, chinidyna, diflunisal

Leki o długim czasie t_0,5 (zakres 10-24 h)

-trimetoprim, karbamazepina,naproksen, chlordiazepoksyd, oksytetracyklina, amfetamina,

hydroksyzyna, kw.walproinowy, prometazyna, doksycyklina

Leki o bardzo długim czasie t_0,5 (zakres > 24h)

-amiodaron,fenobarbital,chlortalidon, klonazepam, etosuksymid, digoksyna, warfaryna, sulfamerazyna, fenylobutazon, nitrazepam, dikumarol, difenylohydantoina

Objętość dystrybucji

Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych,

w których stężenie leku po homogenicznej

dystrybucji dawki dożylnej byłoby na takim

samym poziomie, jak w osoczu krwi.

Pozorna objętość dystrybucji V_d

V_d = X/C V_d =D_i.v./C₀

X- masa leku we krwii D_i.v. - jedorazowa dawka dożylna

C- stężenie leku we krwii C₀ - stężenie leku w czasie t₀

Względna objętość dystrybucji '

od 0,04 do >20l/kg.

Fizjologiczna objętość dystrybucji V

V_B - objętość krwii

V_T - objętość płynów pozanaczyniowych

f_B, f_T - ułamki stężenia wolnego leku odpowiednio we krwi i

płynach pozanaczyniowych

Zależność rozmieszczenia leku w organiźmie
od objętości dystrybucji V_d

V_d = 10-20 l (4,3% masy ciała) lek ulega dystrybucji w płynie wewnątrzkomórkowym

V_d = 25-30 l (20-30% masy ciała) lek ulega dystrybucji w płynie zewnątrzkomórkowym

V_d = 40 l (35-42% masy ciała) lek ulega dystrybucji we wszystkich płynach ustrojowych

V_d > 100% masy ciała lek wiąże się w bardzo znacznym stopniu z materiałem biologicznym

Obliczanie V_d z wykorzystaniem AUC
dla modeli wielokompartmentowych

AUC- pole powierzchni pod krzywą

C0 - stężenie leku we krwii w czasie t0

Klirens

Umożliwia analizę eliminacji leku z organizmu pod kątem mechanizmu tego procesu

Klirens

• Narządowy:

• nerkowy Cl_r

Cl_r = (Cl_rf +Cl_rs) (1-FR)

Cl_rf - klirens kłębuszkowy

Cl_rs - klirens kanalikowy

FR - ułamek leku przefiltrowany i

wydzielony,ulegający resorpcji

• wątrobowy Cl_H
  Cl_H = Q_H ER
  Q_H - szybkość przepływu krwii

wątrobę

Ogólnoustrojowy Cl_S

• Pozanerkowy

różnica klirensu ogólnoustrojo-wego i nerkowego

Zależności parametrów farmakokintetycznych

Cechy leku o idealnym profilu farmakokinetycznym

• Liniowa kinetyka

• łatwą, przewidywalność zmian stężęń leku w zależności od zmian dawek

• Wysoka, całkowita biodostępność i szybka absorpcja

• Nie powinien wiązać się z białkami surowicy krwi lub wiązanie to powinno zachodzić w jak najniższym stopniu

• Objętość dystrybucji (V_d) stała w całej populacji, co pozwalałoby na obliczenie dawki nasycającej, tzw. loadning dose

• Stała eliminacja leku, niezależna od czasu i dawek

• Klirens nerkowy (Cl_r) powinien korelować z klirensem kreatyniny Cl_kr , w całej populacji utrzymując względnie stałą wartość

• Brak metabolizmu w wątrobie oraz brak aktywnych metabolitów

• Idealny lek nie wchodzi w interakcje lekowe

Metoda wysokosprawnej chromatografii cieczowej

Przykład:

Reakcja fotochemiczna 5-bromouracylu z pochodną tyrozyny

Przykład rozdziału chromatograficznego na kolumnie XTerra RP18 (Waters)

HPLC
Detekcja MS przy różnym pH

Modyfikacja dawkowania leków

• Zapobieganie wzrostowi stopnia kumulacji leku u chorych z nieprawidłową czynnością danego narządu

• Dostosowanie dawki leku do
  aktualnego stanu schorzenia
  narządu

• Ograniczenie niepożądanych
  efektów ubocznych

• Wzrost bezpieczeństwa działania
  leku przy zachowaniu maksymalnego
  efektu terapeutycznego

Schemat postępowania klinicznego(patrz slajdy)

Zadanie

Królik o masie ciała 4,0 kg otrzymał dożylnie roztwór izotoniczny,

zawierający 250 mg soli lizynowej ibuprofenu, za pomocą

cewnika umieszczonego w żyle ucha. Następnie pobierano, w

odpowiednich przedziałach czasowych, próbki krwi, w których

metodą GC oznaczano stężenie w przeliczeniu na wolny

ibuprofen. Oblicz K, t_0,5, V_d i Cl_S.

Tabela. Stężenia ibuprofenu w osoczu krwi królika C (mg/l)

oznaczone w czasie t (h).

Rozwiązanie

Korzystając z programu obliczeniowego np. programu Excel

otrzymujemy wartości stałej szybkości eliminacji leku z organizmu

K =2,25 h^-1, stężenie początkowe C₀= 240,2 mg/l oraz D_i.v.= 146,3 mg

AUC= 98,7 mg/lh.

t_0,5= ?

V_d=?

Cl_s=?

Wielokrotne dawki dożylne

• Dawka leku w określonym przedziale czasowym 

(utrzymanie stężenia terapeutycznego leku we krwi)

• Kumulacja leku w organiźmie

• Stan stacjonarny - stężenie leku w osoczu w dowolnym czasie takie same w każdym przedziale dawkowania

• Czas, po którym ustala się stan stacjonarny zależy od t_0,5 (osiągnięty po ok. 7 t_0,5)

Wielokrotna dawka dożylna i ustna

C - średnie stężenie w stanie stacjonarnym

F - ułamek wchłoniętej dawki leku po podaniu

Doustnym

(dla chorych z normalną czynnością danego narządu)

Modyfikacja dawki leków u osób ze schorzeniem danego narządu

• Zmiana dawkowania leków u chorych ze schorzeniem danego narządu można realizować poprzez zmianę przedziału dawkowania , między podaniem kolejnych dawek podtrzymujących lub przez zmianę dawki podtrzymującej

Indywidualizacja schematu dawkowania leków

• Przedział czasu * zwiększa się tyle razy, ile razy stała szybkości eliminacji K* < K lub
  t*_0,5 > t _0,5

• Zmodyfikowana dawka D* < D, ile razy K*< K lub t_0,5 < t*_0,5

---