SKAZA KRWOTOCZNA

• stan kliniczny, którego pierwotnym lub wtórnym objawem jest zaburzenie układu homeostazy, objawiające się krwawieniem;

HEMOSTAZA - zespół procesów zapewniających ustanie krwawienia po przerwaniu łożyska i utrzymanie krwi w stanie płynnym

Osoczowy układ krzepnięcia Naczynia krwionośne

Hemostaza

Płytki krwi Układ fibrynolityczny

ROLA NACZYŃ

Budowa:

1. warstwa zewnętrzna - przydanka (adventitia) - fibroblasty

2. warstwa środkowa - (media) mięśniówka gładka, kolagen

• regulacja średniego światła naczynia

• adhezja płytek

• aktywacja czynnika XII

3. warstwa wewnętrzna - (intima):

• podśródbłonkek- subendothelium

• śródbłonek - endothelium

Mechanizmy uruchamiane w czasie uszkodzenia naczynia:

Uszkodzenie ściany

Odsłonięcie kolagenu

Adhezja i agregacja płytek Aktywacja krzepnięcia

Zwężenie naczyń Tworzenie pierwotnego czopu hemostatycznego Wtórny czop hemostatyczny

WARSTWA	CZYNNIK	FUNKCJA
Środkowa	TF	Zapoczątkowanie zewnętrznego toru aktywacji układu krzepnięcia
subendotelium	Kolagen III i IV	Wykazują właściwości trombogenne, aktywują płytki krwi
	Fibronektyna
	Laminina
	Trombospondyna
endotelium	PGI2	Czynnik antyagregacyjny i hipotensyjny
	PGE1
	Adenozyna
	EDRF
	PAF
	Angiotensyna II	Obkurcza lokalnie naczynia krwionośne
	T - PA	Silny aktywator fibrynolizy
	PAI - 1	Silny inhibitor fibrynolizy
	Czynnik V, VIII, v WF	Adhezja płytek
	Antytrombina III	Główny endogenny inhibitor krzepnięcia
	TM	Aktywność PC

ROLA PŁYTEK:

1. tworzenie czopu płytkowego przywraca ciągłość ściany naczynia

• aktywność - zmiana kształtu i rodzaje uwalnianych zawartości

• adhezja - przyleganie do podśródnabłonka za pośrednictwem czynnika von Willebrandta

• agregacja - łączenie się w skupiska

• aktywacja układu krzepnięcia na odsłoniętych fosfolipidach

2. udział w reakcji krzepnięcia:

• udostępnienie fosfolipidów na powierzchni, który...

• produkcja i uwalnianie FF4 (czynnik płytkowy 4), ADP, fibrynogen, TXA2, czynnik V, XI, Ca2+, beta - tromboglobina, kininogen wielkocząsteczkowy (HMWK), inhibitor aktywatora tkankowego plazminogenu I (AAI - 1), białko S

3. inne funkcje:

• produkcja płytkowego czynnika wzrostu (PDGF)

• wzrost komórek śródbłonka (PDLCGF)

INHIBITORY KRZEPNIĘCIA:

• AT III

• Heparyna

• Alfa 2 - makroglobulina - hamowanie działania występujących proteaz

• Alfa1 - antytrypsyna

• Inhibitor C1 dopełniecza (inaktywacja czynnika XII, XI)

• Inhibitor zewnątrzpochodnego układu krzepnięcia - TFP 1

• Białko C - trombomodulina

Białko C

Białko S Inaktywacja PAI

Trawienie czynnika Va i VIII Patologicznie: antykoagulant tocznia; przeciwciała anty - czynnikom krzepnięcia (hemofilie)

ANTYTROMBINA III - na powstanie aktywnych czynników krzepnięcia:

• XII

• XI

• IX

• X

• VII

• II

UKŁAD FIBRYNOLIZY:

aXII t - PA, u - PA

PK K plazminogen plazmina

Streptokinaza rozpuszczenie fibrynogenu i fibryny FDP

PAI - 1 i - 2 - inhibitory aktywatora plazminogenu

Alfa 1 - antyplazmina - blokuje działanie plazminy

DIAGNOSTYKA UKŁADU KRZEPNIĘCIA:

1. badania laboratoryjne:

• poziom płytek krwi (norma: 150 - 400 G/l = tysięcy/ ml)

• czas krwawienia - metodą IVY (norma <8 minut) - wydłużony w skazach naczyniowo - płytkowych

• czas koalinowo - kefalinowy (norma 35 - 45 sekund) - ocena wewnątrzpochodnego układu krzepnięcia

• czas protrombinowy (norma 14- 16 sekund) - wydłużony w niedoborze bądź anomaliach ...?

CZAS REPTYLAZOWY - enzym reptolaza niewrażliwy na heparynę - pozwala na ocenę aktywności układu krzepnięcia po leczeniu heparyną

SKAZY:

• OSOCZOWA

• PŁYTKOWA

• NACZYNIOWA

WRODZONE LUB NABYTE

SKAZA NACZYNIOWA - zaburzenie struktury bądź funkcji naczyń:

• wzrost kurczliwości naczyń

• wzrost przepuszczalności naczyń

• immunologiczne niszczenie naczyń

Podstawy diagnostyki:

• wzrost czasu krwawienia

• ? osoczowe czasy krzepnięcia

• poziom i funkcja płytek w normie

• (+) objaw opaskowy

• biopsja ?

• badania immunologiczne

WRODZONE	NABYTE
1. TELEANGIEKTAZJA HAEMORRHAGICA HEREDITARIA - miejscowy brak włókien elastycznych - choroba Rendu - Oslera - Webera	1. niedobór witaminy C
zaburzenia syntezy kolagenu: zespół Marfana zespół Ehlersa - Danlosa osteoporosis imperfecta - kruchość naczyń pseudotoxanthoma elasticum	plamica starcza - purpura senilis
		choroba Schonleina - Henocha - alergiczno - toksyczne zapalenie naczyń (objawy: plamica skórna, dolegliwości brzuszne, krwawienia z przewodu pokarmowego, bóle i obrzęki stawów)
		inne: zespół Churga - Straussa - ziarnica alergiczna (odmiana guzkowego zapalenia naczyń; rozlane zmiany płucne, eozynofilia, objawy astmatyczne) ziarniniak Wegenera (podł. Immunologiczne, ulegające martwicy ziarniniaki, zapalenie naczyń) mięsak Kaposiego purpura simplex plamica polekowa plamica w przebiegu zakażeń

SKAZY PŁYTKOWE:

• zmiana ilości płytek - trombocytopenie

• zmiana funkcji - trombopatia

PRZYCZYNY MAŁOPŁYTKOWOŚCI:

a) szpikowe:

• zaburzenia produkcji w szpiku (aplazje szpikowe)

• zaburzenia dojrzewania megakariocytów

• wypieranie ze szpiku (nowotwór pierwotny lub wtórny)

• zwłóknienie szpiku (mielofibroza)

• brak trombopoetyny

1. skrócenie czasu przeżycia:

• wzrost zużycia (DIC)

• małopłytkowość immunologiczna

• naczyniaki olbrzymie (gromadzenie płytek)

• sekwestracja płytek

2. innego pochodzenia:

• hipersplenizm

• sztuczna zastawka serca

• zespół hemolityczno - mocznicowy

• krążenie pozaustrojowe

DIAGNOSTYKA:

• prawidłowy czas krwawienia

• poziom płytek ...?

• osoczowe czasy krzepnięcia w normie

• (+) test opaskowy

• badanie immunologiczne (allo - i autoprzeciwciała)

• badanie szpiku kostnego:

spadek liczebności megakariocytów - zaburzenia produkcji

wzrost liczebności - zaburzenia dojrzewania lub wzrost zużycia na obwodzie

PRZYCZYNY TROMBOCYTOPATII:

• zaburzenia agregacji

• zaburzenia agranulacji

• zaburzenia błony

• niedobory ziarnistości

• zaburzenia prokoagulacji płytek

• leki, m.in. kwas acetylosalicylowy

• mocznica

• choroby zapalne

SKAZY OSOCZOWE - brak lub niedobór jednego lub więcej czynników krzepnięcia:

• czynnika VIII - hemofilia A (prawidłowy czas krwawienia)

• czynnika IX - hemofilia B

• czynnika XI - hemofilia C

• czynnika von Willebrandta - choroba von Willebrandta - najczęstsza - wydłużone: czas krwawienia i APTT

• czynnika VII - hipokonwertynemia

• czynnika I - hipofibrynogemia

Czynnik von Willebrandta:

• umożliwia adhezję płytek

• ochrania czynnik VIII

Postacie:

• lekka - skaza płytkowa

• ciężka - płytkowa + osoczowa

NABYTE SKAZY OSOCZOWE:

1. spadek produkcji czynników krzepnięcia:

a) niedoborowy zespół protrobinowy (II, VII, IX, X, białko S, białko C):

• uszkodzenie wątroby

• niedobór witaminy K

• leczenie antagonistami witaminy K

2. wzrost zużycia czyników krzepnięcia:

- DIC

RODZAJ ZABURZENIA	CZAS PROTROMBINOWY	APTT	CZAS KRWAWIENIA
SKAZA NACZYNIOWA	N	N	Ⴍ
MAŁOPŁYTKOWOŚĆ	N	N	Ⴍ
HEMOFILIA	N	Ⴍ	N
CHOROBA VON WILLEBRANDTA	N	N/Ⴍ	Ⴍ
HIPOKONWERTYNEMIA	Ⴍ	N	N
CHOROBY WĄTROBY, też ZATRUCIA np. muchomorem sromotnikowym	Ⴍ	N/Ⴍ	N

POWSTANIE DIC:

• uszkodzenie tkanek (TF)

• rozlane uszkodzenie śródbłonka (aktywacja płytek: PAI - 1 i monocytów: IL - 1, TNF, PAF)

• spadek przepływu krwi w mikrokrążeniu - kwasica

• uszkodzenie elementów morfotycznych - wzrost ADP, TXA2, PAI - 1

• produkty komórek patologicznych (nowotworowych): TF, proteazy, PAF

PRZYCZYNY DIC:

• różne postacie wstrząsu (septyczny, urazowy, krwotoczny)

• infekcje, głównie bakteriami G (-); też pasożytami, wirusami

• powikłania położnicze (poronienia, zator wodami płodowymi, rzucawka, obumarły płód, przedwczesne odklejenie łożyska)

• ciężka hemoliza

• choroby nowotworowe (m.in. białaczka M3 - ostra limfocytowa - DIC jako jeden z pierwszych objawów)

• rozległe zabiegi chirurgiczne (płuca, trzustka, prostata)

• zaburzenia i anomalie naczyń

• rozległe uszkodzenie wątroby

OBJAWY KLINICZNE:

• wybroczyny, plamica, pęcherze krwotoczne

• sinica kończyn, martwica, krwawienie z ran chirurgicznych, pourazowych, miejsc wkłuć dożylnych

• krwiaki podskórne

• objawy uszkodzenia narządowego

BADANIA LABORATORYJNE:

1. aktywność i zużycie płytek

• wzrost poziomu tromboglobuliny, PF 4

2. aktywność i zużycie czynników krzepnięcia:

• początek stymulacji osoczowych czynników krzepnięcia - skrócenie czasu krzepnięcia - wzrost zużycia czynników krzepnięcia - wydłużenie APTT, czasu protrombinowego

• wzrost D - dimerów

• wzrost poziomu kompleksów plazmatycznych - antyplazm. ?? (PAP)

• wzrost t - PA , PAI

• spadek aktywności AT III

NIEDOKRWISTOŚCI I NADKRWISTOŚCI

NIEDOKRWISTOŚĆ - stan chorobowy, w którym liczba krwinek czerwonych, stężenie hemoglobiny lub wartość hematokrytu spada poniżej normy

	KOBIETY	MĘŻCZYŹNI
RBC [mln / l]	4,0 - 4,6	4,5 - 5,2
Hb [g/ dl]	12 - 14	14 - 16
Ht [%]	36 - 41	42 - 47

ETIOLOGIA KLASYFIKUJĄCA NIEDOKRWISTOŚCI:

1. nadmierna utrata krwi

2. spadek produkcji erytrocytów związany z defektem komórek macierzystych - niedokrwistości aplastyczne i hipoplastyczne

3. zaburzenia wytwarzania erytrocytow związane z niedoborem substratów - niedokrwistości niedoborowe i achrestyczne ??

• aplastyczne - zahamowanie wszystkich układów krwiotwórczych

• hipoplastyczne - zahamowanie jednego z układów

4. wzrost niszczenia erytrocytów - niedokrwistość hemolityczna

5. pseudoniedokrwistości

KRWOTOKI:

• ostre (pourazowe)

• przewlekłe (np. ze śluzówki przewodu pokarmowego) - związana z utratą żelaza !!!

Spadek wytwarzania erytrocytów z uszkodzeniem KUM ??

1. wrodzona aplazja i hipoplazja np. wrodzona niedokrwistość hipoplastyczna typu Blackphana - Diamonda (występowanie rodzinne)

a) przyczyny: uszkodzenie KUM lub tkanek podścieliska albo ich wzajemnego oddziaływania

3. wrodzona niedokrwistość aplastyczna typu Fanconiego - aplazja szpiku z licznymi wadami rozwojowymi i anomaliami chromosomalnymi - brak spójnej hipotezy na patogenezę

2. nabyte:

1. aplazja po promieniowaniu, lekach, detergentach, środkach owadobójczych, czynnikach biologicznych: parvowirusy, HBV;

2. wyparcie przez nowotwór pierwotny (białaczki) lub wtórny

3. choroby imunologiczne - zespół Sjogrena, liszaj rumieniowaty rozsiany, choroba przeszczep kontra gospodarz

4. zwłóknienie szpiku

5. niedokrwistość hemolityczna - okresy „przełomów aplastycznych”

6. nocna napadowa hemoglobinuria

7. ciąża

Spadek poziomu erytropoezy:

• przewlekłe choroby nerek

• zapalenia

• niedoczynność tarczycy

WZROST erytropoezy	SPADEK erytropoezy
1. hormony tarczycy	1. kwaśne izoferrytyny
2. hormony przysadki	2. inhibitory erytropoezy
3. testosteron	3. IFN - gamma
4. hormony przytarczyc	4. estrogeny
5. sole kobaltu
6. spadek p O2
7. PGA2, PGE, PGI2

Zaburzenia produkcji związane z niedoborem substratów - zaburzenia dojrzewania jądra komórkowego (zaburzenia syntezy DNA): niedobór witaminy B12, kwasu foliowego lub witaminy C

NIEDOBÓR WITAMINY B12	NIEDOBÓR KWASU FOLIOWEGO
NIEDOBORY POKARMOWE
wegetarianizm	Brak świeżych pokarmów roślinnych
ZABURZENIA WCHŁANIANIA
1) Choroba Addisona - Biernera	1) choroba jelita cienkiego
2) stan po gastrektomii	2) alkoholizm
3) rak żołądka
4) przewlekła niewydolność trzustki
5) choroba jelita cienkiego
NIEDOSTATECZNE WYKORZYSTANIE zaburzenia polekowe lub wady metaboliczne
Neomycyna, cholestyramina, kolchicyna, PAS	Metotrexat, triamferen, trimetoprim, fenobarbital, środki antykoncepcyjne, biseptol
WZROST ZAPOTRZEBOWANIA LUB ZUŻYCIA
1) zespół mieloproliferacyjny	1) zespół mieloproliferacyjny
2) zużycie przez bakterie jelitowe lub pasożyty (bruzdogłowiec szeroki)	2) niedokrwistość hemolityczna
	3) ciąża
	4) nadczynność tarczycy

NIEDOCZYNNOŚĆ MEGALOBLASTYCZNA - z niedoboru B12 i kwasu foliowego

UWAGA: przed podaniem witaminy B12 lub kwasu foliowego należy zebrać wywiad odnośnie ewentualnej choroby nowotworowej - ryzyko „dokarmienia” nowotworu

Choroba Addison - Biernera:

• reakcja autoimmunizacyjna przeciw IF - czynnikowi Castle'a lub/i komórkom okładzinowym dna żołądka

Przeciwciała:

• typ I - blokują połączenie między IF a B12

• typ II - blokują połączenie kompleksu IF - B12 z receptorem jelitowym

• typ III - blokują komórki okładzinowe, uniemożliwiając wytworzenie IF - zmiany zanikowe śluzówki

NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU ŻELAZA

PRZYCZYNY:

• niedobory pokarmowe (dieta mleczna)

• zaburzenia wchłaniania (bezkwaśność soku żołądkowego, zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, stan po gastrorektomii)

• nadmierna utrata (krwawienia, zespół złego wchłaniania)

• wzrost zapotrzebowania: ciąża, laktacja, pokwitanie, przypadki szybkiej regeneracji układu krwiotwórczego (po skutecznym leczeniu niedokrwistości megaloblastycznej)

• postac samoistna

ROZLOKOWANIE ŻELAZA W ORGANIZMIE:

• SZPIK KOSTNY: żelazo bezpośrednio do wykorzystania w produkcji erytrocytów

• TKANKI: żelazo do szlaków metabolicznych, enzymów

• ERYTROCYTY: najwięcej

• SUROWICA KRWI

Utajony niedobór żelaza - spadek ilości w szpiku

Postępujący niedobór żelaza - spadek w surowicy i w erytrocytach

Dalsze pogłębienie: spadek w surowicy, erytrocytach (50%) i w tkankach

Parametry: zawartość żelaza w megaloblastach, syderoblastach, wysycenie transferyny

NIEDOKRWISTOŚĆ W CHOROBACH PRZEWLEKŁYCH (ACD)

CECHY:

• spadek stężenia żelaza w surowicy

• wzrost poziomu ferrytyny

• spadek powinowactwa żelaza do transferyny - wewnątrzustrojowe przesunięcie żelaza z krwi do magazynów tkankowych (u dzieci często w przewlekłych zakażeniach, głównie układu moczowego)

zakażenie - bakterie potrzebują żelaza - żelazo do tkanek (mniej żelaza dla dostarczania dla bakterii) - organizm nie traci żelaza (obrona organizmu przed bakteriami) - Hb w normie lub nieznacznie obniżona

ZABURZENIA SYNTEZY HEMU:

1. wrodzone niedokrwistości syderoblastyczne

2. nabyte pierwotne niedokrwistości syderoblastyczne

3. nabyte wtórne niedokrwistości syderoblastyczne:

• przewlekłe zapalenie

• nowotwór

• środki chemiczne: izoniazyd, chloramfenikol

• zatrucie ołowiem, alkoholem

• tyreotoksydoza, mocznica, porfiria

HEMOLITYCZNE - wzrost niszczenia erytrocytów:

1. hemoliza z przyczyn pozakrwinkowych:

1. czynnik immunologiczny:

• izoprzeciwciała (reakcja poprzetoczeniowa, choroba hemolityczna noworodków)

• autoprzeciwciała - przeciw powierzchniowym antygenom krwinek (samoistne lub wtórne - choroby układowe - aglutyniny, hemolizyny)

• przeciwciała przeciw lekom opłaszczającym krwinkę

2. czyniki nieimmunologiczne:

• mikroangiopatyczne - uogólnione uszkodzenie śródbłonka (cukrzyca, nadciśnienie, zespół hemolityczno - mocznicowy), odkładanie się skupień komórek (nowotwory) lub kompleksów (kolagenozy) na powierzchni śródbłonka

• uszkodzenia termiczne (oparzenia), chemiczne ( leki, benzen, ołów, pestycydy) , osmotyczne lub mechaniczne (sztuczne zastawki serca, protezy naczyniowe)

• działanie toksyn bakterii, jadów węży, pająków

• infekcje: bakteryjne, wirusowe, pasożytnicze

• stany tzw. hipersplenizmu

2. hemoliza z przyczyn wewnątrzkomórkowych:

1. błony erytrocyta:

• sferocytoza - zaburzenia interakcji spektryna - białko 4.1

• eliptocytoza - zaburzenia interakcji spektryn (dimer - dimer)

2. dziedziczne defakty enzymatyczne:

• niedobory dehydrogenazy glukozo - 6 - fosforanowej (sulfonamidy, fawizm)

• niewydolność kinazy pirogronianowej

3. defekty hemoglobiny:

• jakościowe - krwinki sierpowate, hemoglobina C

• ilościowe - talasemia

PSEUDONIEDOKRWISTOŚCI:

1. obrzęki (retencja płynów):

• 3. Trymestr ciąży (prawidłowe MCV)

• sterydoterapia

• hiperproteinemia - gammapatie monoklonalne (np. w szpiczaku mnogim)

• sekwestracja w wyniku splenomegalii

PODZIAŁ LABORATORYJNY NIEDOKRWISTOŚCI

< 80 MCV > 98

81 - 97

MIKROCYTOZA NORMOCYTOZA MAKROCYTOZA

RODZAJ NIEDOKRWISTOŚCI	MCV
Z niedoboru żelaza	Ⴏ
Z niedoboru kwasu foliowego	Ⴍ
Z niedoboru B12	Ⴍ
Z choroby przewlekłej	N / Ⴏ

NADKRWISTOŚCI - stan chorobowy, objawiający się wzrostem RBC i Hb we krwi krążącej oraz wzrostem Ht

PRZYCZYNY:

• nadprodukcja - nadkrwistość bezwzględna (prawdziwa)

• zagęszczenie krwi - nadkrwistość względna (rzekoma)

NADKRWISTOŚĆ BEZWZGLĘDNA:

• pierwotna (samoistna)

• wtórna (objawowa)

NIEDOKRWISTOŚĆ PRAWDZIWA

CZERWIENICA - proliferacja chorobowa układu krwiotwórczego ze szczególnym intensywnym rozrostem układu czerwonokrwinkowego, przy jednoczesnym wzroście proliferacji układu białokrwinkowego i płytkowego (przewlekły zespół mieloproliferacyjny - związany z abberacjami chromosomalnymi)

• może się pojawić w niedotlenieniu

• zakrzepy - zwolnienie przepływu krwi - wzrost lepkości, wzrost RBC, wzrost PLT - agregacje komórek, zmiany zwyrodnieniowe w ścianie naczyń

• krwawienia - względna fibrynopenia, upośledzenie retracji skrzepu, zaburzenia czcynnościowe płytek

• czynnościowe zaburzenia regulacji autosomalnej naczyń - nadciśnienie tętnicze (wzrost oporu naczyń obwodowych, wtórne zmiany tętnic nerkowych), niewydolność krążenia

• czynnościowe zaburzenia regulacji neurowegetatywnej naczyń - bolesne zaczerwienienie części obwodowej kończyn, zespół Raynauda

• owrzodzenie żołądka i dwunastnicy - azstój krwi i zakrzepy: nadmiar histaminy z granulocytów zasadochłonnych

• swędzenie po kąpieli - pod wpływem ciepła rozszerzenie naczyń - wzrost uwalniania histaminy z nadmiaru granulocytów zasadochłonnych

zmiany w szpiku:

• idiopatyczna proliferacja całego utkania krwiotwórczego

• osteomielofibroza - objawy wyczerpania szpiku: ogniska metaplazji pozaszpikowej (powiększenie wątroby i śledziony)

• aplazja szpiku

• transformacja blastyczna - ostra białaczka szpikowa

zmiany w OUN:

• ogniska martwicy tkanki mózgowej w następstwie śródnaczyniowych zakrzepów i wylewów krwawych

NADKRWISTOŚCI WTÓRNE:

OBJAWOWE:

• wskutek niedotlenienia - spadek pO2 w atmosferze, wrodzone wady serca, przewlekłe choroby płuc

• wskutek wzrostu wytwarzania erytropoetyny: choroby nerek (torbiele, wodonercze, niedotlenienie nerki) lub nowotwory produkujące erytropoetynę

• nadkrwistość rodzinna typu łagodnego

nadkrwistość związana z hemoglobinopatiami (kompensacyjna)

---