WykadyX, Studia, farmakologia


0x08 graphic

AMB 1999/2000

Wykład 1

Leki Układu Nerwowego Wegetatywnego (AUN)

Nerwowy układ wegetatywny jest niezależny od naszej woli. Decyduje on głównie o czynności naszych narządów, tkanek, o tempie przemian metabolicznych w komórce, Wytwarzaniu, magazynowaniu i wydatkowaniu energii. Dlatego z tego wychodząc farmakoterapia nerwowego układu wegetatywnego wpływa pośrednio na wiele innych układów.

Leki przydatne w leczeniu schorzeń AUN przydatne są także przy:

Układ nerwowy wegetatywny składa się z dwóch przeciwstawnych układów:

PNS składa się z części przedzwojowej, zwoju parasympatycznego (gdzie w synapsie wydzielana jest ACh) i części zazwojowej (na jej końcu także wydzielana jest ACh).

W SNS część przedzwojowa jest krótsza. We włóknie przedzwojowym mediatorem jest także ACh, ale na zakończeniu wydzielana jest A.

0x01 graphic

Aktywność obu okładów zależy od ilości uwalnianych na ich zakończeniach ACh i A.

SNS jest układem wysiłku, który mobilizuje organizm do zwiększonej pracy (tzw. układ endotropowy). Natomiast PNS to układ odnowy, wypoczynku, który mobilizuje ustrój do odbudowy energii zużytej do wysiłku.

SNS

PNS

- rozszerzenie źrenicy

- wzrost ciśnienia śródgałkowego

oko

- akomodacja na krótką odległość

- zwężanie źrenicy

- łzawienie

- wysuszanie

błony śluzowe

- zwiększone wydzielanie śluzu

- wzrost częstości i siły skurczu

serce

- zwolnienie i osłabienie siły skurczu

- rozszerzenie oskrzeli

- zahamowanie wydzielania śluzu

oskrzela

- zwężenie oskrzeli

- wzrost wydzielania śluzu

- skurcz zwieraczy

- hamuje perystaltykę i wydzielanie

p.pok.

- rozkurcz zwieraczy

- pobudzenie perystaltyki i wydzielania

- skurcz naczyń obwodowych

naczynia

- rozkurcz naczyń obwodowych

- pobudzenie wydzielania

nadnercza

- zahamowanie wydzielania

- zahamowanie wydzielania

ślinianki

- pobudzenie wydzielania

- pocenie się

skóra

Powyższe objawy możemy uzyskać stosując odpowiednie leki, które pobudzają lub hamują SNS/PNS.

Fizjologicznie w organizmie występuje pewna równowaga pomiędzy tymi dwoma układami; w nocy ma przewagę PNS, a w dzień SNS.

Leki Pobudzające Zakończenia Nerwów PNS

ACh po łączy się ze swoim receptorem i w ten sposób przekazuje pobudzenie komórce efektorowej. Prawie natychmiast po związaniu się z receptorem cząsteczka ACh jest rozkładana przez acetylocholinesterazę (AChE) - 0,05s.

Im więcej ACh tym większa parasympatykotonia (pobudzenie PNS).

Receptor ACh to kompleks lipidowo-białkowy wbudowany w błony komórkowe. Wychwytuje on ACh (swoista wrażliwość) i przesyła informację do komórki. Związki pobudzające ten receptor to agoniści receptora cholinergicznego. Część anionowa ACh wiąże się z częścią anionową receptora, a jej grupa estrowa z częścią kationową receptora. Związanie ACh z receptorem powoduje przejściową zmianę jego konformacji, co otwiera kanał receptorowy i umożliwia napływ do wnętrza komórki Na+ i wypływ K+ (depolaryzacja błony komórkowej). Prawie natychmiast po połączeniu AChE rozkłada ACh do choliny i kw. octowego.

0x01 graphic

Istnieją pewne różnice w reakcji na ACh.

Po dożylnym podaniu ACh następuje ↓RR, natomiast gdy podamy ACh w bardzo dużej dawce to RR↑.

Przy nadmiarze ACh z receptorem łączy się nie jedna, ale dwie cząsteczki ACh. Uniemożliwia to rozłożenie ich przez AChE, przez co receptor staje się zablokowany i w ten sposób ↑RR. Świadczy to o pewnym mechanizmie działania ACh

ACh po dożylnym podaniu wywołuje ↓HR i ↓RR, co zależy od receptorów muskarynowych (w zakończeniach narządowych). Obserwowana nieco później reakcja odwrotna zależna jest od receptora nikotynowego (w zwojach). Jeżeli np. za pomocą atropiny wyłączymy fazę muskarynową - wówczas zaobserwujemy ↑RR ↑HR po podaniu ACh, gdyż zacznie ona oddziaływać także na receptor w SNS pobudzając wydzielanie NA (stąd ↑RR i ↑HR). Możemy także wzmocnić działanie ACh poprzez blokowanie jej rozkładu.

0x01 graphic

Estry choliny:

Przypominają budową ACh. Są bardziej oporne na działanie AChE - stąd ich większa aktywność. Stosujemy je w stanach skurczowych naczyń (tętnic kończyn dolnych), jaskrze, atoniach jelit (głównie pooperacyjnych).

Alkaloidy:

Muskaryna nie ma praktycznego zastosowania. Występuje w muchomorze Amanita muscaria.

Pilokarpina jest otrzymywana z liści krzewu Pilocarpus jaborandi. Działa na zakończenia PNS głównie w gruczołach wydzielniczych (zarówno na receptory M i N). Niegdyś była stosowana przy zatruciach - po jej podaniu pacjent wydalał do 5l moczu w ciągu doby. Działa pobudzająco na OUN. Najczęściej jest stosowana w postaci 2% roztworu w okulistyce.

Arekolina ma zastosowanie w weterynarii.

Leki działające pośrednio:

Związki odwracalne mają działanie zarówno muskarynowe, nikotynowe jak i na OUN.

Stosujemy je w atonii pooperacyjnej jelit, przy nietrzymaniu moczu, w jaskrze, przy znużeniu mięśni (miastenia gravis).

Przy obniżonym poziomie ACh (ch. Alzheimera, otępienie starcze) nie można stosować tu ezeryny, czy prostygminy, bo hamują one AChE nie tylko w OUN, ale także na obwodzie (działanie niepożądane). Można natomiast stosować nową II generację inhibitorów.

Są to:

  1. Tacrine 160mg/d

Działa długo 5-6h, głównie na AChE ośrodkową i minimalnie na obwodową. Wprowadzona w 1993 roku. Działa hepatotoksycznie - 50% chorych miało poważne uszkodzenia wątroby. Wzmaga niekorzystnie perystaltykę jelit.

  1. Donepezil 5mg/d

Przełom w terapii - 1996r. Okres T½ =70h. Działa silniej hamująco na AChE niż takryna. Praktycznie brak działań niepożądanych i hepatotoksycznych. Znacznie poprawia funkcje poznawcze. Skuteczność 65%.

  1. Metrifonate 0,3-0,65 mg/kg/d

Związek fosforoorganiczny, działa głównie na OUN. Wprowadzony w USA w 1998r. Przy dawce 0,3 mg/kg wykazuje 50% zahamowanie AChE, a przy dawce 1,5 mg/kg - 90%. T½ ≈50dni. Skuteczność 65%, dobrze tolerowany.

  1. Rivastigmine 2mg/kg/d

Ośrodkowy inhibitor AChE 3mg wykazuje 40% zahamowanie enzymu; przy 2x3mg - 60%. Jednak przy wzroście dawki pojawiają się obwodowe działanie niepożądane. Działa 10h.

  1. Eptastigmine 13mg/kg/d

Pochodna fizostygminy. Działa od niej dłużej i bardziej selektywnie. 12mg daje 12% zahamowanie, a 24mg - 45%. Znacznie poprawia zdolności intelektualne. Skuteczność - 30%.

  1. Galantamine 30mg/kg/d

Alkaloid z pierwiosnka. Dawka 15-40mg daje 60% zahamowanie AChE. Działa do 30h. Najlepiej poprawia funkcje poznawcze. U osób wrażliwych może powodować wymioty. Skuteczność 74%.

  1. Hupercine H 0,25mg/kg/d

Alkaloid pochodzący z Chin. Był tam stosowany do leczenie myasthenia gravis - uzyskiwano znaczną poprawę w 90% przypadków. W leczeniu otępień daje ≈60% poprawy. Może niekiedy powodować takie skutki uboczne, jak wymioty i nudności.

Wyżej wymienione leki daję szansę na skuteczną terapię otępień starczych i ch. Alzheimera.

Związki nieodwracalne to środki owadobójcze (niegdyś gazy bojowe). Są to związki fosforoorganiczne takie jak:

Zastosowanie PNS+:

  1. Atonia pooperacyjna przewodu pokarmowego, dróg moczowych:

  1. Jaskra:

  1. Myasthenia gravis:

Działanie niepożądanie PNS+:

Przeciwwskazania do stosowania PNS+:

  1. Nadwrażliwość na inhibitory AChE.

  2. Dychawica oskrzelowa.

  3. Nadczynność tarczycy z zaburzeniami rytmu serca.

  4. Niewydolność krążenia.

  5. Choroba wrzodowa.

  6. Choroba Parkinsona

  7. Stany zapalne i uszkodzenie gałki ocznej.

Leki Porażające PNS (parasympatykolityki PNS-)

Działają głównie na zasadzie wytrychu, który wchodzi do zamka, uszkadza go , ale nie otwiera.

0x01 graphic

Jest to tzw. antagonizm kompetycyjny.

Parasympatykolityki mniejszym stopniu dotyczą ukł. krążenia, gdzie dominuje SNS, a w większym stopniu układu pokarmowego i gruczołów wydzielania wewnętrznego.

Są to leki:

  1. Naturalne:

  1. Półsyntetyczne:

Zwłaszcza u dzieci często zdarzają się zatrucia pokrzykiem, wilczą jagodą. Objawami są zaczerwienienie skóry, wzrost temperatury, pobudzenie fizyczne i psychiczne.

Działanie atropiny:

  1. Ośrodkowe:

  1. Obwodowe:

Atropina i inne PS- rozszerzają oskrzela i w latach 50-60-tych były stosowane w astmie oskrzelowej. Poza tym atropina normalizuje krążenie i rozszerza źrenice (zastosowanie w diagnostyce okulistycznej).

Zastosowanie:

Poza chorobą Parkinsona zastosowanie ma raczej charakter obwodowy, a wtedy działanie ośrodkowe tych leków jest niepożądane.

Przy zatruciu atropiną stosujemy fizostygminę lub inny inhibitor AChE. W zależności od pobudzenia pacjenta możemy podać środki, które je obniżą.

Skopolamina jest stosowana rzadziej niż atropina. Ma nieco odmienne działanie - hamuje OUN, dlatego w psychiatrii nazywana jest „farmakologicznym kaftanem bezpieczeństwa”. Działa na ośrodki podkorowe, układ pozapiramidowy. Obniża napięcie mięśni, drżenia, hamuje ośrodek wymiotny i zaburzenia równowagi. Była niegdyś stosowana przez oprawców podczas przesłuchań. Działanie obwodowe - podobnie jak w przypadku atropiny jest mniej charakterystyczne. Występuje działanie kuraropodobne (zwiotcza mięśnie poprzecznie prążkowane).

Środki syntetyczne mają działanie:

W skład ich cząsteczek wchodzi azot (III) lub (IV). Te z azotem trójwartościowym przenikają do OUN i wywierają działanie ośrodkowe.

Te z czterowartościowym azotem nie przenikają do OUN i działają tylko na obwodzie.

Zastosowanie PNS-:

W chorobach układu pokarmowego stosujemy:

  1. Aminy IV-rzędowe:

  1. Aminy III-rzędowe:

W chorobie wrzodowej stosujemy:

W stanach spastycznych stosujemy:

W okulistyce stosowane są:

W chorobie Parkinsona stosuje się:

Działanie niepożądane PNS-:

Przeciwwskazania PNS-:

Wykład 2

Farmakologia SNS

Układ adrenergiczny głównie dotyczy serca i krążenia. We wszystkich chorobach serca i układu krążenia będziemy posługiwali się lekami wpływającymi na SNS.

Przekaźnikami w SNS są aminy katecholowe: noradrenalina, adrenalina i DOPAmina.

Biosynteza katecholamin odbywa się w zakończeniach SNS (głównie NA), nadnerczach (A). Bardzo dużo KA jest syntetyzowanych w OUN (gł. NA i DOPAmina).

Po spełnieniu swojej funkcji przekaźnika, NA jest rozkładana przez monoaminooksydazę (MAO) lub przez katecholo-O-metylotransferazę (COMT) do nieczynnych metabolitów. Przekazywanie impulsów z zakończeń nerwowych na receptory odbywa się w podobny sposób jak w PNS.

0x01 graphic

Czynność neuronu adrenergicznego

Podobnie jak w PNS receptory są tu kompleksami lipidowo-białkowymi, które w sposób fizykochemiczny wychwytują NA (lub leki działające jak NA). W ten sposób następuje przekazanie impulsu na receptor postsynaptyczny.

Podobnie jak w układzie cholinergicznym leki, które pobudzają SNS dzieli się na:

  1. działające bezpośrednio na receptor.

  2. działające pośrednio poprzez blokowanie enzymów rozkładających NA.

Do roku 1960 (kiedy pan profesor uczył się jeszcze farmakologii) nie było wiadomo dlaczego A jedne mięśnie gładkie kurczy (tętnice), a inne mięśnie gładkie w naszym ustroju rozkurcza (oskrzela). Dopiero około 25 lat temu, w wyniku intensywnych badań nad tym problemem, stwierdzono, że istnieją dwa receptory adrenergiczne: α i β. Różnią się one między sobą przede wszystkim budową, rozmieszczeniem w tkankach i właściwościami wybiórczego wychwytu agonisty.

Narząd

Receptor

Serce

- układ bodźcoprzewodzący i m. serca

β

Naczynia

- wieńcowe i mm. szkieletowych

β α

- skórne

α

- trzew

α β

- płucne

α β

Oskrzela

β

Jelita

- mięśniówka

α β

- zwieracze

α

Śledziona

α

Macica

α β

Tkanka tłuszczowa

β

Powinowactwo poszczególnych katecholamin do receptorów α i β związane jest z budową cząsteczek KA. NA wiąże się głównie z receptorem α. Adrenalina wiąże się podobnie z oboma typami receptorów, stąd też po podaniu A będziemy obserwowali objawy pobudzenia zarówno receptora α i β. Lek - izoprenalina wiąże się tylko z receptorem β (ze względu na to, że trzy grupy metylenowe dołączone do grupy aminowej odpychają jej cząsteczkę od receptora α).

0x01 graphic

Natężenie pobudzenia receptorów α i β-adrenergicznych przez trzy katecholaminy.

Wyróżnia się dwa typy receptora α:

W wyniku pobudzenia receptora α1 dochodzi do efektów błonowych: przesunięcia jonów Na+ i K+ → depolaryzacji → skurczu mm. gładkich. Przy pobudzeniu tego receptora będziemy obserwować:

Leki bezpośrednio pobudzające SNS

Leki pobudzające głównie receptory α:

  1. Noradrenalina (Levonor, Noradrenalin, Arterenol),

  2. Adrenalina (Adrenalinum, Glancon, Isopto-Epinal)

  3. Dopamina (Dopaminum hydrochloricum, Dopamin)

  4. Fenylefryna (Alconefrin, Neo-Synephrine, Coricidin)

  5. Metoksamina (Vasoxine),

  6. Norfenefryna (Norfenefrin),

  7. Mefentermina (Mephentermin, Wyamine),

  8. Nafazolina (Rhinazin, Privin, Oculosan, Naphazolin),

  9. Tetryzolina (Tyzine, Visine),

  10. Ksylometazolina (Otrivin).

Ja wiem, że to dużo danych jest, ale nic na to poradzić nie mogę. Taka jest farmakologia. A nie będzie lekarzem dobry ten, który nie będzie umiał farmakologii. Bo co z tego, że się rozpozna jaka to jest choroba, jak nie wie się jak ją leczyć.

Receptor β-adrenergiczny również posiada dwa podtypy:

Po pobudzeniu receptora β obserwujemy efekty metaboliczne: wzrost aktywności metabolicznej komórki, hiperpolaryzację i aktywacja cyklazy adenylanowej (ATP→cAMP).

β1

β2

Serce

Oskrzela

- ↑bodźcotwórczości

- rozkurcz

- ↑przewodnictwa

Macica

- ↑automatyzmu

- rozkurcz

- ↑siły skurczu

Arteriole mm. szkieletowych

Jelita

- rozkurcz

- rozkurcz

- spadek ciśnienia

Adipocyty

Mięśnie szkieletowe

- lipoliza

- drżenie

Hepatocyty

- glukoneogeneza

Leki pobudzające receptory β1:

  1. Izoprenalina (Isuprel hydrochloride),

  2. Orcyprenalina (Alupent, Astmopent, Metaprel, Dosalupent),

  3. Dobutamina (Dobutrex).

Leki pobudzające receptory β1:

  1. Salbutamol (Salbutamol, Ventolin),

  2. Terbutalina (Brethine, Bricanyl),

  3. Fenoterol (Berotec, Berodual).

Leki pobudzające receptory β stosowane w celu rozszerzenia obwodowych naczyń krwionośnych (ch. Buergera):

  1. Bametan (Bametan, Bupatol, Vasculat),

  2. Bufenina (Tocodrin).

Oprócz preferencji leków do poszczególnych receptorów, spotykamy się jeszcze z preferencjami narządowymi. Preferencje narządowe leków:

Dopamina jest swoistym mediatorem głównie w mózgu, naczyniach wieńcowych i nerkach (↑przepływ krwi przez nerki zapobiegając bezmoczowi w sytuacjach stresowych).

W OUN powoduje ↑aktywności psychomotorycznej, ↑zdolności uczenia się i zapamiętywania. Leki hamujące receptory dopaminy stosujemy w schorzeniach psychicznych.

Dopamina oprócz własnych receptorów, w małych dawkach pobudza również receptory β, a w dużych dawkach także α.

Zastosowanie SNS+:

  1. α-adrenomimetyczne:

Często NA, czy karbadrynę łączymy ze środkami znieczulającymi miejscowo.

  1. β-adrenomimetyczne:

  1. leki reagujące z receptorami α i β:

W zasadzie są trzy podstawowe leki dotyczące SNS. Inne mniej istotne leki zostały omówione wcześniej. Niżej znajduje się charakterystyka trzech głównych.

Noradrenalina (Norepinefryna, NA)

Występuje w zakończeniach współczulnych i OUN. Jest klasycznym mediatorem. Wywołuje efekty błonowe. W OUN pełni rolę mediatora pobudzającego - transmiter ergotropowy.

Działanie obwodowe:

Zastosowanie:

Przeciwwskazania:

Adrenalina (Epinefryna, A)

Występuje w części rdzeniowej nadnerczy i w niewielkiej ilości na zakończeniach nerwów SNS (prawdopodobnie z metylacji NA). Wydzielana jest w większych ilościach podczas wysiłku, ciężkiej pracy fizycznej, strachu - „hormon niebezpieczeństwa”.

Pobudza receptory α i β. Działa analeptycznie - ośrodkowo pobudzająco. Pobudza przedni płat przysadki do wydzialania ACTH (↑GKS).

Działanie obwodowe:

0x01 graphic

NA i A podwyższają RR, ale a różnych drogach:

0x01 graphic

Wpływ dożylnego wlewu NA, A i izoprenaliny na parametry hemodynamiczne

Adrenalina rozkurcza mm. gładkie: oskrzeli, żołądka, jelit, macicy, pęcherza moczowego. Kurczy natomiast głównie zwieracze: dróg żółciowych, układu moczowego, żołądka, jelit oraz mięśnie okrężne źrenicy.

Adrenalina powoduje wzrost metabolizmu komórek i tkanek.

Działania niepożądane:

Staramy się unikać podawania A w iniekcjach s.c. lub i.m. ponieważ w miejscach wkłucia powstaje tam martwica.

Zastosowanie:

Przeciwwskazania:

Efedryna

To alkaloid pochodzący z Ephedra vulgaris. Działa o wiele łagodniej, ale dłużej niż A lub NA. Tak jak NA (lub A) działa bezpośrednio na receptory postsynaptyczne pobudzając je, ponadto pobudza uwalnianie NA z zakończeń presynaptycznych, hamuje MAO.

Działa pobudzająco na korę mózgową - pobudza ośrodki wegetatywne: oddychania, przemiany materii, naczynioruchowy.

Działanie obwodowe:

Efedryna powoduje tachyfilaksję - przy podawaniu dożylnym małych dawek w krótkich odstępach czasu, po każdej następnej iniekcji następuje coraz słabszy wzrost RR, aż w końcu mm. gładkie przestają reagować na podawany lek. Można to wytłumaczyć wyczerpaniem NA zmagazynowanej w ziarnistościach.

0x01 graphic

Zastosowanie:

Przeciwwskazania: (jak NA i A)

Leki Porażające SNS (sympatykolityki SNS-)

Leki te dzielimy na:

  1. adrenolityczne - blokują receptory postsynaptyczne

  • sympatolityczne - działają presynaptycznie, hamują biosyntezę NA, jej magazynowanie i wydzielanie.

  • 0x01 graphic

    LEKI α-ADRENOLITYCZNE

    1.Pochodne imidazoliny:

    Blokują receptor α, co daje przewagę receptorowi β - adrenergicznemu. Poza tym działają myolityczne. W małym stopniu pobudzają zakończenia nerwów cholinergicznych i histaminergicznych. Efekt:

    Znaczenie terapeutyczne jest niewielkie, przy braku innych leków stosujemy w :

    2. Pochodne benzodioksanu:

    Zastosowanie i efekty jak wyżej.

    3. Pochodne chinazoliny:

    Mają przeważające selektywne działanie na receptor α1 - są stosowane w nadciśnieniu.

    1. Alkaloidy sporyszu (działają na receptor α).

    1. alkaloidy wielkocząsteczkowe

    Są to połączenia kwasu lizergowego z trzema aminokwasami. Są tu: ergotamina i ergotoksyna. Działają ośrodkowo, wywołują senność, hamują aktywność ośrodka oddechowego i naczynio-ruchowego, pobudzają ośrodek wymiotny i nerw błędny (PNS). Ich działanie obwodowe to działanie α - adrenolityczne.

    Wpływ ergotaminy na spadek RR jest nieistotny, bowiem zasłania go działanie myotoniczne - skurcz mięśni gładkich. Ergotamina powoduje wzrost perystaltyki przewodu pokarmowego i wzrost napięcia, skurczu mięśnia macicy.

    Dihydropochodne alkaloidów wielkocząsteczkowych to:

    Działają one α - adrenolitycznie, ale nie myotonicznie, stąd są stosowane w terapii nadciśnienia. Zastosowanie alkaloidów wielkocząsteczkowych:

    Zastosowanie dihydropochodnych:

    1. alkaloidy drobnocząsteczkowe

    Są to amidy kwasu lizergowego z aminoalkoholem. Są to: ergometryna i metyloergometryna. Działają wyłącznie obwodowo. Nie działają na receptor α - adrenergiczny. Kurczą mięśnie gładkie naczyń, oskrzeli, macicy, zwiększają ciśnienie tętnicze krwi. Zastosowanie:

    Spożywanie przez dłuższy czas świeżej mąki powodowało zatrucia alkaloidami sporyszu. Objawy to:

    5. Johimbina

    Hamuje korę mózgową i ośrodki wegetatywne. Pobudza ośrodek erekcji i ejakulacji w rdzeniu kręgowym. Działanie obwodowe to rozkurcz naczyń krwionośnych, szczególnie miednicy małej, spadek RR, bradykardia, wzrost perystaltyki jelit. Stosowana w leczeniu impotencji.

    Leki β-adrenolityczne

    Leki te działają na receptor β1 i β2 (konkurują o ten receptor z katecholaminami), będą głównie stosowane w kardiologii. W swojej budowie chemicznej zawierają grupy arylowe (zamiast grupy katecholaminowej - jak u katecholamin). Są to m.in.: propranolol, oksyprenolol, alprenolol, pindolol, praktolol, satolol, nifendol, butoksamina, butydryna, doberol. Wchłaniają się dobrze z przewodu pokarmowego, wydalane przez nerki, okres półtrwania wynosi 6 godz.

    Działanie:

    Wpływ na czynność serca:

    Leki LBA ekranizują komórki przed działaniem amin katecholowych.

    Zastosowanie:

    a także:

    Porównanie aktywności β-adrenolitycznej:

    Przeciwwskazania:

    Leki sympatolityczne

    1. Rezerpina (Raupasil, Serpovil, Serpentil)

    Wychwytuje NA z OUN, dopaminę z pęcherzyków presynaptycznych. Silnie pobudza PNS. Należy ostrożnie podawać przy chorobie wrzodowej.

    2. Guanetydyna (Guanethidin, Ismelin)

    Wypłukuje NA z jej magazynów, rozszerza naczynia krwionośne, wywołuje długotrwały spadek RR. Ma także działanie cholinomimetyczne.

    Zastosowanie:

    Działania niepożądane:

    3. Guanoksan, debrizochina, klonidyna

    Działają jak guanetydyna.

    4. Mmetylodopa (Dopegyt, Aldomet, Dopanol)

    Jest antymetabolitem DOPA. Hamuje dekarboksylację DOPA, przez co nie powstaje dopamina. Hamuje więc syntezę dopaminy, NA i A.

    Zastosowanie:

    Wykład 3

    Leki Ośrodkowego Układu Nerwowego

    Leki psychotropowe

    Leki psychotropowe działają głównie na układ piramidowy, a w minimalnym stopniu na korę mózgową. Tym zasadniczo różnią się od leków nasennych i uspokajających.

    Mózg i jego funkcja jest chyba najbardziej fascynującym, a zarazem najbardziej skomplikowanym problemem nie tylko nauk farmakologicznych ale i fizjologicznych i biochemicznych. Mechanizm przekazywania i analizy informacji w obrębie mózgu jest nadal problemem otwartym. Istota życia psychicznego, jak efektywne myślenie, kojarzenie, emocja (lęk, radość, agresja), zdolność uczenia się i zapamiętywania są podstawowymi aspektami wyższych funkcji ośrodkowego układu nerwowego. Aspekty te stanowiły do dnia dzisiejszego stanowiły (i stanowią nadal) główny problem nauk medycznych.

    Obecnie znamy już morfologię OUN. Wiemy, że mózg zbudowany jest z ≈100 bilionów neuronów, które połączone są między sobą synapsami (2∙1013).

    Przy omawianiu laków psychotropowych najmniej będziemy wspominać o korze mózgowej. Najwięcej czasu poświęcimy na struktury podstawy mózgu: talamus, hypoltalamys, hypocamp. To właśnie głównie one odpowiedzialne są za wyższe funkcje OUN.

    Można powiedzieć, że OUN składa się z neuronów i synaps. Prąd bioelektryczny docierający do zakończenia presynaptycznego powoduje uruchomienie mechanizmów uwalniających neuroprzekaźnik do szczeliny synaptycznej. Następnie neuroprzekaźnik „atakuje” swój receptor na błonie postsynaptycznej przekazując w ten sposób informację. W ten sposób energia bioelektryczna zamienia się na informację biochemiczną, która znowu przekształcana jest na informację bioelektryczną.

    O szybkości przewodzenia informacji w synapsach decydują neuroprzekaźniki (neuromediatory, mediatory). Pełniąc funkcję nośnika informacji związki te decydują o sprawności funkcji OUN. Dotychczas z mózgu wyizolowano ponad 100 neuroprzekaźników, należą do nich m.in.:

    Dotychczas nie umiemy precyzyjnie ocenić wzajemnego oddziaływania tych poznanych neuroprzekaźników. Nie umiemy precyzyjnie określić niektórych objawów działalności tych mediatorów. Po trzecie nie umiemy również sterować życiem psychicznym i emocjonalnym człowieka.

    Podstawowym czynnikiem, który zmusza nas do ostrożności w wyciąganiu wniosków z eksperymentów jest sam materiał eksperymentalny - zwierzęta. Z samej reakcji kota na podany lek nie jesteśmy w stanie stwierdzić, czy ma on halucynację, czy jest w śpiączce, czy po prostu śpi, czy jest wesoły, drażliwy itp. Właśnie to jest barierą, która blokuje postęp w tej dziedzinie farmakologii. Stosowane są także nowoczesne metody eksperymentów na zwierzętach, ale one także nie pozwalają na pełną ocenę życia psychicznego. Nie możemy jednoznacznie wszystkich eksperymentów na zwierzętach przenosić na człowieka (ale część tak).

    Życie psychiczne człowieka nie można przedstawić na podstawie równania matematycznego, cząsteczek, czy atomów. To jest coś innego, odmiennego, co jest trudno ocenić nawet przy pomocy badań fizyko-chemicznych.

    0x08 graphic

    0x08 graphic

    „The richness of mental life cannot be explained in terms of molecules and atoms”

    W 1952 roku wprowadzono pierwszy lek psychotropowy - chloropromazynę (Fenactil). Do tego czasu szpital psychiatryczny w Londynie zużywał rocznie 10 ton bromu przy (i tak nieskutecznym) leczeniu chorób psychicznych.

    Dlaczego teraz obserwujemy taką eksplozję badań nad lekami psychotropowymi? Wiek, w którym żyjemy, cywilizacja, sposób życia dostarczają nam dużo napięć, dużo stresów. Lawina bodźców, która dociera do nas poprzez radio, telewizję, ulicę atakuje mózg, który nie jest fizjologicznie przystosowany do lawiny tych bodźców.

    Następstwem tego są takie choroby cywilizacyjne, jak zaburzenia psychiczne, nerwowe, nerwice, nadciśnienie tętnicze, zawały, choroba wrzodowa żołądka itp. Człowiek odruchowo poszukuje ciszy, samotności, oderwania się od tej lawiny bodźców, od stresu. Organizuje to sobie w różny sposób - działka, las; ale często nie wystarcza to człowiekowi do powrotu do równowagi psychicznej i wówczas musi uciekać właśnie do leków psychotropowych.

    Leki psychotropowe wpływają na procesy psychiczne, emocjonalne, znoszą agresję; wywołują stan odprężenia, ukojenia - poprawiają nastrój. Na początku lat 50-tych nazywano je „lekami duszy”. Okazały się one rzeczywiście bardzo skuteczne w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych, ale nie tylko.

    Niezależnie od tej efektywności w schorzeniach psychicznych (np. w schizofrenii po kilku miesiącach osiąga się remisję), laki psychotropowe stały się krokiem milowym w poznaniu podstawowych funkcji mózgu. Znając mechanizm działania tych leków (a to łatwo można ocenić) potrafimy w tej chwili wywołać u zwierząt objawy, jakie występują u chorych psychicznie.

    A zatem możemy z całą pewnością stwierdzić, że za dane objawy odpowiada dane zaburzenie. Przykładem tego niech będzie katalepsja. Po podaniu szczurowi leków, które zablokują receptory dopaminowe w mózgu szczur będzie siedział godzinami (nawet w niewygodnej pozycji) - taki jest objaw katalepsji obserwowany u ludzi chorych psychicznie.

    Innym przykładem może być objaw stereotypii u szczura po bardzo silnym pobudzeniu układu dopaminergicznego w mózgu (szczur przez cały czas powtarza jedną czynność). Tak samo u pacjenta ze schorzeniem psychicznym stwierdzamy nieraz zachowanie stereotypowe.

    Dzięki lekom psychotropowym możemy oznaczyć pobudzenie psychomotoryczne, lub wpływ danego leku na procesy uczenia się i pamięci (metodami aktywnych i biernych odruchów warunkowych).

    Lekami psychotropowymi można sterować procesami psychicznymi człowieka. Ciekawym przykładem jest Witkacy, który malował portret swojego przyjaciela w ciągu dwóch godzin po przyjęciu meskaliny (środek psychotropowy wywołujący halucynacje wzrokowe i słuchowe).

    Neuroprzekaźniki:

    1. Noradrenalina i adrenalina.

    Największą zawartością NA w mózgu cechują się struktury jego podstawy, najmniej NA jest w korze mózgowej.

    Podwyższenie poziomu NA w mózgu wywołuje objawy pobudzenia psychomotorycznego, zaś obniżenie lub zablokowanie receptorów adrenergicznych w mózgu prowadzi do zahamowania tych objawów. NA odgrywa istotną rolę w procesach psychomotorycznych, aktywacji snu, czuwania, koncentracji i uwagi. Wielu naukowców uważa, że zmiana poziomu KA w mózgu jest przyczyną wielu schorzeń psychicznych.

    Możemy kierować tym mediatorem (podobnie jak w AUN) poprzez:

    2. Dopamina.

    Rozmieszczenie dopaminy w mózgu jest nieco inne niż NA, ale de facto struktury podstawy mózgu zawierają jej także najwięcej. Dopamina występuje głównie w substantia nigra, striatum, hypotalamus, hypocamus. Dopamina decyduje o skoordynowanym napędzie ruchowym. Występowanie jej w szlaku mezolimbicznym jest odpowiedzialne za emocje, aktywność psychiczną, procesy uczenia się, pamięci. Natomiast jej obecność w podwzgórzu decyduje o wydzielaniu niektórych hormonów (np. prolaktyny).

    Leki, które będą wpływały na aktywność dopaminy działają podobnie, jak w przypadku noradrenaliny.

    3. Acetylocholina.

    ACh - mediator trofotropowy (poprzednie to ergotropowe) występuje zarówno w korze i strukturach podkorowych mózgu. Je synteza i działanie jest już nam znane.

    Podwyższenie poziomu ACh w mózgu wywołuje agresję u zwierząt doświadczalnych.

    4. Serotonina (5-HT).

    Serotonina jest niezbędna do prawidłowego przebiegu procesów psychicznych. Decyduje głównie o procesach emocjonalnych, pobudzeniu płciowym, czuciowym, łaknieniu, agresji.

    Zahamowanie układu serotoniny prowadzi do euforii, halucynacji, zaburzeń emocjonalnych (np. LSD-25 - dietyloamid kw. α-lizergowego).

    Neuropeptydy i aminokwasy

    Niektórzy twierdzą, że są to właściwe przekaźniki. Są też i tacy, którzy mówią, że są to jedynie neuromodulatory. Jest to i tak nieistotne, gdyż stanowią bardzo poważną grupę. Związki te działają niekiedy ≈1000 razy silniej niż dopamina, czy ACh. Tylko niektóre części mózgu zawierają wymienione wyżej neuroprzekaźniki, a ≈90% neuronów OUN prowadzi wymianę informacji poprzez aminokwasy. Działanie neuropeptydów i aminokwasów jest bardzo różne.

    Tempo metabolizmu białka w mózgu:

    Tempo syntezy i metabolizmu białka w mózgu jest bardzo wydajne. Tym bardziej, że jest to układ zamknięty - białko nie przenika przez barierę krew-mózg. Przy rozpadzie białek powstaje wiele peptydów, które posiadają te ogromne właściwości biologiczne.

    1. Kwas glutaminowy.

    Glu jest jednym z podstawowych aminokwasów w tej grupie. Jego niedobór szczególnie w młodym wieku doprowadza do upośledzenia umysłowego. Kwas glutaminowy jest bardzo szczególną substancją, gdyż działa aż na cztery podreceptory:

    W wyniku działania tych mechanizmów kw. glutaminowy pobudza komórkę nerwową. NMDA podane w bardzo minimalnej dawce może prowadzić do drgawek, uszkodzenia tkanki nerwowej. Bardzo dużo kw. glutaminowego wydziela się podczas zatorów mózgu, niedotlenieniu i to właśnie Glu doprowadza do nadmiernego pobudzenie i w konsekwencji uszkodzenia neuronów.

    Endogenny kwas glutaminowy wydzielany w minimalnych ilościach znacznie pobudza procesy uczenia się i pamięci. Prawdopodobnie agoniści receptorów tego kwasu i sam Glu decydują o uczeniu się i pamięci.

    2. Kwas γ-aminomasłowy (GABA).

    GABA powstaje poprzez dekarboksylację kw. glutaminowego. Działa przeciwstawnie do Glu. Nie ma wpływu na transport Ca2+, Na+, ale aktywuje dokomórkowy transport Cl-. Doprowadza to do hiperpolaryzacji błony komórkowej i zahamowania funkcji OUN.

    Poza tym doprowadza do obniżenia wrażliwości i przekaźnictwa w synapsach dopaminowych, hamując wydzielanie dopaminy. Działa więc p/drgawkowo, p/lękowo, nasennie.

    Niektórzy uważają, że zaburzenie równowagi GABA/Glu jest przyczyną wystąpienia tzw. samoistnej padaczki u dzieci. Leki, które korygują tę równowagę znoszą napady padaczkowe u dzieci.

    Zahamowanie działanie GABA poprzez blokowanie jego receptora (Pikrotoksyna) doprowadza do bardzo dużego pobudzenia i drgawek.

    Leki psychotropowe jest to bardzo duża grypa leków. Wyróżnia się w śród nich klika podgrup:

    Leki neuroleptyczne (duże środki kojące)

    Neuroleptyki działają hamująco na wzgórze, podwzgórze, śródmózgowie. Hamują zatem te części OUN, które koordynują zjawiska psychiczne (szczególnie emocjonalne).

    Ich mechanizm działania to:

    Działanie ogólnie wszystkich neuroleptyków:

    Eksperyment: wpuszczano do tego samego pokoju psa i kota zamkniętego w klatce. Kot oczywiście chciał uciec z klatki, natomiast po podaniu chloropromazyny (Fenactil) nie interesowało go kto jest za klatką.

    Neuroleptyki zostały podzielone na kilka mniejszych klas, z których każda składa się z także z kilku podgrup. Do głównych klas neuroleptyków należą:

      1. Pochodne fenotiazyny.

      2. Pochodne butyrofenonu.

      3. Alkaloidy (z rośliny Rauwilfia serpentina).

      4. Pochodne tioksantenu.

      5. Pochodne difenylobutyropiperydyny.

    1. Pochodne fenotiazyny:

      1. pochodne alifatyczne:

      1. pochodne piperydynowe:

      1. pochodne piperazynowe:

    Są to związki chemiczne, w których cząsteczce występuję dwa pierścienie aromatyczne połączone atomem siarki i azotu. Bardzo dobrze rozpuszczają się w tłuszczach - stąd duże powinowactwo do OUN. Silnie wiążą się z białkami krwi, a nawet wypychają inne związki związane z tymi białkami.

    Mechanizmy działania pochodnych fenotiazyny:

    Działanie ośrodkowe pochodnych fenotiazyny:

    Działanie obwodowe pochodnych fenotiazyny:

    Pochodne

    Lek

    Działanie

    psycho-depresyjne

    anty-psychotyczne

    p/wymiotne

    hipo-tensyjne

    poza-piramidowe

    alifatyczne

    chloropromazyna

    +++

    ++

    ++

    ++

    ++

    promazyna

    ++

    +

    +

    +

    +

    piperydynowe

    tiorydazyna

    ++

    ++

    +

    ++

    +

    perfenazyna

    +

    ++

    +++

    +

    +++

    piperazynowe

    prochlorperazyna

    ++

    ++

    +++

    +

    +++

    trifluperazyna

    ++

    +++

    +++

    +

    +++

    fluferazyna

    ++

    +++

    +++

    +

    +++

    (+++) - bardzo silne; (++) - silne; (+) - słabe

    Działanie niepożądane pochodnych fenotiazyny:

    Wskazania do stosowania pochodnych fenotiazyny:

    1. Psychiatryczne i neurologiczne:

    1. Chirurgiczne:

    1. Internistyczne:

    1. Pochodne butyrofenonu:

    Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Mają duże powinowactwo do tkanki tłuszczowej (jest ich tam 10x więcej niż we krwi). W ustroju ulegają biotransformacji i wydalane są z moczem.

    Mechanizm działania taki sam jak chloropromazyny.

    Działanie:

    Działanie niepożądane:

    Zastosowanie:

    1. Alkaloidy (z rośliny Rauwilfia serpentina):

    1. Pochodne tioksantenu:

    Ich budowa chemiczna podobna jest do fenotiazyny z tym, że zamiast atomu azotu posiadają węgiel. Mechanizm działania taki sam, jak pochodnych fenotiazyny. Z różnic w działaniu w stosunku do fenotiazyn można wymienić:

    Działania niepożądane:

    Zastosowanie:

    1. Pochodne difenylobutyropiperydyny:

    Budową chemiczną i działaniem przypominają pochodne butyrofenonu. Działają jednak silniej p/psychotycznie, słabiej uspokajająco i wywołują objawy zaburzeń układu pozapiramidowego. Zastosowanie mają podobne, jak pochodne butyrofenonu.

    Leki anksjolityczne/ataraktyki

    (leki p/lękowe, małe środki kojące)

    Głównym punktem ich działania jest układ limbiczno-talamiczny. Anksjolityki są grupą leków składającą się z podgrup o różnej budowie chemicznej, różnych mechanizmach działania i wywołujących bardzo zróżnicowane efekty:

    Ogólne działanie anksjolityków:

    a te cechy różnią je od neuroleptyków:

    Wśród anksjolityków wyróżnia się:

    1. Pochodne dioli.

    2. Pochodne benzodiazepiny.

    3. Pochodne difenylometanu.

    4. Pochodne kwasu barbiturowego.

    1. Pochodne dioli:

    Lek ten hamuje przewodzenie impulsów w połączeniach neuronalnych. Nie wpływa na poziom i metabolizm neuroprzekaźnika. W mózgu hamuje połączenia kora-wzgórze-podwzgórze (hamuje przekazywanie informacji do kory) i połączenia limbiczno-talamiczne. Zmniejsza więc napięcie emocjonalne, lęk, agresywność. Wywołuje nastrój beztroski, uspokojenia, pogody, ufności do otoczenia.

    W rdzeniu kręgowym także hamuje przewodnictwo w połączeniach neuronowych. Prowadzi to do osłabienia odruchów, zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych (objawy ociężałości).

    Działania niepożądane:

    Zastosowanie:

    1. Pochodne benzodiazepiny:

    Działanie pochodnych benzodiazepiny związane jest z kompleksem receptora GABA (kanał Cl-, podjednostka receptora GABA, podjednostka receptora benzodiazepiny). Pochodne benzodiazepiny działają jako agoniści receptora GABA, w ten sposób powodują:

    Przede wszystkim działają na układ limbiczno-talamiczny (tam gdzie jest najwięcej receptorów GABA). Skutkiem tego jest silne uspokojenie, działają bardzo silnie a/emocjonalnie, znoszą agresję i lęk. Hamują wzgórze, czego następstwem jest hipotensja i hipotermia. Bardzo słabo hamują formatio reticularis w rdzeniu przedłużonym. Nieco silniej działają na korę mózgową, co daje słabe działanie p/bólowe i silne p/padaczkowe. W rdzeniu kręgowym hamują powstawanie odruchów rdzeniowych, działają miorelaksacyjnie, odprężająco. Mają nieznaczne działanie obwodowe: parasympatykolitycznie i adrenolitycznie.

    Działania niepożądane:

    Zastosowanie:

    1. Pochodne difenylometanu:

    Leki te działają przeze wszystkim na układ limbiczno-talamiczny, powodując odprężenie, zniesienie lęku, obojętność, apatię. Podobnie działanie na formatio reticularis dale odprężenie. Działają hamująco na drogi kororo-podkorowe, co daje zaburzenie procesów myślowych, kojarzeniowych, odruchów, osłabienie woli (myślenie o niczym). Poza tym w rdzeniu kręgowym hamują odruchy i spadek napięcia mięśni poprzecznie prążkowanych.

    Działania niepożądane:

    Zastosowanie (jest ograniczone):

    1. Pochodne kw. barbiturowego:

    Lek ten hamuje niepokój, nadpobudliwość, ma silne działanie kojące. Mimo, że cała grupa pochodnych kwasu barbiturowego ma działanie nasenne - proksybarbital takiej aktywności nie wykazuje. Zastosowanie - tak jak pochodnych difenylometanu.

    Wykład 4

    Leki przeciwdepresyjne

    (leki p/lękowe, małe środki kojące)

    Są to leki, które znoszą depresję i poprawiają nastrój (działają tymoleptycznie).

    Depresja jest bardzo poważnym stanem; hamuje funkcje OUN. W stanach depresji człowiek nie może pracować intelektualnie, często także targa się na swoje życie. Samobójstwa są najczęściej skutkiem depresji. Dlatego też leki przeciwdepresyjne są bardzo istotną grupą, która wpływa na znoszenie stanów depresyjnych.

    Leki te działają tylko w stanach depresji, na ludzi zdrowych praktycznie nie działają. Mogą jednak wywołać nieznaczne uspokojenie i zahamowanie czynności psychicznych.

    Ogólnie wywierają wpływ na układ limbiczno-talamiczny:

    Charakteryzują się dosyć szczególnym działaniem farmakologicznym, które składa się na wczesne i późne efekty:

    Praktycznie znaczenie ma tylko efekt późny - terapeutyczny.

    Leki przeciwdepresyjne są związkami trójpierścieniowymi (trójcyklicznymi), które swoją budową przypominają fenotiazynę z tym, że atom siarki łączący oba pierścienie zastąpiony tu jest atomem węgla lub azotu.

    Leki trójpierścieniowe można podzielić na:

    1. Pochodne dibenzoazepiny.

    2. Pochodne cykloheptadienu.

    3. Inne pochodne.

    4. Inhibitory MAO

    5. Sole litu.

    1. Pochodne dibenzoazepiny:

    1. Pochodne cykloheptadienu:

    Mechanizmy działania oraz samo działanie jest bardzo podobne u wszystkich przedstawicieli leków przeciwdepresyjnych. Oczywiście objawy farmakologiczne związane będą od rodzaju depresji i wrażliwości osobniczej człowieka poddanego kuracji tymi lekami.

    Działania niepożądane:

    Zastosowanie:

    1. Inne pochodne:

    Wywołują głównie zmiany stężenia serotoniny i DA w mózgu. Blokują receptory presynaptyczne α2 oraz postsynaptyczne α1 i serotoninowe. Po zastosowaniu obserwujemy bardzo znaczne działanie tymoleptyczne (poprawiające nastrój), anksjolityczne i p/depresyjne.

    Zastosowanie: przede wszystkim przewlekłe stany depresyjne.

    Z wyżej wymienionych trzech grup prawie wszystkie będą działały na wychwyt zwrotny NA i serotoniny i w mniejszym stopniu dopaminy. Wszystkie mają lekkie działanie uspokajające i wpływają pobudzająco na napęd psychoruchowy.

    1. Inhibitory MAO:

    Podwyższają zawartość dopaminy i NA w mózgu, działają więc psychomotorycznie pobudzająco. Ze względu na bardzo duże działanie uboczne, leki te nie są stosowane w terapii (jeśli już to jako leki II, III-rzędu).

    1. Sole litu:

    U ludzi zdrowych w ogóle nie działają, a u chorych z psychozą, depresją zmniejszają te objawy i doprowadzają do normalizacji czynności psychicznych.

    Mechanizm działania:

    Zastosowanie:

    Leki psychotoniczne

    1. Metyloksantyny:

    Hamują rozpad cAMP. Zastosowanie to senność ospałość, hipotensja i przedawkowanie leków nasennych. Niestety powodują spadek koncentracji i uwagi.

    1. Amfetaminy i pochodne:

    Zostały wycofane z użycia w latach 60tych, ze względu na głęboką depresję w kilka godzin po zażyciu, a także ze względu na działanie euforyzujące.

    Wpływają na pobudzająco na receptor NA, zwiększają wydzielanie NA i zwiększają wychwyt zwrotny NA. Pobudzają ośrodki wegetatywne, powodują hipertensję, ↑HR. Zastosowanie - żadne.

    1. Kwas glutaminowy:

    Działa jako neuromediator na receptory jonotropowe, powodując wzrost napływu Ca2+ do komórek, co doprowadza do ich depolaryzacji. W związku z tym generowanie i transmisja informacji jest bardzo szybka. Stosowany w niedorozwojach umysłowych, szczególnie u dzieci.

    Choroba Parkinsona

    Jest to stan patologiczny układu pozapiramidowego. Koordynuje on ruchy skojarzone, odruchy postawy i scala czynności automatyczne.

    Układ pozapiramidowy składa się z ciała prążkowanego i substancji czarnej. Uszkodzenie którejkolwiek z tych części może tłumić, bądź niweczyć ruchy dowolne zastępując je mimowolnymi.

    Głównymi mediatorami układu pozapiramidowego są: dopamina, ACh, GABA, kwas glutaminowy. 80% dopaminy zawartej w mózgu znajduje się właśnie w zwojach podstawy. Synteza DA zachodzi w substancji czarnej, skąd wędruje ona do ciała prążkowanego. Podstawową przyczyną zaburzeń jest zwyrodnienie szlaku prowadzącego od substancji czarnej do prążkowia, co prowadzi do spadku stężenia dopaminy. W chorobie Parkinsona następuje przewaga ACh i GABA, a spadek działania DA. GABA hamuje także neuronu dopaminergiczne i neurony glutaminowe, a kwas glutaminowy odgrywa tu bardzo ważną rolę. Jego agoniści tłumią objawy parkinsonizmu i działają podobnie do leków podnoszących poziom DA.

    Następstwa zaburzeń układu dopaminergicznego dzielimy na dwie grupy:

    1. Zespoły hiperkinetyczno-hipotoniczne (dyskinezy, pląsawica).

    2. Zespoły hipokinetyczno-hipertoniczne (choroba Parkinsona).

    0x01 graphic

    Objawy choroby Parkinsona:

    Objawy pląsawicy:

    W chorobie Parkinsona dochodzi do uszkodzenia neuronów dopaminergicznych, czego konsekwencją jest zwiększenie liczby i wrażliwości receptorów dla dopaminy.

    0x01 graphic

    Choroba Parkinsona jest nieuleczalna; posuwa się stopniowo naprzód, dlatego wyróżnia się kilka stopni w jej przebiegu:

    Io

    - trudność w utrzymaniu szklanki, zapinaniu guzików, zmniejszenie pisma odręcznego. Dotyczy to często jednej połowy ciała.

    IIo

    - pojawia się sztywność karku, dotyczy całego ciała.

    IIIo

    - pacjent nie może sam się poruszać, dochodzi do zmian palców u rąk i nóg, zmienia się także wyraz twarzy.

    IVo i Vo

    - dalsze postępujące zmiany.

    Cele leczenia choroby Parkinsona:

    Są podejmowane próby leczenia operacyjnego np. zniszczenie gałki bladej znosi sztywność, zniszczenie wzgórza znosi drżenia, Śmiertelność okołooperacyjna ≈1%, a szansa na poprawę ≈80%.

    Są też czynione inne próby - z tkanek płodu pobierane są obszary układu pozapiramidowego i następnie wszczepiane w zniszczone miejsca.

    W chorobie Parkinsona stosujemy trzy grupy leków:

    1. Leki dopaminergiczne.

    2. Leki cholinolityczne.

    3. Leki przeciwhistaminowe.

    1. Leki dopaminergiczne:

    Dopamina nie przechodzi przez barierę krew-mózg, ale L-DOPA (jej prekursor) łatwo przenika do mózgu.

    Jeżeli L-DOPA obwodowo to bardzo łatwo ulegnie ona w tkankach dekarboksylacji do dopaminy, której do mózgu przeniknie tylko ≈1%. Dlatego L-DOPA podajemy z inhibitorami dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych - wówczas ≈10% dawki podanej obwodowo dociera do mózgu.

    Lewodopa ma wpływ na czynność motoryczną poprzez prążkowie, na emocje i czynność motoryczną poprzez układ limbiczny, wpływa na czynność hormonalną podwzgórza, może wpływać na serce i na naczynia oraz na ośrodek wymiotny.

    Preparaty L-DOPA:

    Obniżają zaburzenia hipokinetyczne, ułatwiają ruchy dowolne. Mało znoszą sztywność mięśni i słabo wpływają na drżenia.

    są to leki bardzo toksyczne; powodują nudności, wymioty, zaburzenia psychiczne i ortostatyczne.

    Przeciwwskazania:

    Leki działające pobudzająco na receptory dopaminowe:

    Amatydyna - lek p/wirusowy. Powoduje wzrost uwalniania dopaminy i pobudza jej receptory, wzrost napięcia układu dopaminergicznego.. Obniża sztywność i akinezę, poprawia samopoczucie. Słabo wpływa na drżenia. Działanie terapeutyczne ma podobne do L-DOPA z inhibitorami dekarboksylazy. Również takie samo ma działanie niepożądane.

    Apomorfina - pobudza receptor dopaminowy. Nie wykazuje działania p/bólowego. Raczej nie stosowana do terapii ze względu na bardzo silne działanie wymiotne.

    Nomifenzyna - hamuje wychwyt zwrotny dopaminy. Ma zastosowanie jako lek pomocniczy.

    Leki działające jako agoniści receptorów dopaminowych:

    Bromokryptyna - działa bardzo dobrze, hamuje wydzielanie PRL i GH (stosowana w przerywaniu laktacji, mastopatii, akromegalii). Stosowana z powodzeniem w chorobie Parkinsona.

    Inhibitory enzymów:

    a) MAO-B: