Rozrostowe choroby układu limfatycznego

CHŁONIAKI:

• choroby nowotworowe, które biorą początek z układu limfatycznego

• rozrostowe choroby limfoproliferacyjne

• pochodzą z linii limfocytów B(80%) i T(20%)

• chłoniakom towarzyszy powiększenie węzłów chłonnych

WAŻNE! : Klasyfikacja chłoniaków do określonego typu odbywa się po wykonaniu badania cytologicznego powiększonego węzła chłonnego

Pobieranie materiału do badań cytologicznych węzła chłonnego:

• Biopsja cienkoigłowa powiększonego węzła chłonnego, z tak pobranego materiału robi się rozmaz (m.Pappenheima)

• Wycinek węzła chłonnego do oceny histologicznej, można wyciąć cały węzeł i zrobić z niego preparat odbitkowy

Badania:

• morfologia krwi

• badania cytologiczne powiększonego węzła chłonnego

• badania szpiku kostnego celem potwierdzenia lub wykluczenia zajęcia szpiku przez komórki nowotworowe

Klasyfikacja chłoniaków:

• histologiczna

• immunologiczna (cząsteczki CD wykrywane za pomocą przeciwciał monoklonalnych

• cytochemiczna

Stopnie złośliwości chłoniaków:

• limf T -bardzo złośliwe

• limf B - mniej złośliwe, łagodniejsze

Podział chłoniaków:

• nieziarnicze

• ziarnicze

CHŁONIAKI NIEZIARNICZE:

Grupa nowotworów wywodzących się z układu limfatycznego. W Europie i USA 85% chłoniaków wywodzi się z limf B. Częściej chorują mężczyźni niż kobiety

Podział chłoniaków nieziarniczych:

o stopniu złośliwości

• małym

• średnim

• dużym

Chłoniaki o małym stopniu złośliwości

Przewlekłe białaczki limf. z kom. B

• Przewlekła białaczka limfatyczna (najczęściej występuje)

• Białaczka prolimfocytowa

• Białaczka włochatokomórkowa

UWAGA! Podobne postacie choroby pochodzą z limf. T ale zdarzają się rzadziej, częściej z limf B.

Przewlekła białaczka limfatyczna (LLC)

Może pochodzić z:

• limf B (typ dominujący)

• limf T

Przewlekła białaczka limfatyczna z kom.B

• 98% białaczek limfatycznych

• choroba o łagodnym przebiegu

• częściej chorują ♂ niż ♀

• wiek 50-60 lat

Charakterystyka

• proliferacja i akumulacja małych limfocytów we krwi, w tkankach limfoidalnych i w szpiku

• powoli rozwija się niedokrwistość

• może wystąpić małopłytkowość

• czas przeżycia - kilkanaście lat

Krew obwodowa

• pojawienie się leukocytozy, która składa się głównie z limfocytów (limfocytoza) - kilkanaście/kilkaset limfocytów x10⁹/L

Rozmaz krwi obwodowej (WAŻNE W DIAGNOSTYCE!!!)

• dominują małe limfocyty

• morfologia (erytrocyty, płytki, granulocyty) jest prawidłowa

• cienie Gumprechta po rozpadających się limfocytach

(kom. białaczkowe są mniej oporne - czyli bardziej wrażliwe na mechaniczne czynności)

Obraz węzła chłonnego

• powiększone węzły chłonne w bardziej zaawansowanej postaci choroby

• rozlany rozrost małych limfocytów

• często zniszczona torebka węzła i zatarta struktura węzła

Szpik kostny

• w mniejszym lub większym stopniu nacieczony dojrzałymi limfocytami >30%

• w takiej sytuacji prawidłowe szeregi typowe dla szpiku mogą być tłumione co sprzyja rozwojowi niedokrwistości i małopłytkowości

Przewlekła białaczka prolimfocytowa z limf B

• rzadka postać

• chorują ludzie starsi

• ma szybszy przebieg niż postać poprzednia

• rozplem kom. młodszych z ukł. limfatycznego

Przewlekła białaczka włochatokomórkowa z kom B

• chorują ♂ po 30 r.ż.

• początek skryty

• osłabienie, skłonność do zakażeń

• splenomegalia (powiększona śledziona)

• późno powiększone węzły

• komórki mają postać dużych limfocytów, których cytoplazma tworzy liczne wypustki (widoczne jako włoski w mikroskopie fazowo-kontrastowym)- hairy cells

• komórki mają na swej powierzchni marker CD19

Białaczka limfatyczna z komórek T

• obraz taki sam jak w przypadku limf. B

• komórki z linii T mają inne markery powierzchniowe (CD)

• w tej grupie zdarzają się formy rzadko występujące, np. chłoniaki skórne

Chłoniaki skórne z komórek T

• występują rzadko

• istotą jest proliferacja limfocytów T w skórze, w węzłach chłonnych, we krwi i w szpiku

Do chłoniaków skórnych należą:

• ziarniak grzybiasty

• zespół Sezary'go

Zespół Sezary'go

• proliferacja limf T (Th) w skórze

• powiększone węzły chłonne

• zmiany we krwi i w szpiku

• powiększona śledziona

• zmiany skórne:

• złuszczanie naskórka

• nadmierna pigmentacja

• zmiany dystroficzne dłoni i paznokci

• może przejść w białaczkę

• w rozmazie krwi obwodowej są komórki Lϋtznera:

• przypominają większe limfocyty

• mają duże jądro okrągłe lub z wcięciem

• szaroniebieska cytoplazma zawiera liczne wodniczki gromadzące glikogen

• z powodu obecności glikogenu dają dodatnią reakcję PAS(-)

• mają także aktywność nieswoistej esterazy i fosfatazy kwaśnej

Ziarniak grzybiasty

• wariant zespołu Sezary'ego

• wiek średni i podeszły

Chłoniaki o bardzo dużym stopniu złośliwości

Chłoniak Burkitta

• występuje endemicznie w wieku dziecięcym lub dojrzałym w krajach afrykańskich

• ma postać pozalimfatycznych guzów umiejscowionych w:

• żuchwie lub

• jamie brzusznej

• w 90% choroba wykazuje związek z zakażeniem wirusem EBV, 30% z zakażeniem HIV

• przypomina LLA pod względem patologii

• komórki blastyczne w chłoniaku Burkitta - obraz histologiczny „gwiezdnego nieba”, zasadochłonna cytoplazma blastów ma liczne wakuole, duże komórki, jednakowej wielkości, grupa homogenna, komórki w trakcie mitozy, umiarkowanie obfita cytoplazma

• proces chorobowy może zająć:

• szpik

• krew obwodową

• OUN

Ziarnica złośliwa (Lymphogranulomatosis maligna, morbus Hodgkin, Hodgkin's lymphoma)

• nowotwór układu chłonnego człowieka o dużym stopniu złośliwości

• Thomas Hodgkin - opisał ją w 1832r., 1666r.- pierwsze wzmianki

• komórki nowotworowe w chorobie Hodgkina wywodzą się z linii limf B ośrodków rozrodczych węzłów chłonnych

Rozpoznanie ziarnicy

• w węzłach chłonnych lub w innych zajętych tkankach są:

• duże wielojądrzaste komórki Reed-Sternberga

• jednocześnie jednojądrzaste komórki Hodgkina

• choroba początkowo obejmuje

• węzły chłonne

• śledzionę

• inne narządy pozalimfatyczne

• bardzo rzadko zaczyna się w tkankach limfatycznych narządów wewnętrznych (wątroba, płuca, śledziona, szpik, kości)

• nacieki utworzone są przez prawidłowe komórki

• limfocyty (głównie Th)

• plazmocyty

• neutrofile

• eozynofile

• makrofagi

• fibroblasty

• kom. Reed-Sternberga i Hodgkina stanowią 1-2%

Zapadalność

• najczęściej chorują ludzie młodzi 20-30r.ż.

• częściej chorują♂ niż ♀

• etiopatogeneza nieznana (wirus EBV, promieniowanie jonizujące)

• różnice między rasami

• wśród dorosłych dominuje rasa biała

• wśród dzieci częściej chorują mieszkańcy Afryki i dalekiego Wschodu

• w Europie największa zapadalność we Włoszech północnych

• co roku w Polsce pojawia się około 1000 nowych zachorowań (30% zachorowań na choroby układu chłonnego)

Ryzyko zawodowe

• pracownicy przemysłu drzewnego

• pracownicy przemysłu chemicznego

• anestezjolodzy

Objawy

• asymetryczne powiększenie węzłów chłonnych, zwykle szyjnych lub nadobojczykowych

• zwykle niebolesne

• ruchome podczas badania względem podłoża i skóry

• w miarę rozwoju choroby tworzą się pakiety

• bolesność palpacyjna mostka- obecność nacieków w kościach

• zlewne poty

• nocne poty

• osłabienie

• spadki masy ciała

• stany podgorączkowe

• bolesność opukowa mostka

U części chorych brakuje objawów, dopiero prześwietlenie lub TK klatki piersiowej uwidacznia powiększone węzły chłonne.

Krew obwodowa

• brak charakterystycznych zmian

• OB dwucyfrowe

• spadek liczby limfocytów (limfopenia)

• wzrost liczby leukocytów z odmłodzeniem szeregu granulocytów

• u ok.30% pacjentów wzrost liczby eozynofili i monocytów

• płytki z normie

Defekty odporności

We wczesnym okresie ziarnicy dochodzi do upośledzenia odporności komórkowej. Upośledzenie wydzielania IL-2 przez limf.T

„Defekt odporności komórkowej wyprzedza rozwój ziarnicy”

Szpik kostny

• biopsję robi się w wyjątkowych sytuacjach głównie w postaciach MC i LD

• zwykle prawidłowy z cechami pobudzenia i wzrostem liczby megakariocytów

• ok.10% pacjentów ma zajęty szpik kostny, zajęcie szpiku ma charakter ogniskowy, dlatego trudno tam znaleźć komórki Reed-Sternberga i Hodgkina

Główny materiał do badań- powiększone węzły chłonne.

Komórki Hodgkina

• duża owalna komórka

• dominuje duże owalne jądro

• jądro ma luźną różową chromatynę

• w jądrze widać szarawe jąderka

• wokół jądra jest zasadochłonna cytoplazma

Komórki Reed-Sternberga

• średnica 50-80μm

• zawiera kilka jąder (parzysta liczba)

• jasnoniebieska cytoplazma bez ziarnistości

• widoczne szarawe jąderka

Typy histologiczne ziarnicy

1. typ LP (Lymphocyte predominance)

• bogaty w limfocyty

• 5-12% chorych

• zachowana struktura węzła

• w węzłach dominują limfocyty

• są plazmocyty

• nieliczne eozynofile

• pojedyncze komórki Hodgkina lub Reed-Sternberga

2. typ NS (Nodular sclerosis)

• ogniska martwicy i włóknienia

• rozrost limfocytów

• pozostałe komórki są liczniejsze niż w formie LP

• 45-60% chorych

3. typ MC (Mixed cellularity)

• większe włóknienie- silne

• więcej komórek Reed-Sternberga i Hodgkina

• liczne eozyno file, neutrofile, plazmocyty

• 30-40% chorych

4. typ LD (lymphocyte depletion)

• rozległe włóknienie i martwica węzłów

• zanik utkania limfatycznego

• atypowe komórki

• liczne komórki Reed-Sternberga i Hodgkina

Rokowanie

• przebieg ziarnicy jest dość długo bezobjawowy

• wcześnie wykryta - rokowanie dobre

• nawet późne rozpoznanie daje szanse na skuteczne leczenie i przeżycie

• ponad 80%- długotrwałe przeżycie

Leczenie:

U 95% chorych w st. I zaawansowania klinicznego

Zespoły przebiegające z gammapatią monoklonalną

Gammapatie:

• Rozplem limfocytów B

• Plazmocyty powstałe z limfocytów B syntetyzują: nieprawidłową ilość immunoglobulin lub fragmenty immunoglobulin

Gammpatie

• Monoklonalne - pojedynczy klon komórek wytwarza 1 klasę immunoglobulin (białko monoklonalne) lub jej fragment, produkcja niekontrolowana

• Polikonalne - komórki plazmatyczne syntetyzują Ig o różnej budowie, występowanie w przebiegu:

- ostrych infekcji

- przewlekłych zakażeń

- chorób autoimmunologicznych

Białko monoklonalne jest zazwyczaj pełną cząsteczką 1 klasy immunoglobulin (najczęściej IgG, IgM, IgA, IgD, IgE)

• Białko monokonalne może występować w postaci wolnych łańcuchów lekkich kappa lub λ

• Mogą występować fragmenty łańcuchów ciężkich

Podział chorób, którym towarzyszy wytwarzanie białka monoklonalnego:

1. Choroby immunoproliferacyjne o niekontrolowanym rozwoju (złośliwe):

• Szpiczak plazmocytowy

• Odosobniona postać kostna szpiczaka lub pozaszpikowa postać szpiczaka

• Białaczka plazmocytowa

• Makroglobulinemia Waldenstrőma

• Choroby łańcuchów lekkich, ciężkich

• Zespoły rozrostowe z niekompletną cząsteczką immunoglobulin

2. Gammapatie monoklonalne o nieokreślonym znaczeniu:

• Bezobjawowa gammapatia monoklonalna MGUS

• Gammapatia towarzysząca chorobom: tkanki łącznej, wątroby, skóry, neurologicznym

• Przejściowa gammapatia monoklonalna w przebiegu: chorób bakteryjnych, wirusowych, pasożytniczych, zawału serca, po zabiegach kardiochirurgicznych

3. Choroby immunologiczne bez cech proliferacji nowotworowej:

• Krioglobulinemia

• Choroba zimnych aglutynin

• Niedokrwistość hemolityczna z utajoną gammapatią monoklonalną

Diagnostyka tych chorób polega na wykryciu białka monoklonalnego.

1-2% pacjentów wytwarza 2 rodzaje Ig (białko biklonalne).

Wykrycie białka w:

• surowicy i/lub moczu osób chorych

• oraz w cytoplazmie proliferujących komórek, gdy jest to typ szpiczaka niewydzielającego.

Niespecyficzne objawy, które sugerują obecność białka monoklonalnego:

• rulonizacja erytrocytów

• wysoki opad (2,3-cyfrowy)

• wysokie stężenie białka w surowicy/moczu

Szpiczak mnogi (Plasmocytoma, Myeloma multiplet)

• Nowotworowy wzrost komórek plazmatycznych syntezujących nieprawidłowe ilości Ig lub fragmenty Ig.

• Należy do chłoniaków nieziarniczych.

• Etiopatogeneza nieznana

• Związany z narażeniem na promieniowanie jonizujące, środki chemiczne, występowaniem mutacji.

• Często u ludzi powyżej 60 roku życia

Triada objawów plasmocytomy

1. Obecność białka monoklonalnego (surowica/mocz)

IgG>3,5g%

IgA>2,0g%

2. Plazmocyty powyżej 10% komórek szpiku

3. Osteoliza kości płaskich (czaszka, miednica, żebra)

Białko monoklonalne

• Znajduje się w surowicy/moczu

• Najczęściej IgG, rzadziej IgA, rzadko inne klasy Ig

• Gdy jest dużo syntezowanych łańcuchów lekkich, to mogą być łatwo wydalane do moczu - białko Bence-Jonesa!

• Początek choroby nieuchwytny, objawy mało typowe: zmęczenie, osłabienie, spadek masy ciała (narastająca niedokrwistość)

• Powracające infekcje związane są z niskim poziomem prawidłowych Ig

• Zmiany w układzie szkieletowym: bóle kostne, złamania kompresyjne trzonów kręgów, czaszka wygląda jak sito (w obrazie rtg), często złamania w dziwnych miejscach

• Mechanizm złamań: najczęściej osteoliza, ↑ aktywność komórek kościogubnych

• Skłonność do krwawień i zakrzepów (15% pacjentów z IgG, 30% pacjentów z IgA)

Podstawowe badania:

• Badania krwi

• Badanie szpiku

• Badanie moczu

• Badanie kości

Badania krwi:

• Liczba leukocytów i płytek nie jest charakterystyczna

• OB trzycyfrowe

• Wzrost stężenia białka i wapnia w surowicy

• We krwi mogą być plazmocyty

Krew obwodowa:

• Niedokrwistość normocytowi

• Uwalnianie białka monoklonalnego do krwi powoduje „zespół nadlepkości”

• Rulonizacja erytrocytów

Białko w surowicy i w moczu:

• Ok. 60% ma IgG

• Ok. 20% ma IgA

• Ok. 20% ma inne klasy

Zakłócenie prawidłowej funkcji szpiku

• Niedokrwistości

• Możliwy spadek leukocytów i płytek krwi

• Plazmocyty lubią występować w skupiskach, tworzą tzw. gniazda

Szpik kostny

• bogatokomórkowy,

• nacieczony komórkami plazmatycznymi na wszystkich szczeblach dojrzewania

• mogą występować para plazmocyty np. grudka cytoplazmy i kilka jąder

• skupienia plazmocytów- gniazda plazmocytów (3 lub więcej komórek)

• zakłócenia prawidłowej funkcji szpiku

Jądra owalne siateczkowe - ziarnica złośliwa

Jądra zbite - szpiczak mnogi

Badania dodatkowe:

• białko w moczu

• proteinogram białek w surowicy: immunoelektroforeza, immunofiksacja,

• identyfikacja białka monoklonalnego (typ, klasa),

• określenie fenotypu komórek,

• ocena gospodarki wapnia

Nadmiar łańcuchów lekkich stanowi białko Bence'a-Jonesa

Rokowanie

Najgorsze gdy w rozmazach występują plazmoblasty

Rokowanie pogarszają - nacieki rdzenia kręgowego przez komórki nowotworowe, niewydolność nerek, neuropatie