AMB 1999/2000

Wykład 1

Leki Układu Nerwowego Wegetatywnego (AUN)

Nerwowy układ wegetatywny jest niezależny od naszej woli. Decyduje on głównie o czynności naszych narządów, tkanek, o tempie przemian metabolicznych w komórce, Wytwarzaniu, magazynowaniu i wydatkowaniu energii. Dlatego z tego wychodząc farmakoterapia nerwowego układu wegetatywnego wpływa pośrednio na wiele innych układów.

Leki przydatne w leczeniu schorzeń AUN przydatne są także przy:

• nadciśnieniu,

• dusznicy piersiowej,

• stanach zapalnych i chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy,

• leczeniu schorzeń obwodowych naczyń krwionośnych,

• chorób dróg oddechowych (stanów spastycznych, astmach),

• leki te są w zasadzie jedynymi, które stosuje się w leczeniu chorób jelita grubego (szczególnie skurczy spastycznych przy stanie zapalnym),

• stosuje się je nawet przy leczeniu niektórych chorób OUN (np. ch. Parkinsona, otępienie starcze).

Układ nerwowy wegetatywny składa się z dwóch przeciwstawnych układów:

• parasympatycznego (cholinergicznego),

• sympatycznego (adrenergicznego).

PNS składa się z części przedzwojowej, zwoju parasympatycznego (gdzie w synapsie wydzielana jest ACh) i części zazwojowej (na jej końcu także wydzielana jest ACh).

W SNS część przedzwojowa jest krótsza. We włóknie przedzwojowym mediatorem jest także ACh, ale na zakończeniu wydzielana jest A.

Aktywność obu okładów zależy od ilości uwalnianych na ich zakończeniach ACh i A.

SNS jest układem wysiłku, który mobilizuje organizm do zwiększonej pracy (tzw. układ endotropowy). Natomiast PNS to układ odnowy, wypoczynku, który mobilizuje ustrój do odbudowy energii zużytej do wysiłku.

SNS		PNS
- rozszerzenie źrenicy - wzrost ciśnienia śródgałkowego	oko	- akomodacja na krótką odległość - zwężanie źrenicy - łzawienie
- wysuszanie	błony śluzowe	- zwiększone wydzielanie śluzu
- wzrost częstości i siły skurczu	serce	- zwolnienie i osłabienie siły skurczu
- rozszerzenie oskrzeli - zahamowanie wydzielania śluzu	oskrzela	- zwężenie oskrzeli - wzrost wydzielania śluzu
- skurcz zwieraczy - hamuje perystaltykę i wydzielanie	p.pok.	- rozkurcz zwieraczy - pobudzenie perystaltyki i wydzielania
- skurcz naczyń obwodowych	naczynia	- rozkurcz naczyń obwodowych
- pobudzenie wydzielania	nadnercza	- zahamowanie wydzielania
- zahamowanie wydzielania	ślinianki	- pobudzenie wydzielania
- pocenie się	skóra

Powyższe objawy możemy uzyskać stosując odpowiednie leki, które pobudzają lub hamują SNS/PNS.

Fizjologicznie w organizmie występuje pewna równowaga pomiędzy tymi dwoma układami; w nocy ma przewagę PNS, a w dzień SNS.

Leki Pobudzające Zakończenia Nerwów PNS

ACh po łączy się ze swoim receptorem i w ten sposób przekazuje pobudzenie komórce efektorowej. Prawie natychmiast po związaniu się z receptorem cząsteczka ACh jest rozkładana przez acetylocholinesterazę (AChE) - 0,05s.

Im więcej ACh tym większa parasympatykotonia (pobudzenie PNS).

Receptor ACh to kompleks lipidowo-białkowy wbudowany w błony komórkowe. Wychwytuje on ACh (swoista wrażliwość) i przesyła informację do komórki. Związki pobudzające ten receptor to agoniści receptora cholinergicznego. Część anionowa ACh wiąże się z częścią anionową receptora, a jej grupa estrowa z częścią kationową receptora. Związanie ACh z receptorem powoduje przejściową zmianę jego konformacji, co otwiera kanał receptorowy i umożliwia napływ do wnętrza komórki Na⁺ i wypływ K⁺ (depolaryzacja błony komórkowej). Prawie natychmiast po połączeniu AChE rozkłada ACh do choliny i kw. octowego.

Istnieją pewne różnice w reakcji na ACh.

Po dożylnym podaniu ACh następuje ↓RR, natomiast gdy podamy ACh w bardzo dużej dawce to RR↑.

Przy nadmiarze ACh z receptorem łączy się nie jedna, ale dwie cząsteczki ACh. Uniemożliwia to rozłożenie ich przez AChE, przez co receptor staje się zablokowany i w ten sposób ↑RR. Świadczy to o pewnym mechanizmie działania ACh

ACh po dożylnym podaniu wywołuje ↓HR i ↓RR, co zależy od receptorów muskarynowych (w zakończeniach narządowych). Obserwowana nieco później reakcja odwrotna zależna jest od receptora nikotynowego (w zwojach). Jeżeli np. za pomocą atropiny wyłączymy fazę muskarynową - wówczas zaobserwujemy ↑RR ↑HR po podaniu ACh, gdyż zacznie ona oddziaływać także na receptor w SNS pobudzając wydzielanie NA (stąd ↑RR i ↑HR). Możemy także wzmocnić działanie ACh poprzez blokowanie jej rozkładu.

Estry choliny:

• metacholina (czas rozkładu - 30min),

• karbachol (czas rozkładu - kilka godzin),

• betanechol (jw.),

Przypominają budową ACh. Są bardziej oporne na działanie AChE - stąd ich większa aktywność. Stosujemy je w stanach skurczowych naczyń (tętnic kończyn dolnych), jaskrze, atoniach jelit (głównie pooperacyjnych).

Alkaloidy:

• muskaryna

• pilokarpina

• arekolina

Muskaryna nie ma praktycznego zastosowania. Występuje w muchomorze Amanita muscaria.

Pilokarpina jest otrzymywana z liści krzewu Pilocarpus jaborandi. Działa na zakończenia PNS głównie w gruczołach wydzielniczych (zarówno na receptory M i N). Niegdyś była stosowana przy zatruciach - po jej podaniu pacjent wydalał do 5l moczu w ciągu doby. Działa pobudzająco na OUN. Najczęściej jest stosowana w postaci 2% roztworu w okulistyce.

Arekolina ma zastosowanie w weterynarii.

Leki działające pośrednio:

• odwracalne (hamują AChE na kilka godzin)

• nieodwracalne (hamują ją na co najmniej kilkanaście godzin)

Związki odwracalne mają działanie zarówno muskarynowe, nikotynowe jak i na OUN.

Stosujemy je w atonii pooperacyjnej jelit, przy nietrzymaniu moczu, w jaskrze, przy znużeniu mięśni (miastenia gravis).

Przy obniżonym poziomie ACh (ch. Alzheimera, otępienie starcze) nie można stosować tu ezeryny, czy prostygminy, bo hamują one AChE nie tylko w OUN, ale także na obwodzie (działanie niepożądane). Można natomiast stosować nową II generację inhibitorów.

Są to:

1. Tacrine 160mg/d

Działa długo 5-6h, głównie na AChE ośrodkową i minimalnie na obwodową. Wprowadzona w 1993 roku. Działa hepatotoksycznie - 50% chorych miało poważne uszkodzenia wątroby. Wzmaga niekorzystnie perystaltykę jelit.

2. Donepezil 5mg/d

Przełom w terapii - 1996r. Okres T_½ =70h. Działa silniej hamująco na AChE niż takryna. Praktycznie brak działań niepożądanych i hepatotoksycznych. Znacznie poprawia funkcje poznawcze. Skuteczność 65%.

3. Metrifonate 0,3-0,65 mg/kg/d

Związek fosforoorganiczny, działa głównie na OUN. Wprowadzony w USA w 1998r. Przy dawce 0,3 mg/kg wykazuje 50% zahamowanie AChE, a przy dawce 1,5 mg/kg - 90%. T_½ ≈50dni. Skuteczność 65%, dobrze tolerowany.

4. Rivastigmine 2mg/kg/d

Ośrodkowy inhibitor AChE 3mg wykazuje 40% zahamowanie enzymu; przy 2x3mg - 60%. Jednak przy wzroście dawki pojawiają się obwodowe działanie niepożądane. Działa 10h.

5. Eptastigmine 13mg/kg/d

Pochodna fizostygminy. Działa od niej dłużej i bardziej selektywnie. 12mg daje 12% zahamowanie, a 24mg - 45%. Znacznie poprawia zdolności intelektualne. Skuteczność - 30%.

6. Galantamine 30mg/kg/d

Alkaloid z pierwiosnka. Dawka 15-40mg daje 60% zahamowanie AChE. Działa do 30h. Najlepiej poprawia funkcje poznawcze. U osób wrażliwych może powodować wymioty. Skuteczność 74%.

7. Hupercine H 0,25mg/kg/d

Alkaloid pochodzący z Chin. Był tam stosowany do leczenie myasthenia gravis - uzyskiwano znaczną poprawę w 90% przypadków. W leczeniu otępień daje ≈60% poprawy. Może niekiedy powodować takie skutki uboczne, jak wymioty i nudności.

Wyżej wymienione leki daję szansę na skuteczną terapię otępień starczych i ch. Alzheimera.

Związki nieodwracalne to środki owadobójcze (niegdyś gazy bojowe). Są to związki fosforoorganiczne takie jak:

• Systox

• Azofos

• Karbanyl

Zastosowanie PNS⁺:

1. Atonia pooperacyjna przewodu pokarmowego, dróg moczowych:

• betanechol

• chlorowodorek metacholiny

• neostygmina

• pirydostygmina

2. Jaskra:

• karbachol

• izoptokarbachol (roztwór)

• pilokarpinum hydrochloricum

• physostigminum salicylicum

3. Myasthenia gravis:

• fizostygmina

• pirydostygmina

• neostygmina

• endofonium

• ambenonium

Działanie niepożądanie PNS⁺:

• M: zwężenie źrenic, zaburzenia akomodacji, łzawienie, poty, wymioty, biegunki, skurcz jelit, bradykardia.

• N: drżenie mięśniowe, skurcze, osłabienie mięśni.

• OUN: niepokój, zaburzenia snu.

Przeciwwskazania do stosowania PNS⁺:

1. Nadwrażliwość na inhibitory AChE.

2. Dychawica oskrzelowa.

3. Nadczynność tarczycy z zaburzeniami rytmu serca.

4. Niewydolność krążenia.

5. Choroba wrzodowa.

6. Choroba Parkinsona

7. Stany zapalne i uszkodzenie gałki ocznej.

Leki Porażające PNS (parasympatykolityki PNS^-)

Działają głównie na zasadzie wytrychu, który wchodzi do zamka, uszkadza go , ale nie otwiera.

Jest to tzw. antagonizm kompetycyjny.

Parasympatykolityki mniejszym stopniu dotyczą ukł. krążenia, gdzie dominuje SNS, a w większym stopniu układu pokarmowego i gruczołów wydzielania wewnętrznego.

Są to leki:

1. Naturalne:

• Atropa belladonna - wilcza jagoda

• Datura stramonium - bieluń dziędzierzawa

• Hyoscyamus niger - lulek czarny

• Scopolia carniolica - lulecznica kraińska

2. Półsyntetyczne:

• alkaloidy tropiny lub skopiny

Zwłaszcza u dzieci często zdarzają się zatrucia pokrzykiem, wilczą jagodą. Objawami są zaczerwienienie skóry, wzrost temperatury, pobudzenie fizyczne i psychiczne.

Działanie atropiny:

1. Ośrodkowe:

• pobudzenie ruchowe

• wzrost częstotliwości oddechów

• rozszerzenie naczyń skórnych

• duże drgawki - pobudzenie psychiczne

2. Obwodowe:

• rozkurcz mięśni

• nie hamuje fizjologicznej motoryki jelit, ale znosi skurcze patologiczne np. colitis spastica

• hamuje wydzielanie gruczołów (żołądek, łzy ślina, śluz, pot)

Atropina i inne PS^- rozszerzają oskrzela i w latach 50-60-tych były stosowane w astmie oskrzelowej. Poza tym atropina normalizuje krążenie i rozszerza źrenice (zastosowanie w diagnostyce okulistycznej).

• atropina

• metyloazotan atropiny

• skopolamina

• metyloazotan skopolaminy

• metylobromek skopolaminy

• butylobromek skopolaminy

• metylobromek homatropiny

Zastosowanie:

• kolki i biegunki (nie pochodzenie zakaźnego, a pochodzące z błędów dietetycznych)

• bradykardia wywołana zatruciem glikozydami naparstnicy

• nadmierne poty, np. u gruźlików

• diagnostyka okulistyczna

• zatrucie inhibitorami AChE

• choroba Parkinsona

Poza chorobą Parkinsona zastosowanie ma raczej charakter obwodowy, a wtedy działanie ośrodkowe tych leków jest niepożądane.

Przy zatruciu atropiną stosujemy fizostygminę lub inny inhibitor AChE. W zależności od pobudzenia pacjenta możemy podać środki, które je obniżą.

Skopolamina jest stosowana rzadziej niż atropina. Ma nieco odmienne działanie - hamuje OUN, dlatego w psychiatrii nazywana jest „farmakologicznym kaftanem bezpieczeństwa”. Działa na ośrodki podkorowe, układ pozapiramidowy. Obniża napięcie mięśni, drżenia, hamuje ośrodek wymiotny i zaburzenia równowagi. Była niegdyś stosowana przez oprawców podczas przesłuchań. Działanie obwodowe - podobnie jak w przypadku atropiny jest mniej charakterystyczne. Występuje działanie kuraropodobne (zwiotcza mięśnie poprzecznie prążkowane).

Środki syntetyczne mają działanie:

• atropinowe

• ganglioplegiczne (porażające zwoje)

• papawerynowe (bezpośrednie działanie rozluźniające na mięśnie gładkie)

• kuraropodobne

W skład ich cząsteczek wchodzi azot (III) lub (IV). Te z azotem trójwartościowym przenikają do OUN i wywierają działanie ośrodkowe.

Te z czterowartościowym azotem nie przenikają do OUN i działają tylko na obwodzie.

• pipenzolat (Piptol) - działanie atropinowe

• propantelina - działanie atropinowe i ganglioplegiczne

• oksyfenonium (Antrenyl, Spasmophen) - działanie jw.

• eukatropina - działanie atropinowe

• dicyklamina - działanie papawerynowe i atropinowe

Zastosowanie PNS^-:

• stany skurczowe mięśni gładkich

• biegunki spowodowane błędami dietetycznymi

• choroba wrzodowa

• stany skurczowe drób oddechowych

• diagnostyka okulistyczna

• zaburzenia rytmu serca

• premedykacja

• choroba lokomocyjna

• choroba Parkinsona

• moczenie nocne

W chorobach układu pokarmowego stosujemy:

1. Aminy IV-rzędowe:

• metantelina (Banthine)

• oksyfenonium (Antrenyl)

2. Aminy III-rzędowe:

• skopolamina

W chorobie wrzodowej stosujemy:

• pirenzepina

• telenzepina

W stanach spastycznych stosujemy:

• ekstrakty z wilczej jagody

• butylobromek hioscyny (Scopolan, Buscopan)

• adyfenina (Vegeritin, Vegentalgin)

• oksyfenonium (Antrenyl, Spasmophen)

• pipenzolat (Piptol)

W okulistyce stosowane są:

• atropina

• skopolamina

• homatropina

• cyklopentolat

• tropikamid

W chorobie Parkinsona stosuje się:

• biperydyna (Akineton)

• benzotropina (Cogentin)

• cyklamina (Pagitan)

• Parkopan

Działanie niepożądane PNS^-:

• zaburzenia akomodacji oka, zaparcia, wzdęcia, suchość błon śluzowych, tachykardia, zaleganie śluzu, częstoskurcz, gorączka

• niepokój, pobudzenie ruchowe, halucynacje

Przeciwwskazania PNS^-:

• jaskra

• choroba niedokrwienna serca

• zaburzenia rytmu serca

• przerost gruczołu krokowego

• zaparcia

• zwężenia przewodu pokarmowego i dróg moczowych

• choroby gorączkowe

Wykład 2

Farmakologia SNS

Układ adrenergiczny głównie dotyczy serca i krążenia. We wszystkich chorobach serca i układu krążenia będziemy posługiwali się lekami wpływającymi na SNS.

Przekaźnikami w SNS są aminy katecholowe: noradrenalina, adrenalina i DOPAmina.

Biosynteza katecholamin odbywa się w zakończeniach SNS (głównie NA), nadnerczach (A). Bardzo dużo KA jest syntetyzowanych w OUN (gł. NA i DOPAmina).

Po spełnieniu swojej funkcji przekaźnika, NA jest rozkładana przez monoaminooksydazę (MAO) lub przez katecholo-O-metylotransferazę (COMT) do nieczynnych metabolitów. Przekazywanie impulsów z zakończeń nerwowych na receptory odbywa się w podobny sposób jak w PNS.

Czynność neuronu adrenergicznego

Podobnie jak w PNS receptory są tu kompleksami lipidowo-białkowymi, które w sposób fizykochemiczny wychwytują NA (lub leki działające jak NA). W ten sposób następuje przekazanie impulsu na receptor postsynaptyczny.

Podobnie jak w układzie cholinergicznym leki, które pobudzają SNS dzieli się na:

1. działające bezpośrednio na receptor.

2. działające pośrednio poprzez blokowanie enzymów rozkładających NA.

Do roku 1960 (kiedy pan profesor uczył się jeszcze farmakologii) nie było wiadomo dlaczego A jedne mięśnie gładkie kurczy (tętnice), a inne mięśnie gładkie w naszym ustroju rozkurcza (oskrzela). Dopiero około 25 lat temu, w wyniku intensywnych badań nad tym problemem, stwierdzono, że istnieją dwa receptory adrenergiczne: α i β. Różnią się one między sobą przede wszystkim budową, rozmieszczeniem w tkankach i właściwościami wybiórczego wychwytu agonisty.

Narząd	Receptor
Serce
- układ bodźcoprzewodzący i m. serca	β
Naczynia
- wieńcowe i mm. szkieletowych	β α
- skórne	α
- trzew	α β
- płucne	α β
Oskrzela	β
Jelita
- mięśniówka	α β
- zwieracze	α
Śledziona	α
Macica	α β
Tkanka tłuszczowa	β

Powinowactwo poszczególnych katecholamin do receptorów α i β związane jest z budową cząsteczek KA. NA wiąże się głównie z receptorem α. Adrenalina wiąże się podobnie z oboma typami receptorów, stąd też po podaniu A będziemy obserwowali objawy pobudzenia zarówno receptora α i β. Lek - izoprenalina wiąże się tylko z receptorem β (ze względu na to, że trzy grupy metylenowe dołączone do grupy aminowej odpychają jej cząsteczkę od receptora α).

Natężenie pobudzenia receptorów α i β-adrenergicznych przez trzy katecholaminy.

Wyróżnia się dwa typy receptora α:

• α₁ - postsynaptyczny, od niego zależą objawy pobudzenia SNS,

• α₂ - presynaptyczny, pobudzenie go hamuje wydzielanie NA i objawy SNS.

W wyniku pobudzenia receptora α₁ dochodzi do efektów błonowych: przesunięcia jonów Na⁺ i K⁺ → depolaryzacji → skurczu mm. gładkich. Przy pobudzeniu tego receptora będziemy obserwować:

• ↑RR,

• ↑pobudliwości m. sercowego,

• hamowanie wydzielania reniny,

• skurcz zwieraczy,

• rozszerzenie źrenicy,

• pobudzenie OUN,

• skurcz mięśni dźwigaczy włosa (na złodzieju czapka gore).

Leki bezpośrednio pobudzające SNS

Leki pobudzające głównie receptory α:

1. Noradrenalina (Levonor, Noradrenalin, Arterenol),

2. Adrenalina (Adrenalinum, Glancon, Isopto-Epinal)

3. Dopamina (Dopaminum hydrochloricum, Dopamin)

4. Fenylefryna (Alconefrin, Neo-Synephrine, Coricidin)

5. Metoksamina (Vasoxine),

6. Norfenefryna (Norfenefrin),

7. Mefentermina (Mephentermin, Wyamine),

8. Nafazolina (Rhinazin, Privin, Oculosan, Naphazolin),

9. Tetryzolina (Tyzine, Visine),

10. Ksylometazolina (Otrivin).

Ja wiem, że to dużo danych jest, ale nic na to poradzić nie mogę. Taka jest farmakologia. A nie będzie lekarzem dobry ten, który nie będzie umiał farmakologii. Bo co z tego, że się rozpozna jaka to jest choroba, jak nie wie się jak ją leczyć.

Receptor β-adrenergiczny również posiada dwa podtypy:

• β₁ - zlokalizowany głównie w m. sercowym,

• β₂ - głównie w naczyniach i oskrzelach.

Po pobudzeniu receptora β obserwujemy efekty metaboliczne: wzrost aktywności metabolicznej komórki, hiperpolaryzację i aktywacja cyklazy adenylanowej (ATP→cAMP).

β1	β2
Serce	Oskrzela
- ↑bodźcotwórczości	- rozkurcz
- ↑przewodnictwa	Macica
- ↑automatyzmu	- rozkurcz
- ↑siły skurczu	Arteriole mm. szkieletowych
Jelita	- rozkurcz
- rozkurcz	- spadek ciśnienia
Adipocyty	Mięśnie szkieletowe
- lipoliza	- drżenie
Hepatocyty
- glukoneogeneza

Leki pobudzające receptory β₁:

1. Izoprenalina (Isuprel hydrochloride),

2. Orcyprenalina (Alupent, Astmopent, Metaprel, Dosalupent),

3. Dobutamina (Dobutrex).

Leki pobudzające receptory β₁:

1. Salbutamol (Salbutamol, Ventolin),

2. Terbutalina (Brethine, Bricanyl),

3. Fenoterol (Berotec, Berodual).

Leki pobudzające receptory β stosowane w celu rozszerzenia obwodowych naczyń krwionośnych (ch. Buergera):

1. Bametan (Bametan, Bupatol, Vasculat),

2. Bufenina (Tocodrin).

Oprócz preferencji leków do poszczególnych receptorów, spotykamy się jeszcze z preferencjami narządowymi. Preferencje narządowe leków:

• izoksupryna → naczynia obwodowe,

• izoprenalina → serce,

• orcyprenalina → oskrzela.

Dopamina jest swoistym mediatorem głównie w mózgu, naczyniach wieńcowych i nerkach (↑przepływ krwi przez nerki zapobiegając bezmoczowi w sytuacjach stresowych).

W OUN powoduje ↑aktywności psychomotorycznej, ↑zdolności uczenia się i zapamiętywania. Leki hamujące receptory dopaminy stosujemy w schorzeniach psychicznych.

Dopamina oprócz własnych receptorów, w małych dawkach pobudza również receptory β, a w dużych dawkach także α.

Zastosowanie SNS⁺:

1. α-adrenomimetyczne:

• zapaść,

• wstrząs (NA, Fenylefryna),

• podciśnienie - hipotensja (Efedryna, Metaraminol),

• miejscowo w okulistyce i katarze siennym (Fenylefryna, Ksylometazolina, Nafazolina,).

Często NA, czy karbadrynę łączymy ze środkami znieczulającymi miejscowo.

2. β-adrenomimetyczne:

• stany skurczowe naczyń (Bametan, Izoksupryna),

• blok serca (Izoprenalina),

• dychawica oskrzelowa (Orcyprenalina, Salbutamol, Fenoterol, Terbutalina),

• zatrzymanie czynności serca (Dopamina).

3. leki reagujące z receptorami α i β:

• zatrzymanie czynności serca (Adrenalina dosercowo),

• wstrząs alergiczny (Adrenalina),

• psychostymulacja (Amfetamina),

• zapaść (Efedryna, Karbadryna, Mefentermina).

W zasadzie są trzy podstawowe leki dotyczące SNS. Inne mniej istotne leki zostały omówione wcześniej. Niżej znajduje się charakterystyka trzech głównych.

Noradrenalina (Norepinefryna, NA)

Występuje w zakończeniach współczulnych i OUN. Jest klasycznym mediatorem. Wywołuje efekty błonowe. W OUN pełni rolę mediatora pobudzającego - transmiter ergotropowy.

Działanie obwodowe:

• skurcz naczyń tętniczych → ↑oporu → ↑RR

• ↑siły skurczu serca, ↑objętości wyrzutowej

• obserwujemy obwodową bradykardię (↑napięcia PNS)

• minimalny wpływ na inne narządy, mm. gładkie i metabolizm.

Zastosowanie:

• wstrząs alergiczny lub pourazowy

• zapaść (zatrucie lekami nasennymi).

Przeciwwskazania:

• miażdżyca naczyń,

• ciąża,

• choroby zakrzepowe.

Adrenalina (Epinefryna, A)

Występuje w części rdzeniowej nadnerczy i w niewielkiej ilości na zakończeniach nerwów SNS (prawdopodobnie z metylacji NA). Wydzielana jest w większych ilościach podczas wysiłku, ciężkiej pracy fizycznej, strachu - „hormon niebezpieczeństwa”.

Pobudza receptory α i β. Działa analeptycznie - ośrodkowo pobudzająco. Pobudza przedni płat przysadki do wydzialania ACTH (↑GKS).

Działanie obwodowe:

• ↑pobudliwości bodźcoprzewodzącej m. sercowego,

• ↑siły skurczu m. sercowego → ↑obj. wyrzutowej,

• ↑HR → ↑obj. minutowej serca → ↑RR,

• część tętniczek kurczy (skóra, nerki, śledziona), a część rozkurcza.

NA i A podwyższają RR, ale a różnych drogach:

• NA poprzez skurcz naczyń tętniczych,

• A poprzez działanie na serce.

Wpływ dożylnego wlewu NA, A i izoprenaliny na parametry hemodynamiczne

Adrenalina rozkurcza mm. gładkie: oskrzeli, żołądka, jelit, macicy, pęcherza moczowego. Kurczy natomiast głównie zwieracze: dróg żółciowych, układu moczowego, żołądka, jelit oraz mięśnie okrężne źrenicy.

Adrenalina powoduje wzrost metabolizmu komórek i tkanek.

Działania niepożądane:

• tachykardia,

• gwałtowny ↑RR.

Staramy się unikać podawania A w iniekcjach s.c. lub i.m. ponieważ w miejscach wkłucia powstaje tam martwica.

Zastosowanie:

• wstrząs alergiczny,

• zatrzymanie pracy serca,

• razem ze środkami znieczulającymi.

Przeciwwskazania:

• Angina pectoris,

• miażdżyca naczyń,

• nadczynność tarczycy.

Efedryna

To alkaloid pochodzący z Ephedra vulgaris. Działa o wiele łagodniej, ale dłużej niż A lub NA. Tak jak NA (lub A) działa bezpośrednio na receptory postsynaptyczne pobudzając je, ponadto pobudza uwalnianie NA z zakończeń presynaptycznych, hamuje MAO.

Działa pobudzająco na korę mózgową - pobudza ośrodki wegetatywne: oddychania, przemiany materii, naczynioruchowy.

Działanie obwodowe:

• ↑RR (wpływając na naczynia tętnicze i serce),

• ↑przemiany materii

• rozkurcz mm. gładkich.

Efedryna powoduje tachyfilaksję - przy podawaniu dożylnym małych dawek w krótkich odstępach czasu, po każdej następnej iniekcji następuje coraz słabszy wzrost RR, aż w końcu mm. gładkie przestają reagować na podawany lek. Można to wytłumaczyć wyczerpaniem NA zmagazynowanej w ziarnistościach.

Zastosowanie:

• obrzęki błon śluzowych (w postaci kropli do nosa),

• moczenie nocne,

• podciśnienie.

Przeciwwskazania: (jak NA i A)

• niewydolność naczyń wieńcowych,

• skleroza,

• nadczynność tarczycy.

Leki Porażające SNS (sympatykolityki SNS^-)

Leki te dzielimy na:

1. adrenolityczne - blokują receptory postsynaptyczne

• α - adrenolityczne

• β - adrenolityczne

sympatolityczne - działają presynaptycznie, hamują biosyntezę NA, jej magazynowanie i wydzielanie.

LEKI α-ADRENOLITYCZNE

1.Pochodne imidazoliny:

• tolazolina (Pridazol, Priscol, Priscophen, Toloxan)

• fentolamina (Regitine)

Blokują receptor α, co daje przewagę receptorowi β - adrenergicznemu. Poza tym działają myolityczne. W małym stopniu pobudzają zakończenia nerwów cholinergicznych i histaminergicznych. Efekt:

• rozszerzenie naczyń,

• nieznaczny ale spostrzegalny spadek RR,

• wzrost siły skurczu mięśnia sercowego (pobudzenie receptorów β),

• rozszerzenie naczyń wieńcowych,

• pobudzenie motoryki jelit.

Znaczenie terapeutyczne jest niewielkie, przy braku innych leków stosujemy w :

• skurczu naczyń obwodowych

• trudno gojących się ranach

• odleżynach

2. Pochodne benzodioksanu:

• piperoksan

• dibozan

Zastosowanie i efekty jak wyżej.

3. Pochodne chinazoliny:

• prazosyna (Minipress, Peripress, Vasoflex, Palpreowin)

• fenoksybenzamina (Dibenzyline, Dibenzyn)

Mają przeważające selektywne działanie na receptor α₁ - są stosowane w nadciśnieniu.

4. Alkaloidy sporyszu (działają na receptor α).

1. alkaloidy wielkocząsteczkowe

Są to połączenia kwasu lizergowego z trzema aminokwasami. Są tu: ergotamina i ergotoksyna. Działają ośrodkowo, wywołują senność, hamują aktywność ośrodka oddechowego i naczynio-ruchowego, pobudzają ośrodek wymiotny i nerw błędny (PNS). Ich działanie obwodowe to działanie α - adrenolityczne.

Wpływ ergotaminy na spadek RR jest nieistotny, bowiem zasłania go działanie myotoniczne - skurcz mięśni gładkich. Ergotamina powoduje wzrost perystaltyki przewodu pokarmowego i wzrost napięcia, skurczu mięśnia macicy.

Dihydropochodne alkaloidów wielkocząsteczkowych to:

• dihydroergokornina (Hydergin)

• dihydroergotamina (Dihydergot)

Działają one α - adrenolitycznie, ale nie myotonicznie, stąd są stosowane w terapii nadciśnienia. Zastosowanie alkaloidów wielkocząsteczkowych:

• poporodowe nadmierne krwawienia z macicy (atonia poporodowa)

• nadmierne krwawienia okresowe

• migrena

Zastosowanie dihydropochodnych:

• nadciśnienie

• stany skurczowe naczyń

• migrena

2. alkaloidy drobnocząsteczkowe

Są to amidy kwasu lizergowego z aminoalkoholem. Są to: ergometryna i metyloergometryna. Działają wyłącznie obwodowo. Nie działają na receptor α - adrenergiczny. Kurczą mięśnie gładkie naczyń, oskrzeli, macicy, zwiększają ciśnienie tętnicze krwi. Zastosowanie:

• krwawienia poporodowe

Spożywanie przez dłuższy czas świeżej mąki powodowało zatrucia alkaloidami sporyszu. Objawy to:

• ergothismus gangrenosus - zgorzel podudzia spowodowana przewlekłym skurczem naczyń

• ergothismus convulsivus - drgawki po przewlekłym stanie skurczowym drobnych naczyń mózgowych

5. Johimbina

Hamuje korę mózgową i ośrodki wegetatywne. Pobudza ośrodek erekcji i ejakulacji w rdzeniu kręgowym. Działanie obwodowe to rozkurcz naczyń krwionośnych, szczególnie miednicy małej, spadek RR, bradykardia, wzrost perystaltyki jelit. Stosowana w leczeniu impotencji.

Leki β-adrenolityczne

Leki te działają na receptor β₁ i β₂ (konkurują o ten receptor z katecholaminami), będą głównie stosowane w kardiologii. W swojej budowie chemicznej zawierają grupy arylowe (zamiast grupy katecholaminowej - jak u katecholamin). Są to m.in.: propranolol, oksyprenolol, alprenolol, pindolol, praktolol, satolol, nifendol, butoksamina, butydryna, doberol. Wchłaniają się dobrze z przewodu pokarmowego, wydalane przez nerki, okres półtrwania wynosi 6 godz.

Działanie:

• blokują receptory β - adrenergiczne

• jeżeli tylko w sercu to są to blokery kardioselektywne

• gdy β₁ i β₂ to są to blokery kardionieselektywne (działają wszędzie tam gdzie znajdują się receptory β)

• niektóre mają szczątkowe działanie sympatomimetyczne

• posiadają działanie błonowe - stabilizują błony komórkowe oraz działanie znieczulające, chininopodobne.

Wpływ na czynność serca:

• sotalol znosi napięcie sympatyczne

• nifenalol niecałkowicie znosi napięcie sympatyczne

• propranolol znosi napięcie sympatyczne i częściowo kurczliwość własną mięśnia sercowego

Leki LBA ekranizują komórki przed działaniem amin katecholowych.

Zastosowanie:

• nadciśnienie tętnicze (spadek objętości minutowej)

• niemiarowość serca (działanie adrenolityczne, błonowe i znieczulające)

• niewydolność naczyń wieńcowych (spadek zapotrzebowania serca na tlen, hamują metabolizm, spadek wydatkowania energetycznego serca, wzrost przepływu wieńcowego i wzrost fazy rozkurczu)

a także:

• profilaktyka

• stanów stresowych

• wtórnych zawałów serca

• leczenie

• choroby serca i układu krążenia

• tetralogia Fallota

• kardiomiopatia pierwotna

• choroby gruczołów wydzielania wewnętrznego

• nadczynność tarczycy

• przełom tarczycowy

• guz chromochłonny

• choroby OUN

• migreny

• choroba Parkinsona

• schizofrenie

• stany takie jak:

• jaskra

• absencje alkoholowe

• znieczulenie

Porównanie aktywności β-adrenolitycznej:

• propranolol 1

• oksprenolol 2

• pindolol 20

Przeciwwskazania:

• bezwzględne

• rzadkoskurcz

• niewydolność krążenia

• wstrząs

• blok przedsionkowo-komorowy II° i III°

• chromanie przestankowe

• dychawica oskrzelowa ciężka

• ciężka depresja

• względne

• zespół Raynauda

• dusznica Prinz-Metala

• zaburzenia snu

• leczenie niewydolności krążenia

• kardiomegalia bez cech niewydolności krążenia

• dychawica oskrzelowa średnia

• objawy psychotyczne

• ciąża i laktacja

• cukrzyca chwiejna i leczona insuliną

• podeszły wiek

Leki sympatolityczne

1. Rezerpina (Raupasil, Serpovil, Serpentil)

Wychwytuje NA z OUN, dopaminę z pęcherzyków presynaptycznych. Silnie pobudza PNS. Należy ostrożnie podawać przy chorobie wrzodowej.

2. Guanetydyna (Guanethidin, Ismelin)

Wypłukuje NA z jej magazynów, rozszerza naczynia krwionośne, wywołuje długotrwały spadek RR. Ma także działanie cholinomimetyczne.

Zastosowanie:

• nadciśnienie

• gruczolak rdzenia nadnerczy

Działania niepożądane:

• zapaść ortostatyczna

• obrzęki błony śluzowej

• biegunki

• adynamia mięśniowa

3. Guanoksan, debrizochina, klonidyna

Działają jak guanetydyna.

4. Mmetylodopa (Dopegyt, Aldomet, Dopanol)

Jest antymetabolitem DOPA. Hamuje dekarboksylację DOPA, przez co nie powstaje dopamina. Hamuje więc syntezę dopaminy, NA i A.

Zastosowanie:

• nadciśnienie

• działa depresyjnie na OUN

• rak rdzenia nadnerczy

Wykład 3

Leki Ośrodkowego Układu Nerwowego

Leki psychotropowe

Leki psychotropowe działają głównie na układ piramidowy, a w minimalnym stopniu na korę mózgową. Tym zasadniczo różnią się od leków nasennych i uspokajających.

Mózg i jego funkcja jest chyba najbardziej fascynującym, a zarazem najbardziej skomplikowanym problemem nie tylko nauk farmakologicznych ale i fizjologicznych i biochemicznych. Mechanizm przekazywania i analizy informacji w obrębie mózgu jest nadal problemem otwartym. Istota życia psychicznego, jak efektywne myślenie, kojarzenie, emocja (lęk, radość, agresja), zdolność uczenia się i zapamiętywania są podstawowymi aspektami wyższych funkcji ośrodkowego układu nerwowego. Aspekty te stanowiły do dnia dzisiejszego stanowiły (i stanowią nadal) główny problem nauk medycznych.

Obecnie znamy już morfologię OUN. Wiemy, że mózg zbudowany jest z ≈100 bilionów neuronów, które połączone są między sobą synapsami (2∙10¹³).

Przy omawianiu laków psychotropowych najmniej będziemy wspominać o korze mózgowej. Najwięcej czasu poświęcimy na struktury podstawy mózgu: talamus, hypoltalamys, hypocamp. To właśnie głównie one odpowiedzialne są za wyższe funkcje OUN.

Można powiedzieć, że OUN składa się z neuronów i synaps. Prąd bioelektryczny docierający do zakończenia presynaptycznego powoduje uruchomienie mechanizmów uwalniających neuroprzekaźnik do szczeliny synaptycznej. Następnie neuroprzekaźnik „atakuje” swój receptor na błonie postsynaptycznej przekazując w ten sposób informację. W ten sposób energia bioelektryczna zamienia się na informację biochemiczną, która znowu przekształcana jest na informację bioelektryczną.

O szybkości przewodzenia informacji w synapsach decydują neuroprzekaźniki (neuromediatory, mediatory). Pełniąc funkcję nośnika informacji związki te decydują o sprawności funkcji OUN. Dotychczas z mózgu wyizolowano ponad 100 neuroprzekaźników, należą do nich m.in.:

• acetylocholina,

• dopamina,

• L-noradrenalina,

• L-adrenalina,

• oktopamina,

• kw. glutaminowy,

• kw. γ-aminomasłowy,

• kw. asparaginowy,

• glicyna,

• histamina,

• L-prolina,

• tauryna,

• serotonina,

• karnozyna,

• ATP i inne puryny,

• substancja P i inne peptydy...

Dotychczas nie umiemy precyzyjnie ocenić wzajemnego oddziaływania tych poznanych neuroprzekaźników. Nie umiemy precyzyjnie określić niektórych objawów działalności tych mediatorów. Po trzecie nie umiemy również sterować życiem psychicznym i emocjonalnym człowieka.

Podstawowym czynnikiem, który zmusza nas do ostrożności w wyciąganiu wniosków z eksperymentów jest sam materiał eksperymentalny - zwierzęta. Z samej reakcji kota na podany lek nie jesteśmy w stanie stwierdzić, czy ma on halucynację, czy jest w śpiączce, czy po prostu śpi, czy jest wesoły, drażliwy itp. Właśnie to jest barierą, która blokuje postęp w tej dziedzinie farmakologii. Stosowane są także nowoczesne metody eksperymentów na zwierzętach, ale one także nie pozwalają na pełną ocenę życia psychicznego. Nie możemy jednoznacznie wszystkich eksperymentów na zwierzętach przenosić na człowieka (ale część tak).

Życie psychiczne człowieka nie można przedstawić na podstawie równania matematycznego, cząsteczek, czy atomów. To jest coś innego, odmiennego, co jest trudno ocenić nawet przy pomocy badań fizyko-chemicznych.

„The richness of mental life cannot be explained in terms of molecules and atoms”

W 1952 roku wprowadzono pierwszy lek psychotropowy - chloropromazynę (Fenactil). Do tego czasu szpital psychiatryczny w Londynie zużywał rocznie 10 ton bromu przy (i tak nieskutecznym) leczeniu chorób psychicznych.

Dlaczego teraz obserwujemy taką eksplozję badań nad lekami psychotropowymi? Wiek, w którym żyjemy, cywilizacja, sposób życia dostarczają nam dużo napięć, dużo stresów. Lawina bodźców, która dociera do nas poprzez radio, telewizję, ulicę atakuje mózg, który nie jest fizjologicznie przystosowany do lawiny tych bodźców.

Następstwem tego są takie choroby cywilizacyjne, jak zaburzenia psychiczne, nerwowe, nerwice, nadciśnienie tętnicze, zawały, choroba wrzodowa żołądka itp. Człowiek odruchowo poszukuje ciszy, samotności, oderwania się od tej lawiny bodźców, od stresu. Organizuje to sobie w różny sposób - działka, las; ale często nie wystarcza to człowiekowi do powrotu do równowagi psychicznej i wówczas musi uciekać właśnie do leków psychotropowych.

Leki psychotropowe wpływają na procesy psychiczne, emocjonalne, znoszą agresję; wywołują stan odprężenia, ukojenia - poprawiają nastrój. Na początku lat 50-tych nazywano je „lekami duszy”. Okazały się one rzeczywiście bardzo skuteczne w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych, ale nie tylko.

Niezależnie od tej efektywności w schorzeniach psychicznych (np. w schizofrenii po kilku miesiącach osiąga się remisję), laki psychotropowe stały się krokiem milowym w poznaniu podstawowych funkcji mózgu. Znając mechanizm działania tych leków (a to łatwo można ocenić) potrafimy w tej chwili wywołać u zwierząt objawy, jakie występują u chorych psychicznie.

A zatem możemy z całą pewnością stwierdzić, że za dane objawy odpowiada dane zaburzenie. Przykładem tego niech będzie katalepsja. Po podaniu szczurowi leków, które zablokują receptory dopaminowe w mózgu szczur będzie siedział godzinami (nawet w niewygodnej pozycji) - taki jest objaw katalepsji obserwowany u ludzi chorych psychicznie.

Innym przykładem może być objaw stereotypii u szczura po bardzo silnym pobudzeniu układu dopaminergicznego w mózgu (szczur przez cały czas powtarza jedną czynność). Tak samo u pacjenta ze schorzeniem psychicznym stwierdzamy nieraz zachowanie stereotypowe.

Dzięki lekom psychotropowym możemy oznaczyć pobudzenie psychomotoryczne, lub wpływ danego leku na procesy uczenia się i pamięci (metodami aktywnych i biernych odruchów warunkowych).

Lekami psychotropowymi można sterować procesami psychicznymi człowieka. Ciekawym przykładem jest Witkacy, który malował portret swojego przyjaciela w ciągu dwóch godzin po przyjęciu meskaliny (środek psychotropowy wywołujący halucynacje wzrokowe i słuchowe).

Neuroprzekaźniki:

1. Noradrenalina i adrenalina.

Największą zawartością NA w mózgu cechują się struktury jego podstawy, najmniej NA jest w korze mózgowej.

Podwyższenie poziomu NA w mózgu wywołuje objawy pobudzenia psychomotorycznego, zaś obniżenie lub zablokowanie receptorów adrenergicznych w mózgu prowadzi do zahamowania tych objawów. NA odgrywa istotną rolę w procesach psychomotorycznych, aktywacji snu, czuwania, koncentracji i uwagi. Wielu naukowców uważa, że zmiana poziomu KA w mózgu jest przyczyną wielu schorzeń psychicznych.

Możemy kierować tym mediatorem (podobnie jak w AUN) poprzez:

• zahamowanie przekształcenia [tyrozyna → L-DOPA → dopamina] przy pomocy α-metylotyrozyny,

• blokowanie aktywności MAO zwiększając wychwyt zwrotny do wnętrza włókna presynaptycznego, a tym samym zwiększając magazyny tego mediatora,

• blokowanie wychwytu zwrotnego (Imipramina) - nasilamy działanie mediatora na jego receptory,

• zwiększenie uwalnianie NA (słynna Amfetamina),

• hamowanie magazynowania NA w zakończeniu presynaptycznym (Rezerpina)

2. Dopamina.

Rozmieszczenie dopaminy w mózgu jest nieco inne niż NA, ale de facto struktury podstawy mózgu zawierają jej także najwięcej. Dopamina występuje głównie w substantia nigra, striatum, hypotalamus, hypocamus. Dopamina decyduje o skoordynowanym napędzie ruchowym. Występowanie jej w szlaku mezolimbicznym jest odpowiedzialne za emocje, aktywność psychiczną, procesy uczenia się, pamięci. Natomiast jej obecność w podwzgórzu decyduje o wydzielaniu niektórych hormonów (np. prolaktyny).

Leki, które będą wpływały na aktywność dopaminy działają podobnie, jak w przypadku noradrenaliny.

3. Acetylocholina.

ACh - mediator trofotropowy (poprzednie to ergotropowe) występuje zarówno w korze i strukturach podkorowych mózgu. Je synteza i działanie jest już nam znane.

Podwyższenie poziomu ACh w mózgu wywołuje agresję u zwierząt doświadczalnych.

4. Serotonina (5-HT).

Serotonina jest niezbędna do prawidłowego przebiegu procesów psychicznych. Decyduje głównie o procesach emocjonalnych, pobudzeniu płciowym, czuciowym, łaknieniu, agresji.

Zahamowanie układu serotoniny prowadzi do euforii, halucynacji, zaburzeń emocjonalnych (np. LSD-25 - dietyloamid kw. α-lizergowego).

Neuropeptydy i aminokwasy

Niektórzy twierdzą, że są to właściwe przekaźniki. Są też i tacy, którzy mówią, że są to jedynie neuromodulatory. Jest to i tak nieistotne, gdyż stanowią bardzo poważną grupę. Związki te działają niekiedy ≈1000 razy silniej niż dopamina, czy ACh. Tylko niektóre części mózgu zawierają wymienione wyżej neuroprzekaźniki, a ≈90% neuronów OUN prowadzi wymianę informacji poprzez aminokwasy. Działanie neuropeptydów i aminokwasów jest bardzo różne.

Tempo metabolizmu białka w mózgu:

• synteza - 4g/d,

• stopień odtwarzania białka ≈0,7%/h,

• średni okres półtrwania białka 5-14 dni.

Tempo syntezy i metabolizmu białka w mózgu jest bardzo wydajne. Tym bardziej, że jest to układ zamknięty - białko nie przenika przez barierę krew-mózg. Przy rozpadzie białek powstaje wiele peptydów, które posiadają te ogromne właściwości biologiczne.

1. Kwas glutaminowy.

Glu jest jednym z podstawowych aminokwasów w tej grupie. Jego niedobór szczególnie w młodym wieku doprowadza do upośledzenia umysłowego. Kwas glutaminowy jest bardzo szczególną substancją, gdyż działa aż na cztery podreceptory:

• NMDA - receptor jonotropowy (nazwa pochodzi od substancji wybiórczo pobudzającej ten receptor); Glu, pobudzając go, zwiększa transport Ca²⁺ do neuronu. Poprzez zwiększenie [Ca²⁺] w cytozolu zwiększa zatem cały metabolizm komórki.

• AMPA - receptor jonotropowy; powoduje depolaryzację komórki (transport NA⁺ i K⁺), co jak gdyby wspomaga działanie NMDA.

• receptor metabotropowy doprowadza do tworzenia produktów pośrednich, a w końcu do wytworzenia IP₃, który uwalnia Ca²⁺ z magazynów komórki (przez co także zwiększa jej metabolizm).

W wyniku działania tych mechanizmów kw. glutaminowy pobudza komórkę nerwową. NMDA podane w bardzo minimalnej dawce może prowadzić do drgawek, uszkodzenia tkanki nerwowej. Bardzo dużo kw. glutaminowego wydziela się podczas zatorów mózgu, niedotlenieniu i to właśnie Glu doprowadza do nadmiernego pobudzenie i w konsekwencji uszkodzenia neuronów.

Endogenny kwas glutaminowy wydzielany w minimalnych ilościach znacznie pobudza procesy uczenia się i pamięci. Prawdopodobnie agoniści receptorów tego kwasu i sam Glu decydują o uczeniu się i pamięci.

2. Kwas γ-aminomasłowy (GABA).

GABA powstaje poprzez dekarboksylację kw. glutaminowego. Działa przeciwstawnie do Glu. Nie ma wpływu na transport Ca²⁺, Na⁺, ale aktywuje dokomórkowy transport Cl^-. Doprowadza to do hiperpolaryzacji błony komórkowej i zahamowania funkcji OUN.

Poza tym doprowadza do obniżenia wrażliwości i przekaźnictwa w synapsach dopaminowych, hamując wydzielanie dopaminy. Działa więc p/drgawkowo, p/lękowo, nasennie.

Niektórzy uważają, że zaburzenie równowagi GABA/Glu jest przyczyną wystąpienia tzw. samoistnej padaczki u dzieci. Leki, które korygują tę równowagę znoszą napady padaczkowe u dzieci.

Zahamowanie działanie GABA poprzez blokowanie jego receptora (Pikrotoksyna) doprowadza do bardzo dużego pobudzenia i drgawek.

Leki psychotropowe jest to bardzo duża grypa leków. Wyróżnia się w śród nich klika podgrup:

• neuroleptyki (duże środki kojące),

• ataraktyki (małe środki kojące; p/lękowe; anksjolityczne),

• leki p/depresyjne

• leki psychotoniczne

Leki neuroleptyczne (duże środki kojące)

Neuroleptyki działają hamująco na wzgórze, podwzgórze, śródmózgowie. Hamują zatem te części OUN, które koordynują zjawiska psychiczne (szczególnie emocjonalne).

Ich mechanizm działania to:

• blokowanie receptorów adrenergicznych i dopaminergicznych,

• hamują wychwyt zwrotny, przez co zubażają zawartość NA i dopaminy w zakończeniach presynaptycznych,

• hamują uwalnianie NA i dopaminy z zakończenia presynaptycznego.

Działanie ogólnie wszystkich neuroleptyków:

• psychodepresyjne, tzn. działają kojąco, antyemocjonalnie, znoszą niepokój, podniecenie, wywołują zobojętnienie na otoczenie; w małych dawkach nie działają nasennie.

Eksperyment: wpuszczano do tego samego pokoju psa i kota zamkniętego w klatce. Kot oczywiście chciał uciec z klatki, natomiast po podaniu chloropromazyny (Fenactil) nie interesowało go kto jest za klatką.

• przeciwpsychotyczne; znoszą autyzm, urojenia, halucynacje, objawy maniakalne i objawy wielu chorób psychicznych.

• hamują układ piramidowy - od tego zależy działanie hamujące na aktywność psychomotoryczną, w większych dawkach mogą wywołać nawet katalepsję.

• hamują układ pozapiramidowy - przy dłuższym stosowaniu wysokich dawek mogą wywołać chorobę Parkinsona.

• hamują większość ośrodków wegetatywnych, np. naczynioruchowy, oddechowy, termoregulacji, wymiotny, kaszlu, metaboliczny.

Neuroleptyki zostały podzielone na kilka mniejszych klas, z których każda składa się z także z kilku podgrup. Do głównych klas neuroleptyków należą:

1. Pochodne fenotiazyny.

2. Pochodne butyrofenonu.

3. Alkaloidy (z rośliny Rauwilfia serpentina).

4. Pochodne tioksantenu.

5. Pochodne difenylobutyropiperydyny.

1. Pochodne fenotiazyny:

1. pochodne alifatyczne:

• chloropromazyna (Fenactil)

• promazyna (Promazin draż. 25; 50; 100mg)

• lewomepromazyna (Levomeropromazin tabl. 2; 25mg)

1. pochodne piperydynowe:

• tiorydazyna (Thioridazin draż. 10; 25; 100mg)

• pipotiazyna (Piportil tabl. 10mg)

1. pochodne piperazynowe:

• perfenazyna (Perfenazin tabl. 8mg)

• flufenazyna (Mirenil draż. 0,25; 1mg)

• perazyna (Perazinum tabl. 25; 100mg)

Są to związki chemiczne, w których cząsteczce występuję dwa pierścienie aromatyczne połączone atomem siarki i azotu. Bardzo dobrze rozpuszczają się w tłuszczach - stąd duże powinowactwo do OUN. Silnie wiążą się z białkami krwi, a nawet wypychają inne związki związane z tymi białkami.

Mechanizmy działania pochodnych fenotiazyny:

• blokuje receptory NA i dopaminy,

• hamuje uwalnianie NA i dopaminy z zakończeń presynaptycznych,

• hamuje syntezę NA i dopaminy,

• hamuje wychwyt zwrotny NA i dopaminy.

Działanie ośrodkowe pochodnych fenotiazyny:

• hamują formatio reticularis w rdzeniu przedłużonym, od czego zależy uspokojenie, zmniejszenie podniecenia, agresywności, zmniejszenie aktywności ruchowej. W większych dawkach może doprowadzić do wystąpienia katalepsji.

• hamują układ limbiczno-talamiczny - działanie p/lękowe (anksjolityczne).

• działają hamująco na drogi korowo-podkorowe - działanie antypsychotyczne, p/halucynogenne, p/urojeniowe, blokowanie reakcji stresowych.

• hamują ośrodki wegetatywne (naczynioruchowy, kaszlu, wymiotny itp.), z tego powodu często środki te stosowane są w chorobach wewnętrznych.

Działanie obwodowe pochodnych fenotiazyny:

• adrenolitycznie,

• parasympatykolitycznie.

• doprowadzają do ↓RR,

• hamują motorykę jelit i wydzielanie gruczołów przewodu pokarmowego,

• powodują tachykardię (na serce działają chininopodobnie),

• zmniejszają zużycie O₂ w tkankach poprzez zmniejszenie ich metabolizmu,

• mają bardzo słabe działanie kuraropodobne (zwiotczają mięśnie poprzecznie prążkowane).

Pochodne	Lek	Działanie
				psycho-depresyjne	anty-psychotyczne	p/wymiotne	hipo-tensyjne	poza-piramidowe
	alifatyczne	chloropromazyna	+++	++	++	++	++
		promazyna	++	+	+	+	+
	piperydynowe	tiorydazyna	++	++	+	++	+
		perfenazyna	+	++	+++	+	+++
	piperazynowe	prochlorperazyna	++	++	+++	+	+++
		trifluperazyna	++	+++	+++	+	+++
		fluferazyna	++	+++	+++	+	+++

(+++) - bardzo silne; (++) - silne; (+) - słabe

Działanie niepożądane pochodnych fenotiazyny:

• żółtaczka zastoinowa,

• zespół parkinsonowy (stosowane w dużych dawkach przez dłuższy okres),

• hipotensja (gdy leczymy zaburzenia OUN),

• czasami mogą wywołać reakcję alergiczną,

• zapalenia żył, zakrzepice,

• zahamowanie wydzialania niektórych gruczołów takich jak: tarczyca, gruczoły płciowe (zaburzenia miesiączkowania),

• otyłość (przy dłuższym stosowaniu).

Wskazania do stosowania pochodnych fenotiazyny:

1. Psychiatryczne i neurologiczne:

• psychozy,

• nerwice,

• schizofrenia,

• stany pobudzenia psychomotorycznego (po zatruciach, w zespołach abstynencyjnych i zaawansowanej sklerozie mózgu).

2. Chirurgiczne:

• wstrząs pourazowy,

• premedykacja przez narkozą,

• zahamowanie drgawek.

3. Internistyczne:

• nadciśnienie,

• zawały, zatory (szczególnie w okresie wstrząsu),

• nerwice wegetatywne,

• p/wymiotnie,

• przy nadczynności tarczycy,

• w zapaleniu skóry ze świądem.

2. Pochodne butyrofenonu:

• haloperidol (Haloperidol tabl. 1; 2mg)

• droperidol (Droperidol amp. 25mg/10ml)

• triperidol (Trifazin tabl. 5; 10mg)

• spiroperidol

Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Mają duże powinowactwo do tkanki tłuszczowej (jest ich tam 10x więcej niż we krwi). W ustroju ulegają biotransformacji i wydalane są z moczem.

Mechanizm działania taki sam jak chloropromazyny.

Działanie:

• psychodepresyjne silniejsze niż pochodnych fenotiazyny,

• silne działanie p/psychotyczne,

• bardzo silnie hamują aktywność psychomotoryczną w nadaktywnościach sklerotycznych,

• są antagonistami kwasu glutaminowego,

• bardzo silnie p/wymiotnie,

• p/bólowo,

• w odróżnieniu do poprzedniej grupy pobudzają PNS, czego skutkiem jest ślinotok, pocenie się, biegunki,

• dłuższe stosowanie może również wywołać objawy choroby Parkinsona.

Działanie niepożądane:

• ataksja,

• stany depresyjne,

• hipotensja.

Zastosowanie:

• pobudzenia psychoruchowe,

• wspomagająco przy leczeniu padaczek,

• stany psychotyczne (m.in. schizofrenia),

• neuroleptoanalgezja.

3. Alkaloidy (z rośliny Rauwilfia serpentina):

• rezerpina (Rupasil tabl. 0,1; 0,25; 1mg)

4. Pochodne tioksantenu:

• chlorprotiksen (Chlorprotixen tabl. 15; 20mg)

• tiotiksen (Navane tabl. 1; 2; 5; 10; 20mg)

• klopentiksol (Clopixol amp. 1ml)

Ich budowa chemiczna podobna jest do fenotiazyny z tym, że zamiast atomu azotu posiadają węgiel. Mechanizm działania taki sam, jak pochodnych fenotiazyny. Z różnic w działaniu w stosunku do fenotiazyn można wymienić:

• słabsze działanie hipnotyczne i katatoniczne,

• słabsze działanie p/depresyjne,

• słabiej działają na układ krążenia,

• silniejsze działanie adrenolityczne, cholinolityczne,

• mierne działanie pobudzające na ośrodek oddechowy,

• brak działania na układ pozapiramidowy.

Działania niepożądane:

• hipotermia i senność,

• drżenie kończyn,

• objawy, jak po zażyciu atropiny.

Zastosowanie:

• schizofrenia,

• stany psychotyczne,

• psychozy maniakalno-depresyjne,

• nerwice, stany pobudzenia i niepokój.

5. Pochodne difenylobutyropiperydyny:

• pimozyd (Orap tabl. 1; 4mg)

• penfluridol (Micefal tabl. 20mg)

• fluspirylen (Imap amp. 4mg/2ml)

Budową chemiczną i działaniem przypominają pochodne butyrofenonu. Działają jednak silniej p/psychotycznie, słabiej uspokajająco i wywołują objawy zaburzeń układu pozapiramidowego. Zastosowanie mają podobne, jak pochodne butyrofenonu.

Leki anksjolityczne/ataraktyki

(leki p/lękowe, małe środki kojące)

Głównym punktem ich działania jest układ limbiczno-talamiczny. Anksjolityki są grupą leków składającą się z podgrup o różnej budowie chemicznej, różnych mechanizmach działania i wywołujących bardzo zróżnicowane efekty:

Ogólne działanie anksjolityków:

• uspokajająco,

• bardzo silnie antyemocjonalnie,

• bardzo silnie p/lękowo,

• znoszą agresywność,

a te cechy różnią je od neuroleptyków:

• poprawiają nastrój (działają tymoleptycznie),

• nie hamują odruchów warunkowych,

• nie działają p/psychotycznie,

• nie wpływają na AUN,

• nie wywołują objawów poazpiramidowych,

• nie działają p/wymiotnie,

• działają relaksacyjnie,

• wywołują przyzwyczajenia i zależności.

Wśród anksjolityków wyróżnia się:

1. Pochodne dioli.

2. Pochodne benzodiazepiny.

3. Pochodne difenylometanu.

4. Pochodne kwasu barbiturowego.

1. Pochodne dioli:

• meprobamat (Meprobamat tabl. 200; 400mg)

Lek ten hamuje przewodzenie impulsów w połączeniach neuronalnych. Nie wpływa na poziom i metabolizm neuroprzekaźnika. W mózgu hamuje połączenia kora-wzgórze-podwzgórze (hamuje przekazywanie informacji do kory) i połączenia limbiczno-talamiczne. Zmniejsza więc napięcie emocjonalne, lęk, agresywność. Wywołuje nastrój beztroski, uspokojenia, pogody, ufności do otoczenia.

W rdzeniu kręgowym także hamuje przewodnictwo w połączeniach neuronowych. Prowadzi to do osłabienia odruchów, zmniejszenie napięcia mięśni szkieletowych (objawy ociężałości).

Działania niepożądane:

• ospałość,

• stupur,

• impotencje,

• reakcje uczuleniowe,

• uczucie „miękkich kolan”,

• suchość w jamie ustnej,

• hipotensja.

Zastosowanie:

• leczenie odwykowe (zniesienie objawów abstynencji),

• wzmożone napięcie emocjonalne,

• nerwice w natręctwach.

2. Pochodne benzodiazepiny:

• chlordiazepoksyd (Elenium draż 5; 10; 25mg)

• diazepam (Relanium tabl. 2; 5mg)

• oksazepam (Oxazepam tabl. 10mg)

• temazepam (Signopam tabl. 10mg)

Działanie pochodnych benzodiazepiny związane jest z kompleksem receptora GABA (kanał Cl^-, podjednostka receptora GABA, podjednostka receptora benzodiazepiny). Pochodne benzodiazepiny działają jako agoniści receptora GABA, w ten sposób powodują:

• ↑transportu Cl^- do wnętrza komórki,

• hamują drgawki wywołane antagonistami GABA (takich jak pikrotoksyna),

• nasilają działanie GAMA w różnych strukturach mózgu (korze, móżdżku, hipokampie),

• wywołują hiperpolaryzację neuronu, a tym samym zmniejszają jego aktywność.

Przede wszystkim działają na układ limbiczno-talamiczny (tam gdzie jest najwięcej receptorów GABA). Skutkiem tego jest silne uspokojenie, działają bardzo silnie a/emocjonalnie, znoszą agresję i lęk. Hamują wzgórze, czego następstwem jest hipotensja i hipotermia. Bardzo słabo hamują formatio reticularis w rdzeniu przedłużonym. Nieco silniej działają na korę mózgową, co daje słabe działanie p/bólowe i silne p/padaczkowe. W rdzeniu kręgowym hamują powstawanie odruchów rdzeniowych, działają miorelaksacyjnie, odprężająco. Mają nieznaczne działanie obwodowe: parasympatykolitycznie i adrenolitycznie.

Działania niepożądane:

• senność, znużenie, apatia,

• utrudniona (bełkotliwa) mowa,

• ślinotok lub suchość w ustach,

• przy dłuższym stosowaniu mogą powodować leukopenię i osłabienie libido.

Zastosowanie:

• nerwice, psychonerwice,

• padaczka,

• stany depresyjne i histeryczne,

• trudności wychowawcze

• kuracja odwykowa.

3. Pochodne difenylometanu:

• hydroksyzyna (Hydroxyzinum draż. 10; 25mg)

• azacyklonol (Frenoton tabl. 100mg)

• benaktyzyna (Benactyzin draż. 1mg)

Leki te działają przeze wszystkim na układ limbiczno-talamiczny, powodując odprężenie, zniesienie lęku, obojętność, apatię. Podobnie działanie na formatio reticularis dale odprężenie. Działają hamująco na drogi kororo-podkorowe, co daje zaburzenie procesów myślowych, kojarzeniowych, odruchów, osłabienie woli (myślenie o niczym). Poza tym w rdzeniu kręgowym hamują odruchy i spadek napięcia mięśni poprzecznie prążkowanych.

Działania niepożądane:

• upośledzenie koncentracji i procesów myślowych,

• dezorientacja w czasie i przestrzeni,

• osłabienie mięśniowe.

Zastosowanie (jest ograniczone):

• nerwice narządowe,

• chwiejność emocjonalna (np. w okresach przekwitania),

• psychonerwice.

4. Pochodne kw. barbiturowego:

• proksybarbital (Ipdronal tabl.50mg)

Lek ten hamuje niepokój, nadpobudliwość, ma silne działanie kojące. Mimo, że cała grupa pochodnych kwasu barbiturowego ma działanie nasenne - proksybarbital takiej aktywności nie wykazuje. Zastosowanie - tak jak pochodnych difenylometanu.

Wykład 4

Leki przeciwdepresyjne

(leki p/lękowe, małe środki kojące)

Są to leki, które znoszą depresję i poprawiają nastrój (działają tymoleptycznie).

Depresja jest bardzo poważnym stanem; hamuje funkcje OUN. W stanach depresji człowiek nie może pracować intelektualnie, często także targa się na swoje życie. Samobójstwa są najczęściej skutkiem depresji. Dlatego też leki przeciwdepresyjne są bardzo istotną grupą, która wpływa na znoszenie stanów depresyjnych.

Leki te działają tylko w stanach depresji, na ludzi zdrowych praktycznie nie działają. Mogą jednak wywołać nieznaczne uspokojenie i zahamowanie czynności psychicznych.

Ogólnie wywierają wpływ na układ limbiczno-talamiczny:

• podwyższają poziom neuroprzekaźników w synapsie (szczególnie ergotropowych),

• zmieniają wrażliwość receptorów na działanie tych hormonów,

• prawie wszystkie działają p/serotoninowo.

Charakteryzują się dosyć szczególnym działaniem farmakologicznym, które składa się na wczesne i późne efekty:

• szybkie efekty farmakologiczne (po jednej, dwóch dawkach) - ↓wychwytu NA, blokowanie presynaptycznych receptorów α₂, zahamowanie receptora M.

• późne efekty terapeutyczne (po kilku tygodniach stosowania) - zmiana wrażliwości receptorów na KA, szczególnie ↓wrażliwości α₂ i β, natomiast ↑wrażliwości receptora α₁. Od tych zmian biochemicznych będzie zależało oddziaływanie farmakologiczne.

Praktycznie znaczenie ma tylko efekt późny - terapeutyczny.

Leki przeciwdepresyjne są związkami trójpierścieniowymi (trójcyklicznymi), które swoją budową przypominają fenotiazynę z tym, że atom siarki łączący oba pierścienie zastąpiony tu jest atomem węgla lub azotu.

Leki trójpierścieniowe można podzielić na:

1. Pochodne dibenzoazepiny.

2. Pochodne cykloheptadienu.

3. Inne pochodne.

4. Inhibitory MAO

5. Sole litu.

1. Pochodne dibenzoazepiny:

• imipramina (Imipramin draż. 10; 25mg)

• dezypramina (Pertofran draż. 25mg)

• klomipramina (Anafranil draż. 10; 25)

2. Pochodne cykloheptadienu:

• amitryptylina (Amitryptylinum tabl. 25mg)

• nortryptylina (Nortriptylin draż. 25mg)

• protryptylina (Concordin tabl. 5; 10mg)

• doksepina (Adapin kaps. 10; 25; 50; 100mg)

Mechanizmy działania oraz samo działanie jest bardzo podobne u wszystkich przedstawicieli leków przeciwdepresyjnych. Oczywiście objawy farmakologiczne związane będą od rodzaju depresji i wrażliwości osobniczej człowieka poddanego kuracji tymi lekami.

Działania niepożądane:

• lęki, niepokoje,

• objawy paranoidalne,

• ↓czynności gruczołów płciowych.

Zastosowanie:

• psychozy depresyjne (endogenne lub reaktywne),

• zaburzenia psychomotoryczne o podłożu depresyjnym,

• zaburzenia snu u ludzi starych.

3. Inne pochodne:

• mianseryna (Miansan tabl. 10mg)

• nomifenzyna (Alival 25 kaps. 25mg)

• fluoksetyna (Prozac kaps. 20mg)

• trazodon (Desyrel tabl. 50; 100mg)

Wywołują głównie zmiany stężenia serotoniny i DA w mózgu. Blokują receptory presynaptyczne α₂ oraz postsynaptyczne α₁ i serotoninowe. Po zastosowaniu obserwujemy bardzo znaczne działanie tymoleptyczne (poprawiające nastrój), anksjolityczne i p/depresyjne.

Zastosowanie: przede wszystkim przewlekłe stany depresyjne.

Z wyżej wymienionych trzech grup prawie wszystkie będą działały na wychwyt zwrotny NA i serotoniny i w mniejszym stopniu dopaminy. Wszystkie mają lekkie działanie uspokajające i wpływają pobudzająco na napęd psychoruchowy.

4. Inhibitory MAO:

• nialamid (Nialamid tabl. 25; 50mg)

• fenelzyna (Nardil tabl. 15mg)

Podwyższają zawartość dopaminy i NA w mózgu, działają więc psychomotorycznie pobudzająco. Ze względu na bardzo duże działanie uboczne, leki te nie są stosowane w terapii (jeśli już to jako leki II, III-rzędu).

5. Sole litu:

• Lithium carbonicum (Lithium carbonicum tabl. 250mg)

U ludzi zdrowych w ogóle nie działają, a u chorych z psychozą, depresją zmniejszają te objawy i doprowadzają do normalizacji czynności psychicznych.

Mechanizm działania:

• ↑wychwyt zwrotny NA,

• ↓uwalnianie NA do synapsy,

• ↓wrażliwość postsynaptycznych receptorów NA.

Zastosowanie:

• profilaktyka psychoz depresyjno-maniakalnych.

Leki psychotoniczne

1. Metyloksantyny:

• coffeinum Natrium benzoicum

• teophyllinum

• theobrominum

Hamują rozpad cAMP. Zastosowanie to senność ospałość, hipotensja i przedawkowanie leków nasennych. Niestety powodują spadek koncentracji i uwagi.

2. Amfetaminy i pochodne:

• amphetaminum

Zostały wycofane z użycia w latach 60tych, ze względu na głęboką depresję w kilka godzin po zażyciu, a także ze względu na działanie euforyzujące.

Wpływają na pobudzająco na receptor NA, zwiększają wydzielanie NA i zwiększają wychwyt zwrotny NA. Pobudzają ośrodki wegetatywne, powodują hipertensję, ↑HR. Zastosowanie - żadne.

3. Kwas glutaminowy:

• acidum Glutaminicum

Działa jako neuromediator na receptory jonotropowe, powodując wzrost napływu Ca²⁺ do komórek, co doprowadza do ich depolaryzacji. W związku z tym generowanie i transmisja informacji jest bardzo szybka. Stosowany w niedorozwojach umysłowych, szczególnie u dzieci.

Choroba Parkinsona

Jest to stan patologiczny układu pozapiramidowego. Koordynuje on ruchy skojarzone, odruchy postawy i scala czynności automatyczne.

Układ pozapiramidowy składa się z ciała prążkowanego i substancji czarnej. Uszkodzenie którejkolwiek z tych części może tłumić, bądź niweczyć ruchy dowolne zastępując je mimowolnymi.

Głównymi mediatorami układu pozapiramidowego są: dopamina, ACh, GABA, kwas glutaminowy. 80% dopaminy zawartej w mózgu znajduje się właśnie w zwojach podstawy. Synteza DA zachodzi w substancji czarnej, skąd wędruje ona do ciała prążkowanego. Podstawową przyczyną zaburzeń jest zwyrodnienie szlaku prowadzącego od substancji czarnej do prążkowia, co prowadzi do spadku stężenia dopaminy. W chorobie Parkinsona następuje przewaga ACh i GABA, a spadek działania DA. GABA hamuje także neuronu dopaminergiczne i neurony glutaminowe, a kwas glutaminowy odgrywa tu bardzo ważną rolę. Jego agoniści tłumią objawy parkinsonizmu i działają podobnie do leków podnoszących poziom DA.

Następstwa zaburzeń układu dopaminergicznego dzielimy na dwie grupy:

1. Zespoły hiperkinetyczno-hipotoniczne (dyskinezy, pląsawica).

2. Zespoły hipokinetyczno-hipertoniczne (choroba Parkinsona).

Objawy choroby Parkinsona:

• akinesis,

• rigiditas (sztywność mięśni szkieletowych),

• tremor (drżenie).

Objawy pląsawicy:

• ruchy mimowolne, nieregularne,

• taneczny chód.

W chorobie Parkinsona dochodzi do uszkodzenia neuronów dopaminergicznych, czego konsekwencją jest zwiększenie liczby i wrażliwości receptorów dla dopaminy.

Choroba Parkinsona jest nieuleczalna; posuwa się stopniowo naprzód, dlatego wyróżnia się kilka stopni w jej przebiegu:

I^o	- trudność w utrzymaniu szklanki, zapinaniu guzików, zmniejszenie pisma odręcznego. Dotyczy to często jednej połowy ciała.
II^o	- pojawia się sztywność karku, dotyczy całego ciała.
III^o	- pacjent nie może sam się poruszać, dochodzi do zmian palców u rąk i nóg, zmienia się także wyraz twarzy.
IV^oi V^o	- dalsze postępujące zmiany.

Cele leczenia choroby Parkinsona:

• przywrócenie równowagi neurohormonalnej w układzie pozapiramidowym (leczenie patogenetyczne),

• zniesienie napięcia i drżenia mięśni poprzecznie prążkowanych (leczenie objawowe).

Są podejmowane próby leczenia operacyjnego np. zniszczenie gałki bladej znosi sztywność, zniszczenie wzgórza znosi drżenia, Śmiertelność okołooperacyjna ≈1%, a szansa na poprawę ≈80%.

Są też czynione inne próby - z tkanek płodu pobierane są obszary układu pozapiramidowego i następnie wszczepiane w zniszczone miejsca.

W chorobie Parkinsona stosujemy trzy grupy leków:

1. Leki dopaminergiczne.

2. Leki cholinolityczne.

3. Leki przeciwhistaminowe.

1. Leki dopaminergiczne:

Dopamina nie przechodzi przez barierę krew-mózg, ale L-DOPA (jej prekursor) łatwo przenika do mózgu.

Jeżeli L-DOPA obwodowo to bardzo łatwo ulegnie ona w tkankach dekarboksylacji do dopaminy, której do mózgu przeniknie tylko ≈1%. Dlatego L-DOPA podajemy z inhibitorami dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych - wówczas ≈10% dawki podanej obwodowo dociera do mózgu.

Lewodopa ma wpływ na czynność motoryczną poprzez prążkowie, na emocje i czynność motoryczną poprzez układ limbiczny, wpływa na czynność hormonalną podwzgórza, może wpływać na serce i na naczynia oraz na ośrodek wymiotny.

Preparaty L-DOPA:

• L-DOPA

• Madopar (100mg L-DOPA +25mg benzaserydu)

• Sinemet (200mg L-DOPA + 25mg karbidopy)

• Nacom

Obniżają zaburzenia hipokinetyczne, ułatwiają ruchy dowolne. Mało znoszą sztywność mięśni i słabo wpływają na drżenia.

są to leki bardzo toksyczne; powodują nudności, wymioty, zaburzenia psychiczne i ortostatyczne.

Przeciwwskazania:

• ciąża

• psychonerwice

• dolegliwości ze strony układu krążenia

Leki działające pobudzająco na receptory dopaminowe:

• amanatdyna (Viregyt kaps. 100mg)

• apomorfina

• nomifenzyna (Alival kaps. 25mg)

Amatydyna - lek p/wirusowy. Powoduje wzrost uwalniania dopaminy i pobudza jej receptory, wzrost napięcia układu dopaminergicznego.. Obniża sztywność i akinezę, poprawia samopoczucie. Słabo wpływa na drżenia. Działanie terapeutyczne ma podobne do L-DOPA z inhibitorami dekarboksylazy. Również takie samo ma działanie niepożądane.

Apomorfina - pobudza receptor dopaminowy. Nie wykazuje działania p/bólowego. Raczej nie stosowana do terapii ze względu na bardzo silne działanie wymiotne.

Nomifenzyna - hamuje wychwyt zwrotny dopaminy. Ma zastosowanie jako lek pomocniczy.

Leki działające jako agoniści receptorów dopaminowych:

• pribedil (Trivastal)

• pergolid (Pergolide)

• lizurid (Lizurid)

• bromokryptyna (Parlodel)

• ropinirol

Bromokryptyna - działa bardzo dobrze, hamuje wydzielanie PRL i GH (stosowana w przerywaniu laktacji, mastopatii, akromegalii). Stosowana z powodzeniem w chorobie Parkinsona.

Inhibitory enzymów:

a) MAO-B:

• selegilina

• lazabemid

1. COMT:

• tolkapon (Tasmar)

• entekapon

• nitekapon

Aktywność MAO wzrasta wraz wiekiem, co może być przyczyną wystąpienia choroby Parkinsona w podeszłym wieku. Inhibitory MAO mają korzystny wpływ w leczeniu choroby Parkinsona.

2. Leki cholinolityczne:

• benzatropina (Cogentin)

• triheksyfenidyl

• cykrymina

• procyklidyna

• biperiden

• dietazyna

• profenamina

• etopromazyna

Eliminują część objawów. ACh hamuje wydzielanie DA, a one będą to blokowały.

Działania niepożądane:

• podniecenie,

• zaburzenia świadomości,

• ataksja,

• zaburzenia łaknienia,

• objawy uczuleniowe,

• agranulocytoza,

• możliwość uszkodzenia nerek,

• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Blokując receptory M, leki te silniej działają ośrodkowo niż obwodowo, Zmniejszają przewagę ACh nad DA, obniżają sztywność mięśni i drżenie, poprawiają czynności ruchowe.

Najczęściej podajemy je z lekami pobudzającymi układ dopaminergiczny.

3. Leki przeciwhistaminowe:

Likwidują objawy.

Leki Przeciwpadaczkowe

Padaczka jest zwana inaczej epilepsją. Napady padaczkowe mogą występować w wielu chorobach o różnej etiologii. Padaczkę cechują drgawki ogólne z utratą świadomości, drgawki ograniczone, utrata świadomości, różne reakcje ruchowe i doznania zmysłowe. Mogą pojawiać się także zmiany nastroju i zaburzenia psychiczne. Drgawki epileptyczne pojawiają się szybko i szybko się cofają.

Wyróżniamy napady o następujących cechach:

1. Napady duże (grand mal):

• aura przedpadaczkowa (zwiastuny),

• utrata przytomności (chory z krzykiem pada na ziemię),

• drgawki toniczne, doprowadzające do okaleczeń. Trwają 1-2min, a następnie pojawiają się drgawki kloniczne.

• gdy napady występują jeden po drugim to mamy stan padaczkowy (bardzo groźny dla życia).

2. Mała padaczka (petit mal):

• krótkotrwała utrata świadomości (10-15s),

• występują różne mimowolne czynności ruchowe,

• brak drgawek.

3. Padaczka psychomotoryczna (ogniskowa):

• stan zamroczenia bez utraty świadomości, z tendencją do ucieczek, wędrówek,

• zmiany emocjonalne, uczucie lęku, niebezpieczeństwa.

Przyczyny napadów są różne, ale wszystkie prowadzą do nadmiernej synchronizacji wyładowań bioelektrycznych komórek mózgu. Przyczyną jest zablokowanie fizjologicznych mechanizmów hamowania komórek nerwowych. Ważna jest relacja między GABA a kwasem glutaminowym (↑[Glu]).

Zasady leczenia padaczki:

• należy szukać przyczyny (guzy, tętniaki, żylaki mózgu, wodogłowie),

• usunięcie czynników sprzyjających (stres, alkohol),

• farmakoterapia może trwać nawet 15 lat. Należy więc wybrać lek nie powodujący zależności, nadający się do odpowiedniego typu padaczki i mało toksyczny.

• w leczeniu skojarzonym efekty terapeutyczne powinny być wyższe, a działanie toksyczne - niższe,

• należy opracować indywidualną dawkę (rozpoczynając od minimalnej) i czas jej przyjmowania - często napady padaczkowe występują o tej samej porze w ciągu dnia,

• obowiązuje ciągłość leczenia,

• można bardzo powoli odstawiać leki, gdy mamy przerwę w napadach przy pepit mal i 4 lata przy grand mal,

• często padaczkę udaje się wyleczyć (szczególnie w młodym wieku).

Niepowodzenie leczenia jest zazwyczaj przy:

• źle rozpoznanym typie padaczki,

• zbyt małych dawkach leków,

• zbyt wczesnym odstawieniu leków,

• nieregularnym przyjmowaniu leków,

• stresogennym trybie życia.

1. Pochodne kwasu barbiturowego:

• fenobarbital (Luminalum tabl. 100mg)

• metylfenobarbital (Prominalum tabl. 100mg)

• benzobarbital (Benzonal tabl. 200mg)

Stosowane z wyboru przy napadach typu grand mal. Przerywają napad i zapobiegają jego wystąpieniu. Mają najszerszy zakres działania p/drgawkowego. Muszą działać w dawkach mniejszych niż te, które wywołują działanie nasenne. Wpływają na kompleks receptorowy GABA (zawierający jonofor Cl^-) → dochodzi do hiperpolaryzacji błony neuronu, co hamuje receptory pre- i postsynaptyczne. W taki sposób podwyższają próg drgawkowy w komórkach OUN.

Nie działają w padaczce typu petit mal i ogniskowej.

2. Pochodne hydantoinowe:

• fenytoina (Phenytoinum tabl. 100mg)

• mefenytoina (Mesantoin tabl. 100mg)

• etotoina (Peganone tabl. 250mg)

Są skuteczne w grand mal, ale nie przerywają napadu. Działają też w padaczce typu petit mal i psychomotorycznej. Stabilizują błonę komórkową neuronów, hamując przepływ Na⁺ i K⁺ (hamują depolaryzację), przedłużają okres refrakcji, obniżają poziom wyładowań neuronalnych.

Działania niepożądane:

• ataksja,

• drżenie rąk,

• apatia,

• senność,

• przerost dziąseł,

• uszkodzenie szpiku kostnego,

• wzrost owłosienia nóg i pleców,

• pogrubienie rysów twarzy.

3. Pochodne oksazolidynowe:

• trymetadion (Tridione kaps. 300mg)

• parametadion (Paradione kaps. 300mg)

Działają silnie depresyjnie na OUN, równie silnie działają uspokajająco. Skuteczne we wszystkich postaciach padaczki, ale mają małe zastosowanie ze względu na bardzo silne działania niepożądane:

• wypryski skórne,

• atotoksyczność (80%),

• zaburzenia psychiczne,

• nefrotoksyczność.

4. Pochodne kwasu bursztynowego:

• etosuksimid (Ronton)

• calontin

• epimid

Hamują napływ Ca²⁺ do komórek wzgórza - stąd ich główne zastosowanie w pepit mal. Podaje się je doustnie, często są stosowane u dzieci.

Działania niepożądane:

• nudności, wymioty,

• znużenia, apatia,

• zaburzenia orientacji,

• hepato- i nefrotoksyczność (przy dłuższym stosowaniu).

5. Pochodne benzodiazepiny:

• diazepam (Relanium)

• klonazepam (Clonazepamum)

• klobazam (Urbanyl)

Działają skutecznie w przewlekłej terapii różnych postaci padaczek.

6. Pochodne sulfonamidów:

• acetazolamid (Diuramid)

• sultiam (Ospolot tabl. 200mg)

Są to leki moczopędne, które hamują anhydrazę węglanową doprowadzając do zakwaszenia ustroju. Podnosi to próg pobudliwości drgawkowej. Przy zakwaszeniu kwas glutaminowy nie działa na swoje receptory. Leki te stosowane są w różnych typach padaczek, szczególnie w opornych na działanie innych leków.

7. Pochodne kwasu walproinowego:

• sól sodowa kw. walproinowego (Convulex)

Mechanizm działania nie jest jasny. Prawdopodobnie wpływa na GABA. Skuteczny we wszystkich typach padaczek.

Działania niepożądane:

• wypadanie włosów,

• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego,

• drżenie rąk,

• ataksja.

8. Leki nowej generacji:

• wigabatryna (Sabril 40mg/kg)

• lamotrigina (Lamictal)

• gabapentyna (Neurontin 300mg)

• felbamat (Felbatol)

• topiramat

• tiagabina

Są to leki bardzo skuteczne, ale też bardzo drogie.

Wigabatryna - pochodna GABA, podnosi poziom GABA. Skuteczna w różnych typach padaczki, szczególnie w opornych na leczenie.

Lamotrigina - antagonista receptora kwasu glutaminowego. Powoduje spadek wyładowań i pobudliwości neuronu. Stosowana we wszystkich typach padaczki, szczególnie w opornych na leczenie.

Działania niepożądane:

• zaburzenia widzenia,

• ataksja,

• zawroty głowy,

• wysypki,

• gorączka.

Nie może być stosowana u dzieci do lat 12 i u „ludzi wkraczających w smugę cienia”.

Gabapentyna - pochodna GABA, agonista receptora GABA. Zastosowanie i działanie jak wigabatryna.

Felbamat - hamuje receptory kwasu glutaminowego. Skuteczny we wszystkich typach padaczki, szczególnie w opornych na leczenie. Jest potencjalnie niebezpieczny, gryż zaobserwowano kilka zgonów po jego stosowaniu.

Działania niepożądane:

• nefrotoksyczność,

• anemia blastyczna.

Topiramat - ma podwójne działanie: pobudza receptory GABA i hamuje receptory kwasu glutaminowego. Działa bardzo silnie na wszystkie typy padaczki.

Działania niepożądane:

• kamica nerkowa,

• zmęczenie,

• senność,

• zaburzenia koncentracji.

Tiagabina - działa przez GABA. Wskazania i działania niepożądane - jak topiramat.

Wykład 5

Leki nasenne

Sen jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania mózgu. Mierząc fale mózgowe za pomocą EEG wyróżniamy dwa różne zapisy bioprądów mózgu, co pozwala wyróżnić nam dwie fazy snu:

• SEM (slow eye movement) w EEG duże, wolne fale o dużej amplitudzie (zapis zsynchronizowany). Jeśli sen trwa 8h to faza ta trwa 5,5h.

• REM (rapid eye movement) e EEG szybkie fale o małej amplitudzie - takie jak w trakcie czuwania (zapis zdesynchronizowany) Inaczej faza ta zwana jest snem paradoksalnym. Jeśli sen trwa 8h to faza ta ma długość 2,5h.

Obie fazy są niezbędne do prawidłowego odpoczynku i występują naprzemiennie. Leki nasenne zaburzają stosunek między tymi dwiema fazami i dlatego sen wywołany nimi jest niepełnowartościowy.

Dużą rolę w procesach snu i czuwania odgrywają neuromediatory zarówno pobudzające, jak i hamujące.

Niektóre leki nasenne działają na kompleks receptora GABA (barbiturany, benzodiazepiny).

Bezsenność należy do częstych zaburzeń, szczególnie w wieku starszym:

• trudność w zasypianiu,

• skrócenie czasu trwania i spłycenie snu, sen z przerwami,

• postać mieszana.

W zależności od typu bezsenności należy zastosować odpowiednie leki. Przy trudności w zasypianiu - leki działające krótko lub bardzo krótka. W skróceniu czasu trwania, spłyceniu snu i wybudzaniu - leki działające średniodługo lub długo.

Bezsenność jest najczęściej przewlekła (niekiedy u ludzi starszych występuje wiosną), dlatego należy wziąć pod uwagę, iż nie można tu stosować leków powodujących zależność. Najlepiej jest wykryć przyczynę bezsenności i wyeliminować ją - niechętnie sięgamy po leki nasenne.

Czasami stosujemy anksjolityki, które ułatwiają sen fizjologiczny. One indukują sen w przeciwieństwie do leków nasennych, które sen wywołują.

Do leków nasennych zalicza się:

1. Pochodne kwasu barbiturowego.

2. Pochodne benzodiazepiny.

3. Inne leki nasenne.

1. Pochodne kwasu barbiturowego:

Zawierają rodniki aromatyczne i alifatyczne. Ich działanie nasenne jest różne w zależności od posiadanych rodników. Dzielimy je na krótko- średnio- i długodziałające.

Leki te działają poprzez kompleks receptora GABA. Tłumią neurony tworu siatkowatego, kory, skracają fazę REM snu. Wywierają działanie p/drgawkowe, depresyjne na ośrodek naczynioruchowy i oddechowy. Nie działają p/bólowo, ale wzmagają działanie niesteroidowych leków p/zapalnych.

Przy dłuższym stosowaniu (kilka miesięcy) uzależniają psychicznie i fizycznie.

Po przerwaniu przyjmowania mogą wystąpić objawy zespołu absynencyjnego:

• drżenie mięśni,

• napady drgawek,

• niepokój,

• lęk,

• omamy,

• zaburzenia krążenia,

• silne poty,

• bóle brzucha.

Często stosowane są w celach samobójczych (10x większa dawka).

Objawy ostrego zatrucia to:

• śpiączka,

• zahamowanie odruchów,

• zwężone źrenice reagujące na światło,

• zaburzenia oddechowe i kwasica.

Powikłania (najczęstsze przyczyny zgonu):

• ostra niewydolność krążenia,

• niedodmy i obrzęki płuc,

• zapalenia płuc.

Leczenia zatrucia:

• pikrotoksyna,

• amfetamina,

• diuretyki.

Barbiturany działają na wątrobę indukując enzymy wątrobowe. Tak więc powodują szybszy rozkład leków metabolizowanych w wątrobie.

1. barbiturany o krótkim czasie działania:

• heksobarbital

• metoheksital

• tiopental

• tiamylal

Są dobrze rozpuszczalne w tłuszczach - po podaniu pozajelitowym gromadzą się w OUN. Łatwo przenikają przez barierę krew-mózg. Są bardzo szybko metabolizowane.

Zastosowanie:

• krótkotrwałe znieczulenie ogólne,

• mała chirurgia (usunięcie ropnia, czyraka).

Raczej nie stosowane w zaburzeniach snu, ponieważ głownie są podawane dożylnie lub domięśniowo.

1. barbiturany o średnim czasie działania:

• allobarbital

• cyklobarbital

• pentobarbital

• butabarbital

• amylobarbital

Działają do 5-6h. Stosowane są jako leki nasenne (podawane głównie doustnie). Są także dobrze rozpuszczalne w tłuszczach, wiążą się z białkami osocza.

1. barbiturany o długim czasie działania:

• fenobarbital

• barbital

• metylofenylobarbital

• metabarbital

Działają 7-9h. Słabo rozpuszczają się w tłuszczach, trudno przechodzą przez barierę krew-mózg. Są metabolizowane w wątrobie. Mają działanie nasenne, p/padaczkowe i p/drgawkowe.

Pochodne kwasu barbiturowego są bardzo toksyczne i mogą wywoływać uzależnienie. Dlatego poszukiwano nowych leków nasennych.

2. Pochodne benzodiazepiny:

• nitrazepam (Mogadon)

• flunitrazepam (Rohypnol)

• flurazepam (Dalmane)

• triazolam (Halcion)

• estazolam (Esilgan)

• midazolam (Dormicum)

• lorazepam (Lorafen)

• lormetazepam

Są to induktory snu (wprowadzają w sen).

Działają krótko poprzez receptor GABA.

3. Leki nowe, działające na receptory GABA:

• zopiklon (Imovane)

• zolpidem (Stilnox)

Mechanizm działania - jak pochodnych benzodiazepiny.

4. Inne leki nasenne:

1. karbaminiany:

• etinamat (Ethinamate)

1. pochodne piperydyny:

• glutetimid (Glimid)

• metyprylon (Methyprylone)

• bemegrid

1. pochodne chinazolonu:

• metakwalon (Metaqualone)

1. pochodne karbinolu

• metylopentynol (Methylpentynol)

• etchlorwinol (Placidyl)

1. pochodne tiazolu:

• klometiazol (Heminervin)

42

Farmakologia

Hare

43

Farmakologia

Hare




---