ENDOKRYNOPATOLOGIA

Zaburzenia przemiany materii i gospodarki węglowodanowej

parakrynny a autokrynny…

komunikacja lokalna

• sygnał chemiczny dyfunduje do k. docelowej, przykładem: cytokiny

• autokrynny - receptor na tej samej komórce

• parakrynny - na komórce sąsiedniej

endokrynny: hormony

komunikacja dalekobieżna

• sygnał chemiczny,

• wytworzony w komórkach endokrynnych,

• przenoszony przez krew,

• receptory na komórkach tarczowych.

Komunikacja dalekobieżna:
neurony i neurohormony

• neurony

• sygnał elektryczny via akson

• cząstka sygnałowa (neurotransmiter) do komórki docelowej

• neurohormony

• sygnały chemiczne i elektryczne via akson

• hormony przenoszone przez krew do odległej komórki docelowej

PODWZGÓRZE

Ośrodek głodu - oreksygenny - kataboliczny (jądro brzuszno-przyśrodkowe)

• stale aktywny,

• pobudzany przez grelinę,

• hamowany przez leptynę,

• stymuluje pobieranie pokarmu i glukoneogenezę (glukagon, A, NA)

Nadczynność - hiperfagia (skrajna postać -bulimia)

Ośrodek sytości - anoreksygenny - anaboliczny (jądro brzuszno-boczne)

• stymuluje procesy magazynowania energii: syntezę glikogenu i tłuszczy (insulina),

• hamuje ośrodek „głodu”,

• jest aktywowany przez glukozę.

ZESPÓŁ METABOLICZNY

Musisz stwierdzić 3. spośród poniższych:

1. obwód talii: mężczyźni > 94 cm

kobiety > 80 cm

2. triglicerydy > 150 mg%

3. HDL: mężczyźni < 40 mg%

kobiety < 50mg%

4. ciśnienie tętnicze Ⴓ 130/85 mm Hg

5. glikemia Ⴓ 100 mg%

Źródła glukozy:

• pokarm

• glikogen

• glukoneogeneza (gł. w wątrobie i nerkach), czyli synteza z:

• mleczanu,

• aminokwasów glukoneogennych,

• glicerolu

GlukoNEOgeneza

synteza "nowej glukozy" ze wspólnych metabolitów

• człowiek zużywa dziennie ~160 g glukozy,

• 50-75% zużywa mózg,

• płyny ustrojowe zawierają 20 g glukozy,

• zapasy glikogenu stanowią 180-200 g glukozy,

• w takich okolicznościach ustrój musi posiadać zdolność wytwarzania własnej glukozy!

Prekursory glukoneogenezy

• glicerol

• produkt lipolizy w adipocytach

• z wątroby pod wpływem kinazy glicerolowej

• mleczan

• Er

• mięśnie

• cykl Cori'ego

• alanina i inne AA glukogenne

• transaminacja pyruwatów

• pyruwaty uwalniane w glikolizie i z rozkładu AA

• cykl alaninowy

Cykl Cori'ego

• mleczan wytwarzany w pracujących mięśniach jest przetwarzany w wątrobie do glukozy przy udziale dehydrogenazy mleczanowej

Regulacja stężenia glukozy we krwi

3.7-5.0 mM (65-90 mg/dL) - na czczo

9-10 mM (160-180 mg/dL) - po posiłku

Podwzgórze - ośrodek głodu i sytości

Trzustka - insulina (wzrost wchłaniania glukozy, glikogeneza) glukagon (glikogenoliza, glukoneogeneza)

Nadnercza - adrenalina (glikogenoliza, lipoliza) i kortyzol (glukoneogeneza)

Tkanka tłuszczowa - leptyna

Żołądek - grelina

W warunkach podstawowej przemiany materii mózg człowieka zużywa ~ 50% glukozy

Endokrynna trzustka

skupiska komórek endokrynnych = wyspy Langerhansa

zbudowane z 4 głównych typów komórek:

• β (68%),

• α (20%),

• δ (10%),

• PP (2%).

Hormony trzustkowe

• insulina

• glukagon

• somatostatyna

• syntetyzowana w komórkach δ

• działanie: supresja uwalniania insuliny i glukagonu

• inne hormony działające na funkcję i motorykę przewodu pokarmowego

• gastryna,

• wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP),

• serotonina

Transportery glukozy: GLUT 1-10

GLUT1 i 3 - konstytutywny transporter glukozy (niskie Km ~ 1 mM), większość tkanek

GLUT2 - „sensor glukozy” (wysokie Km ~ 20 mM), wątroba, trzustka (komórki β)

GLUT4 - regulowany przez insulinę, limituje szybkość poboru glukozy (Km ~ 5 mM), mięśnie, tkanka tłuszczowa

GLUT5 - transporter fruktozy, jelito cienkie

GLUT2 pozwala trzustce „rozpoznać” wysokie stężenie glukozy we krwi i uruchomić jej wchłanianie przez mięśnie i tkankę tłuszczową.

„sensor glukozy” - niskie powinowactwo do glukozy

wątroba, trzustka

Właściwym „czujnikiem” poziomu wewnątrzkomórkowej glukozy w komórce β jest glukokinaza.

Wydzielanie insuliny pobudzane jest przez czynniki powodujące wzrost Ca2+ w komórkach β

• ACh (nerw błędny) - receptory M4 (wzrost IP3, Ca2+)

• NA, Adrenalina receptory a2 - hamują wydzielanie

receptory β - pobudzają wydzielanie

• inhibitory fosfodiesterazy cAMP (kofeina, teofilina)

• glukagon

• inkretyny

CUKRZYCA (diabetes mellitus)

Wpływ insuliny na metabolizm tkankowy

• Metabolizm węglowodanów

• nasila transport glukozy i in. monosacharydów do wnętrza komórek (kk. mm. szkieletowych, serca, tk. tłuszczowej, fibroblastów) przez zwiększanie ilości i aktywności GLUT-4,

• zwiększa wewnątrzkomórkowe zużycie glukozy (fosforylacja, glikoliza),

• zwiększa syntezę glikogenu w mięśniach i wątrobie,

• hamuje glikogenolizę i glukoneogenezę w wątrobie.

• Metabolizm tłuszczów

• nasila syntezę kwasów tłuszczowych z acetylo-CoA,

• nasila estryfikację i reestryfikację kwasów tłuszczowych do triglicerydów,

• w tkance tłuszczowej hamuje lipolizę, poprzez zmniejszenie aktywności lipazy triglicerydowej =>

• zmniejszenie ilości acetylo-CoA => mniej ketonów,

• aktywacja lipazy lipoproteinowej => wzrost pobierania kwasów tłuszczowych

• Metabolizm białek

• zwiększenie transportu AA do komórki,

• nasilenie wbudowywania AA do białek i syntezy białek na rybosomach,

• hamowanie katabolizmu białek.

• Metabolizm kwasów nukleinowych

• aktywacja transportu prekursorów NA do komórek,

• wzrost syntezy NA (zwłaszcza mRNA, t-RNA, rRNA),

• aktywacja podziałów komórkowych.

• z chylomikronów i VLDL.

CUKRZYCA - definicja 2 (wg WHO)

Grupa chorób metabolicznych charakteryzujących się hiperglikemią wynikającą z defektu wydzielania i/lub działania insuliny.

Przewlekła hiperglikemia w cukrzycy wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i niewydolnością różnych narządów, szczególnie oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych.

Etiologiczny podział cukrzycy

• Cukrzyca typu 1 (destrukcja komórek β, prowadząca zazwyczaj do bezwzględnego niedoboru insuliny)

• wywołana procesem autoimmunologicznym

• idiopatyczna

• Cukrzyca typu 2 (od dominującego efektu insulinooporności do dominującego defektu wydzielania insuliny)

Inne typy cukrzycy o znanej etiologii

• Cukrzyca ciężarnych

• Defekty genetyczne czynności komórek β

• chromosom 12, cz. transkrypcyjny HNF-1α (wcześniej MODY 3)

• chromosom 7, glukokinaza trzustkowa (wcześniej MODY 2)

• chromosom 20, cz. transkrypcyjny HNF-4α (wcześniej MODY 1)

MODY = Maturity Onset type Diabetes of the Young

• Defekty genetyczne działania insuliny

• insulinooporność typu A

• krasnoludkowatość (leprechaunizm)

• cukrzyca lipoatroficzna

• Choroby zewnątrzywdzielniczej części trzustki:

• np. zapalenie trzustki, stan po urazie lub usunięciu, nowotwór, mukowiscydoza, hemochromatoza.

• Endokrynopatie:

• akromeglia, zespół Cushinga, glucagonoma, guz chromochłonny, nadczynność tarczycy, somatostatinoma, aldosteronoma

• Wywołana lekami lub substancjami chemicznymi:

• np. vacor, GKS, hormony tarczycy, β-mimetyki, tiazydy, fenytoina, kwas nikotynowy, pentamidyna.

• Zakażenia:

• różyczka wrodzona, CMV.

• Rzadkie postacie wywołane procesem immunologicznym:

• zespół uogólnionej sztywności; przeciwciała p/w receptorowi insulinowemu.

• Inne zespoły genetyczne czasem związane z cukrzycą:

• np. zespół Downa, Klinefeltera, Turnera, pląsawica Huntingtona, ataksja Friedricha, dystrofia miotoniczna, porfiria, zespół Pradera-Willego

IGF-I (Insulinopodobny czynnik wzrostu-I, somatomedyna C)

Cukrzyca idiopatyczna

• nieznana przyczyna

• insulinopenia

• skłonność do kwasicy ketonowej

• silna predyspozycja do dziedziczenia

• brak dowodów na autoimmunologiczne podłoże

• brak powiązań z układem HLA

• dotyczy niewielkiej liczby osób z cukrzycą typu 1, głównie pochodzenia afrykańskiego lub azjatyckiego

CUKRZYCA TYPU 1

• spowodowana jest bezwzględnym niedoborem insuliny wskutek zniszczenia komórek β trzustki przez proces autoimmunologiczny,

• stanowi ok. 10 % wszystkich przypadków cukrzycy,

• w Europie jej występowanie wykazuje zróżnicowanie geograficzne,

• zwiększona częstość występowania w okresie jesienno-zimowym.

Histopatologia cukrzycy typu 1

• trzustka w DM typu I

• ↓ ilości i wielkości wysp

• wczesny naciek limfocytarny (głównie limfocyty T) w wyspach (insulitis)

• następnie wybiórcza utrata komórek β

• zdrowa trzustka może wydzielać wielokrotnie więcej insuliny niż wynosi przeciętne zapotrzebowanie organizmu,

• niszczenie wysp Langerhansa może trwać wiele miesięcy lub lat przed klinicznym ujawnieniem choroby,

• dopiero zniszczenie 80-90% wysp doprowadza do zaburzeń w gospodarce węglowodanowej.

Patogeneza

• U osób predysponowanych genetycznie, pod wpływem czynników środowiskowych uruchomiony zostaje proces autoimmunologiczny:

• nacieki komórek jednojądrzastych w obrębie wysp Langerhansa (limfocyty T, B, komórki NK, makrofagi) = insulitis

• przeciwciała:

• p/w Ag cytoplazmy komórek wysp (ICA),

• p/w dekarboksylazie kwasu glutaminowego (anty-GAD),

• p/w fosfatazie tyrozyny (IA-2),

• p/w insulinie (IAA).

ICA (Ag cytoplazmy komórek wysp)

• obecne na wiele miesięcy/lat przed rozpoznaniem cukrzycy typu 1,

• są u 80% chorych w chwili rozpoznania, a następnie stopniowo zanikają,

• są wyrazem heterogennej odpowiedzi przeciw antygenom zawartym w komórkach ၡ (glukagon), ၢ, D (somatostatyna), PP (polipeptyd trzustkowy).

IAA (insulina)

• są u 40-50% chorych w momencie rozpoznania,

• w ponad 60% u 3-letnich dzieci, znacznie rzadziej u dorosłych.

GAD (dekarboksylaza kwasu glutaminowego)

• jest to enzym przekształcający glutaminian do kwasu ၧ-aminomasłowego (GABA),

• przeciwciała anty-GAD są obecne u większości chorych w chwili rozpoznania cukrzycy.

IA-2 (fosfataza tyrozyny)

• fosfataza tyrozynowa związana z ziarnistościami sekrecyjnymi komórki ၢ,

• przeciwciała są wykrywane w 50-88% u osób ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1.

• Czynniki genetyczne:

• antygeny zgodności tkankowei klasy II HLA-DR3, -DR4 i -DQ8,

• zgodność zachorowań u bliźniąt jednojajowych wynosi ok. 33-50 %.

• Czynniki środowiskowe:

• zakażenia wirusowe -Coxsackie B4 (sekwencje niektórych peptydów wirusa zbliżone są do antygenu GAD = mimikra antygenowa), CMV, Echo, zapalenia mózgu i serca, E-B, świnki, rotawirusy, różyczki.

• spożywanie mleka krowiego w niemowlęctwie i wczesnym dzieciństwie (w okresie niedojrzałości bariery jelitowej) -antygenem immunizującym może być albumina mleka krowiego

• Bezwzględny niedobór lub brak insuliny

ჟ

• zahamowanie transportu glukozy do wnętrza komórek,

• zahamowanie jej metabolizmu wewnątrzkomórkowego,

• nasila się rozpad glikogenu i glukoneogeneza,

ჟ

znaczna hiperglikemia

• zahamowanie lipogenezy, nasilenie lipolizy i zwiększona synteza ciał ketonowych

ჟ

kwasica metaboliczna

• nasilenie katabolizmu białek

• ew. współistnienie innych chorób autoimmunizacyjnych (bielactwo, niedokrwistość Addisona-Biermera, ch. Addisona, autoimmunizacyjne choroby tarczycy)

Cukrzyca typu 1 a inne choroby autoimmunologiczne

• choroba Addisona (50x)

• choroba Hashimoto (30x)

• choroba Gravesa (30x)

• niedokrwistość Addisona-Biermera

• hipogonadyzm

Objawy kliniczne

• zwykle dość burzliwe (dni, tygodnie)

• wysoka hiperglikemia => diureza osmotyczna, wielomocz, wzmożone pragnienie

• gwałtowne chudnięcie, mimo zachowanego lub wzmożonego łaknienia

• w późniejszym okresie (kwasica ketonowa) - brak apetytu

• pogorszenie ostrości wzroku (<= odwodnienie i zmiana napięcia gałek ocznych i soczewek)

• stałe uczucie zmęczenia, osłabienie, niechęć do wysiłków, pogorszenie koncentracji

• kwasica ketonowa => bóle brzucha, nudności, wymioty, bóle głowy, uczucie skrajnego wyczerpania, zaburzenia świadomości, śpiączka ketonowa

Badania laboratoryjne

• hiperglikemia, często powyżej 22,2 mmol/l (400 mg/dl)

• duży cukromocz i ketonuria

• kwasica metaboliczna w gazometrii

CUKRZYCA TYPU 2

• spowodowana jest zwiększoną insulinoopornością tkanek obwodowych, której towarzyszy zaburzone i niewystarczające wydzielanie insuliny

• stanowi ok. 85-90 % wszystkich przypadków cukrzycy

• częściej występuje w krajach wysoko rozwiniętych i uprzemysłowionych; rolę odgrywa też pochodznie etniczne (7% Latynosów; 50% Indian z plemienia Pima)

Histopatologia cukrzycy typu 2

• Trzustka w DM typu 2

• wcześnie mikrowyspy

• złogi amyloidu w wyspach

• indukowane przez zwiększone stężenie insuliny

• powodują mniejszą reaktywność komórek β na wahania stężenia glukozy

Patogeneza

• Czynniki genetyczne:

• dziedziczenie wielogenowe

• b. często u osób z dodatnim wywiadem rodzinnym,

• zgodność zachorowań u bliźniąt jednojajowych sięga 80%,

• 40% ryzyka u potomka, gdy choruje jedno z rodziców,

• >50% ryzyka u potomka, gdy chorują oboje rodzice

• Czynniki środowiskowe:

• nadmiar spożywanych kalorii prowadzący do otyłości,

• dieta bogatotłuszczowa,

• mała aktywność fizyczna,

• nadmierne spożycie alkoholu.

Wieloczynnikowa patogeneza cukrzycy typu 2 - heterogenność fenotypowa i genotypowa.

• Insulinooporność tkanek obwodowych

• dotyczy gł. mm. szkieletowych i wątroby,

• ? defekt struktury lub aktywności białka IRS-1,

• ? zmniejszona aktywność syntazy glikogenowej i /lub dehydrogenazy pirogronianowej,

• zmniejszona ilość transporterów glukozy (GLUT-4).

hiperglikemie poposiłkowe

• insulinooporność dotyczy także wątroby

• zwiększone wątrobowe wytwarzanie glukozy, przy równocześnie utrzymanej glikogenolizie

• kompensacyjnie dochodzi do hiperinsulinemii

hiperglikemia wywiera toksyczny wpływ na tkanki obwodowe nasilając insulinooporność może też wywierać toksyczny wpływ na komórki β pogarszając wydzielanie insuliny

(tzw. efekt glukotoksyczny)

• Przyczyny nieprawidłowego wydzielania insuliny w cukrzycy typu 2:

• zmniejszenie ilości komórek β nawet do 50%,

• złogi amyloidu w obrębie wysp (amylina!),

• upośledzony rozwój komórek β podczas życia płodowego (zwłaszcza u noworodków z niską masą urodzeniową),

• efekt glukotoksyczny,

• toksyczny wpływ hiperlipemii i zwiększonych stężeń WKT;

• spadek wrażliwości komórek β na glukozę poprzez hamowanie jej metabolizmu,

• zmniejszone wytwarzania NO,

• hamujący wpływ WKT na ekspresje genów kodujących enzymy uczestniczące w syntezie insuliny,

Objawy kliniczne

• objawy bardzo dyskretne, niecharakterystyczne, narastają powoli,

• uczucie zmeczenia, znużenie, senność,

• skłonność do zmian ropnych na skórze,

• drożdżyca narzadów płciowych, grzybica międzypalcowa, świąd skóry,

• wielomocz i wzmożone pragnienie, rzadziej niewielkie chudnięcie,

• hiperglikemia i cukromocz, ew. ketonuria

• powikłania cukrzycy.

Przyczyny „epidemii” cukrzycy:

• zmniejszenie aktywności fizycznej,

• spożywanie nadmiaru wysokoenergetycznych pokarmów.

RÓŻNICOWANIE CUKRZYCY TYPU 1 I TYPU 2
CECHA	TYP 1	TYP 2
początek	nagły	powolny
insulina	mało, brak	bz, Ⴏ, Ⴍ
ketoza	często	rzadko
wiek	każdy	raczej dorośli
masa ciała	szczupli	raczej otyli
leczenie	insulina	dieta, tabl., insulina
cukrzyca w rodzinie	10-15 %	30%
cukrzyca bliźniąt	30-50%	70-90%
HLA	HLA-DR, HLA-DQ	brak związku
autoprzeciwciała	> 85%	brak

LADA
(latent autoimmune diabetes in adults)

• cukrzyca typu 1 przebiegająca klinicznie jak cukrzyca typu 2, bywa nazywana cukrzycą typu 11/2,

• późno ujawniająca się i powoli postępująca postać cukrzycy typu 1, występująca u szczupłych dorosłych,

• łagodne objawy kliniczne,

• rozstrzygająca jest obecność autoprzeciwciał, zwł. anty-GAD.

Cukrzyca ciężarnych

• zaburzenia gospodarki węglowodanowej ujawniające się w czasie ciąży (3% ciąż),

• patogeneza: zwiększona insulinooporność tkanek, niewystarczająco kompensowana wydzielaniem insuliny;

• pod wpływem hormonów: laktogenu łożyskowego, estrogenów, progesteronu, kortyzolu.

• rozwija się w II, nasila w III trymestrze ciąży i jest tym większa im większa otyłość ciężarnej,

• może przebiegać bez- lub skąpoobjawowo,

• stanowi zagrożenie dla prawidłowego rozwoju płodu i zwiększa ryzyko śmiertelności okołoporodowej.

POWIKŁANIA CUKRZYCY

3 patomechanizmy powstawania powikłań cukrzycowych

• glikacja nieenzymatyczna (AGEs)

• aktywacja kinazy białkowej C

• hiperglikemia wewnątrzkomórkowa z zaburzeniem przemian polioli (gł. sorbitolu)

Patomechanizm powikłań cukrzycowych

• glikacja nieenzymatyczna - glukoza chemicznie przyłącza się do białek i powoduje powstawanie AGEs (advanced glycosylation end products), czyli tzw. produktów Maillarda. Proces zachodzi 2.etapowo:

• 1. etap trwa godziny i jest odwracalny,

• 2. etap trwa dni i jest niedwracalnym wytworzeniem ketoaminy

• AGEs wiązane w tkankach powodują mi in. zwężenie i uszkodzenie naczyń krwionośnych,

• AGEs związane z receptorami powierzchniowymi mogą m.in. zaburzać odpowiedź tkanek na czynniki wzrostowe w procesie gojenia.

• Aktywacja kinazy proteinowej C (PKC)

• hiperglikemia wewnątrzkomórkowa może stymulować de novo syntezę diacylglicerolu (DAG) jako wtórnego przekaźnika z pochodnych glukozy,

• który z jonami wapnia aktywuje PKC

Następstwa aktywacji PKC

• główne efekty naczyniowe:

• nakładanie się na toksyczny wpływ AGEs,

• pobudzenie angiogenezy (naczynia włosowate gałki ocznej) via VEGF,

• zwężenie naczyń

• ↑aktywności cz. naczyniokurczących,

• ↓aktywności cz. naczynioszerzących,

• wytwarzanie czynników fibrynogennych,

• hamowanie fibrynolizy

• lecznicze hamowanie aktywności PKC powoduje np. zwolnienie tempa rozwoju retinopatii cukrzycowej

Hiperglikemia wewnątrzkomórkowa z zaburzeniem przemian polioli powoduje akumulację fruktozy w wyniku zmniejszenia aktywności reduktzy aldozy i prowadzi do przewlekłej „osmotycznej niewydolności komórki”

• patologia ma miejsce w tkankach nie wymagających udziału insuliny do transportu glukozy,

• powoduje m.in. zaćmę,

• osłabia się pompa jonowa

• uszkadzanie komórek Schwanna →neuropatia

• stosowanie inhibitorów reduktazy aldozy w neuropatii

• uszkadzanie pericytów w naczyniach siatkówki

• tętniaki i krwawienia z naczyń siatkówki

Powikłania cukrzycy

• makroangiopatia i mikroangiopatia

• stwardnienie kłębuszków nerkowych,

• retinopatia cukrzycowa,

• neuropatia i spowodowana nią stopa cukrzycowa,

• mikroangiopatia małych , śródściennych naczyń wieńcowych,

• śpiączka cukrzycowa, hipoglikemia, neuroglikopenia,

• upośledzenie odporności,

• hipertrójglicerydemia i stłuszczenie wątroby,

• hipoaldosteronizm hiporeninowy

(=> hiperkaliemia, hiponatremia, kwasica metaboliczna, hipotonia).

Naczyniowe powikłania cukrzycy

• makroangiopatia (nieswoista; wczesny okres miażdżycy);

• choroba wieńcowa,

• miażdżyca zarostowa naczyń obwodowych,

• choroba naczyń mózgowych i udar niedokrwienny mózgu,

Uwaga: upośledzone odczuwania bólu !!!

• mikroangiopatia

• charakterystyczne pogrubienie błony podstawnej naczyń włosowatych - efekt glikacji białek błony podstawnej wynikającej z przewlekłej hiperglikemii?

(grubość koreluje z czasem trwania choroby)

Glomerulosclerosis

• przyczyna ok. 35 % przypadków ESRD,

• efekt mikroangiopatii z rozlanym lub guzkowym rozplemem mezangium,

• częstość występowania i stopień zaawansowania klinicznego koreluje z czasem trwania cukrzycy i stopniem jej wyrównania.

Pozostałe powikłania cukrzycy dotyczące nerek:

• stwardnienie tętnic i tętniczek nerkowych,

• współistniejące cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek i skłonność do zakażeń układu moczowego

Okresy rozwoju nefropatii cukrzycowej

	okres	czas wystąpienia	główne objawy
I	przerost nerki	w chwili rozpoznania	powiększenie rozmiarów nerek, wzrost RBF i GFR
II	zm. histolog. bez objawów klinicznych	2-5 lat	pogrubienie bł. podstawnej naczyń włosowatych, rozrost mezangium
III	nefropatia utajona	5-15 lat	mikroalbuminuria, nadciśnienie
IV	klinicznie jawna nefropatia	10-25 lat	białkomocz, spadek RBF i GFR, nadciśnienie w ~ 60 %
V	PNN	15-30 lat	azotemia, nadciśnienie w ~ 90 %

Retinopatia cukrzycowa

Po 15 latach choroby u 90 % chorych z DM typu 1 i 25 % chorych z DM typu 2

Patogeneza:

• mikroangiopatia,

• angiogeneza pod wpływem uwalnianych czynników wzrostowych,

• cukrzycowe zaburzenia przemiany materii.

Palenie papierosów i nadciśnienie pogarszają przebieg powikłania !

• Retiopatia prosta

• łagodna (mikrotętniaczki),

• umiarkowana (+ pojedyncze ogniska krwawienia do siatkówki, żyły = sznur pereł),

• ciężka

• Retinopatia proliferacyjna

• nowotworzenie naczyń, krwawienia do siatkówki (powikłania: odklejenie siatkówki, jaskra)

• Makulopatia cukrzycowa

• ogniskowa / rozlana / niedokrwienna (obrzęk plamki, wysięki, krwawienia do siatkówki, zagrożenie utratą wzroku)

Angiopatia w dużych naczyniach tt.

• AGEs i aktywacja PKC

• zawał m. sercowego

• zgorzel kończyn

• zmiany w tt. Nerkowych

Neuropatia cukrzycowa

• Patogeneza ??

• zaburzenia mikrokrążenia nerwów (vasa nervorum),

• zaburzenia metaboliczne, np. nieenzymatyczna glikacja białek strukturalnych.

• Obwodowa polineuropatia czuciowo-ruchowa

• postać najczęstsza,

• dotyczy gł. dystalnych części kończyn,

• symetryczne zaburzenia czucia (zniesienie czucia wibracji, parestezje, „zespół piekących stóp”), obustronne zniesienie odruchów ścięgnistych, osłabione czucie zimna i bólu, ew. upośledzenie funkcji motorycznych.

• Neuropatia cukrzycowa o określonej lokalizacji

• asymetryczna, proksymalna neuropatia cukrzycowa z bólami w okolicy biodrowej i przedniej powierzchni uda, osłabienie odruchu kolanowego po tej samej stronie oraz niedowład mięśnia czworogłowego uda.

• Cukrzycowa neuropatia autonomiczna

• neuropatia układu autonomicznego (współczulnego i przywspółczulnego),

• druga co do częstości postać neuropatii cukrzycowej.

• Neuropatia kardiowaskularna

• u 10-20 % chorych w momencie rozpoznania cukrzycy, u > 50 % po 20 latach choroby

• objawy:

• „ciche” niedokrwienie i zawał bezbólowy,

• upośledzenie zdolności do zmiany rytmu serca,

• tachykardia spoczynkowa,

• asympatykotoniczna hipotonia ortostatyczna,

• zniesienie lub odwrócenie okołodobowego rytmu CTK ze wzrostem w nocy.

• Neuropatia przewodu pokarmowego

• spowodowana uszkodzeniem ukł. przywspółczulnego

• objawy:

• zaburzenia motoryki przełyku (ew. dysfagia),

• atonia żołądka (gastropareza) (=> hipoglikemie poposiłkowe),

• neuropatia jelit z poposiłkowymi naprzemiennymi biegunkami i zaparciami,

• zaburzenia czynności odbytu i odbytnicy (=> nietrzymanie stolca).

• Neuropatia układu moczowo-płciowego

• spowodowana uszkodzeniem ukł. przywspółczulnego

• objawy:

• atonia pęcherza moczowego i zaburzenia jego opróżniania z możliwym zaleganiem moczu i zwiększoną podatnością na zakażenie układu moczowego,

• zaburzenia erekcji, do impotencji włącznie, oraz brak spontanicznych nocnych lub porannych erekcji ( u ok. 30 % chorych).

• Neuropatia układu neuroendokrynnego

• upośledzenie lub całkowity brak kontrregulacji hormonalnej w następstwie hipoglikemii,

• osłabienie fizjologicznego wyrzutu amin katecholowych, zachodzącego pod wpływem pionizacji ciała lub wysiłku fizycznego.

• Neuropatia w zakresie termoregulacji

• upośledzenie czynności gruczołów potowych oraz stała wazodylatacja (ciepła stopa cukrzycowa!).

• Neuropatia źrenic

• zaburzenie odruchów źrenicznych,

• upośledzenie szybkości odruchowego rozszerzania źrenicy

Zespół stopy cukrzycowej

• Neuropatyczna stopa cukrzycowa (70 %)

• rozpoznanie: ciepła stopa o różowym zabarwieniu; wyczuwalne tętno; prawidłowy wskaźnik Dopplera; upośledzenie czucia wibracji,

• powikłania: bezbólowe owrzodzenia neuropatyczne na powierzchni obciążonej uciskiem; =>cukrzycowo-neuropatyczna osteoartropatia,

• Choroba niedokrwienna stopy

• spowodowana miażdżycą zarostową naczyń obwodowych,

• rozpoznanie: wywiad (DM, NT, hipercholestrolemia, palenie), chromanie przestankowe, zimna stopa z sinawym zabarwieniem, brak tętna, wskaźnik Doppler < 0,9, zachowane czucie głębokie, martwica lub zgorzel dystalnych części kończyn.

• Postać mieszana: neuropatyczno-niedokrwienna stopa cukrzycowa

• najgorsze rokowanie.

N e u r o p a t i a - U r a z - O w r z o d z e n i e - Z ł e g o j e n i e - Z g o r z e l

OSTRE POWIKŁANIA CUKRZYCY - ŚPIĄCZKI

Śpiączka cukrzycowa

• Czynniki wywołujące:

• brak lub niedostateczna podaż insuliny egzogennej,

• zwiększone zapotrzebowanie (zakażenie, błąd dietetyczny, zabieg operacyjny, uraz, ciąża, choroby przewodu pokarmowego, zawał serca, nadczynność tarczycy, leki moczopędne, GKS, metformina)

• 25 % to tzw. śpiączka ujawniająca

• może mieć postać:

śpiączki ketonowej

śpiaczki hiperosmolarnej

śpiączki mleczanowej

Kwasica ketonowa

Śpiączka hiperosmolarna

• względny niedobór insuliny => upośledzenie utylizacji glukozy w tkankach obwodowych mimo równoczesnego zwiększenia uwalniania glukozy z wątroby.

• ograniczona ilość insuliny u chorych z DM typu 2 jest jednak wystarczająca do zahamowania lipolizy w tkance tłuszczowej i wytwarzania ciał ketonowych.

Obraz kliniczny śpiączki cukrzycowej

• okres przedśpiączkowy:

• utrata apetytu, wymioty,

• pragnienie, polidypsja, wielomocz,

• tachypnoe,

• objawy odwodnienia.

• śpiączka:

• objawy odwodnienia i wstrząsu,

• skąpomocz, bezmocz, brak odruchów,

• EKG: objawy hipokaliemii, możliwe zaburzenia rytmu.

• Postaci:

• krążeniowa: hipowolemia, wstrząs

• nerkowa: ostra niewydolność nerek

• rzekomobrzuszna (pseudoperitonitis)

• przebiega w postaci ostrego brzucha z objawami podrażnienia otrzewnej, atonii żołądka i jelit oraz z ostrą rozstrzenią żoładka

• Badania laboratoryjne:

• hiperglikemia

• glukozuria

• hipernatremia, hipokaliemia

Śpiączka ketonowa

Glu > 16,7 mmol/l (300 mg%)

stężenie ciał ketonowych w surowicy > 300 mg%

Ketonuria, hiperkaliemia

kwasica metaboliczna

Śpiączka hiperosmolalna

Glu > 33,3 mmol/l

hiperosmolalność > 310 mOsm/l

hipernatremia

(niewielka acetonuria)

Śpiączka mleczanowa

• poziom kwasu mlekowego >5 mmol/l,

• rzadka, ale z b. wysoką 50% smiertelością,

Patogeneza:

• uszkodzenie narządów bogatokomórkowych lub hipoksja tkankowa,

• zatrucie alkoholem, duże dawki salicylanów.

Typy śpiączki mleczanowej kojarzone z cukrzycą;

• A. beztlenowa (sepsa, wstrząs, NS),

• B. tlenowa (wspólnie z ketozą, metformina)

Objawy;

• to normoglikemia,

• pH<7.0, luka anionowa >16mEq/l,

• hiperkaliemia.

HIPOGLIKEMIA

• Stężenie glukozy w surowicy < 2,2 mmol/l

• Triada Whipple'a:

• glikemia < 2,5 mmol/l,

• objawy hipoglikemii,

• ustąpienie objawów po podaniu glukozy.

Etiologia hipoglikemii

• Hipoglikemia na czczo:

• insulinoma,

• guzy pozatrzustkowe (np. rak wątroby),

• paranowotworowe wydzielanie peptydu insulinopodobnego,

• niewydolność wątroby (upośledzenie glukoneogenezy),

• mocznica (niedobór substratów dla glukoneogenezy),

• niewydolność nadnerczy lub przysadki (niedobór hormonów kontr/ins),

• przerost komórek β u dzieci (nesidioblastoza)

• glikogenozy,

• tubulopatia powdująca glukozurię nerkową

• Hipoglikemia reaktywna (poposiłkowa):

• wczesny okres cukrzycy,

• zaburzenia opróżniania żołądkowego w następstwie neuropatii,

• zespół poresekcyjny (dumping syndrome),

• reaktywna hipoglikemia wywołana chwiejnością autonomiczną (wzmożone napięcie nerwu błędnego),

• rzadkie defekty genetyczne (np. nadwrażliwość na leucynę, nietolerancja fruktozy).

• Hipoglikemia egzogenna:

• przedawkowanie insuliny lub pochodnych sulfonylomocznika (bezwzględne lub względne),

• nadużycie alkoholu, zwłaszcza na czczo (hamuje glukoneogenezę),

• interakcja leków przeciwcukrzycowych z innymi lekami (np. sulfonamidy, NSAID, β-blokery, ACEI

Okresy	Objawy kliniczne
zaburzenia układu przywspółczulnego	znaczny głód, nudności, wymioty, osłabienie
zaburzenia układu współczulnego	niepokój, obfite pocenie, tachykardia, drżenie, rozszerzenie źrenic, wzrost napięcia mięśniowego
zaburzenia OUN (objawy neuroglikopenii)	bóle głowy, „endokrynny zespół psychotyczny” (depresja, rozdrażnienie, zaburzenia koncentracji, splątanie), zaburzenia koordynacji ruchowej, prymitywne automatyzmy, drgawki, objawy ogniskowe, senność, śpiączka, zaburzenia oddychania i krążenia

WYSIŁEK FIZYCZNY - najlepszy lek!

- poprawia tolerancję glukozy

- zwiększa aktywność trombolityczną

- zmniejsza agregację płytek

- zmniejsza adhezję płytek

- zmniejsza krzepliwość krwi

- zwalnia czynność serca

- zwiększa zmienność rytmu serca

- zwiększa wrażliwość baroreceptorów

- zmniejsza stężenie CRP (korzystna modyfikacja

odczynów zapalnych)

- zmniejsza stężenie homocysteiny

- poprawia jakość życia

AKTYWNOŚĆ FIZYCZNA OSÓB Z CUKRZYCĄ REDUKUJE ŚMIERTELNOŚĆ NAWET O 43%

Niewydolność nerek Wstrząs hipowolemiczny

Hipowolemia

Utrata płynu pozakomórkowego

Zaburzenia świadomości

Diureza osmotyczna, Oddech Kussmaula

utrata kationów, zwł. K⁺

Odwodnienie komórek

Kwasica metaboliczna

Hipermolalność osocza Ketoza Zapach acetonu

Hiperglikemia Lipoliza

Niedobór insuliny

---