Autonomiczny Układ Nerwowy -2

Cele nauczania

• Zdobyć wiedzę o lekach będących agonistami i antagonistami receptorów autonomicznego układu nerwowego (cholinergicznych, alfa-adrenergicznych beta-adrenergicznych): ich zastosowaniu systemowym i miejscowym (ocznym) oraz działaniach niepożądanych (w obrębie oka i istotnych ogólnoustrojowych)

• Zdobyć wiedzę o zastosowaniu leków działających na układ autonomiczny w leczeniu jaskry

Słowa i leki kluczowe (lista leków w osobnej części)

• Obwodowy Układ Nerwowy

• Somatyczny Układ Nerwowy

• Autonomiczny Układ Nerwowy

• Współczulny Układ Nerwowy

• Przywspółczulny Układ Nerwowy

• Zwoje

• Acetylocholina

• Muskaryna

• Nikotyna

• Norepinefryna

• Epinefryna

• Receptor alfa

• Receptor beta

KLASYFIKACJA LEKÓW DZIAŁAJĄCYCH NA AUTONOMICZNY UKŁAD NERWOWY

*Patrz Tabela w 1 części materiałów nt autonomicznego UN*

1. Sympatykomimetyki vel leki pobudzające receptory adrenergiczne (­) - Agoniści (2^ga kolumna)

2. Sympatykolityki vel leki blokujace receptory adrenergiczne (¯) - Antagoniści (przeciwieństwo 2^giej kolumny)

3. Parasympatykomimetyki vel leki pobudzające receptory cholinergiczne (­) - Agoniści (3^cia kolumna)

4. Parasympatykolityki vel leki blokujace receptory cholinergiczne (¯) - Antagoniści (przeciwieństwo 3^ciej kolumny)

5. Blokery nerwowo mięśniowe (¯)

Leki:

1. Sympatykomimetyki vel leki pobudzające receptory adrenergiczne

Sama ich nazwa wskazuje, że leki te są AGONISTAMI receptorów adrenergicznych. Z tabeli, agoniści, 2^ga kolumna

a. Leki— agoniści receptorów alfa

• Klonidyna, Tizanidyna (A2) (ośrodkowo)

• Metyldopa (ośrodkowo)

• Fenylefryna (A1)

• Miejscowo działające leki udrażniające (oczy, nos) (wszystkie A1): Nafazolina, Oksymetazolina; Tetrahydrozolina, Ksylometazolina

• Brymonidyna (Alfagan) (A2)

• Starsze leki nie są często stosowane: Guanabenz (ośrodkowo); Guanadrel (obwodowo); Guanetydyna (obwodowo); Reserpina (obwodowo)

Zastosowanie systemowe: Zastosowanie miejscowe (okulistyczne):

• Nadciśnienie (klonidyna, metyldopa)

• Postępowanie w przypadku objawów odstawienia (klonidyna)

• Spastyczność w przebiegu stwardnienia rozsianego (tizanidyna)

• Leki udrażniające/ skurcz naczyń krwionośnych (wazokonstrykcja)

• Jaskra otwartego kąta, nadciśnienie oczne

• Rozszerzenie oka do badania: Fenylefryna i tropikamid

Działania niepożądane: Miejscowe (oczne) działania niepożądane: - Leki udrażniające:

• Niedociśnienie

• Nie zatrzymują nagle agonistów A2 - nadciśnienie z odbicia

• Senność, zaparcia (A2)

Miejscowe (oczne) działania niepożądane: - Brymonidyna:

• Przekrwienie gałki ocznej, pieczenie, kłucie

• Rozmyte widzenie; uczucie obecności ciała obcego

• Barwienie rogówki

• Światłowstręt

• Zaczerwienienie z odbicia--może wywołać ostre lub przewlekłe zapalenie spojówek, którego leczenie zajmie kilka tygodni po odstawieniu leku

• Tolerancja działania

• Rozszerzenie źrenicy

• Przeciwskazania do stosowania w jaskrze wąskiego kąta

• Środki udrażniające maskują oznaki i objawy alergicznego zapalenia spojówek

b. Leki - agoniści receptorów beta

• Albuterol (b2)

• Izoproterenol (b1, b2)

• Metaproterenol (b2)

• Terbutalina (b2)

• Dobutamina (b1, inne)

Zastosowanie systemowe: Zastosowanie miejscowe (okulistyczne):

• Astma, odwracalny skurcz oskrzeli: albuterol

• Niewydolność serca: dobutamina

• Przedwczesna czynność skurczowa macicy: terbutalina

• (nieznane)

Działania niepożądane: Miejscowe (oczne) działania niepożądane:

• Nerwowość, drgawki

• tachykardia

• (nieznane)

c. Leki - agoniści ZARÓWNO receptorów alfa ORAZ beta

• Amfetamina (a, b)

• Hydroksyamfetamina (a, b)

• Kokaina (a,b)

• Dopamina (a1,b1,b2, dopamina)

• Efedryna (a, b)

• Epinefryna (a1,b1,b2)

• Dipiwefryna (prolek Epinefryny)

• Norepinefryna (a1, niektóre b1)

• Pseudoefedryna (a1,a2,b2)

Zastosowanie systemowe:

• Reakcja anafilaktyczna: epinefryna

• Leki Udrażniające

• Leki presyjne (przełom niedociśnieniowy, wstrząs)

Zastosowanie okulistyczne (agoniści mieszani receptorów alfa/beta):

• Rozszerzenie oka: Hydroksyamfetamina z tropikamidem; fenylefryna - (stymulacja receptorów alfa wywołuje skurcz mięśnia promienistego tęczówki àmidriazę)

• Podrażnione, alergiczne oko: agoniści receptorów alfa - stymulacja receptorów alfa wywołuje skurcz naczyń krwionośnych

• Znieczulenie miejscowe do zabiegów w obrębie oka i błon śluzowych: kokaina

• Jaskra: Epinefryna

Działania niepożądane:

• Problemy sercowo-naczyniowe: wzrost ciśnienia tętniczego krwi

• Agoniści receptorów alfa, beta blokery: NIE NALEŻY ODSTAWIAĆ GWAŁTOWNIE (należy stopniowo zmniejszać dawkę)

Miejscowe (oczne) działania niepożądane:

• Powodują szybki rozwój jaskry wąskiego kąta

2. Sympatykolityki/ Blokery receptorów adrenergicznych/ antagoniści receptorów adrenergicznych

Antagoniści (przeciwieństwo 2^giej kolumny)

a. Leki— agoniści receptorów alfa

• Doksazosyna (a1A)

• Prazosyna (a1A)

• Terazosyna (a1A)

• Tamsulosyna (a1A)

• Fentolamina (a1, a2)

• Fenoksybenzamina (a1, a2)

Zastosowanie systemowe:

• Nadciśnienie tętnicze: prazosyna

• Łagodny przerost gruczołu krokowego: Tamsulosyna (receptory a gruczołu krokowego)

• Pęcherz nadreaktywny: Tamsulosyna

• Guz chromochłonny (barwiak): fenoksybenzamina, fentolamina

• Stany ostre w przebiegu nadciśnienia tętniczego: fentolamina

Działania niepożądane: Miejscowe (oczne) działania niepożądane:

• Niedociśnienie, omdlenia

• Zawroty głowy

• Senność, zmęczenie

• Obrzęki

b. Leki - agoniści receptorów beta

Selektywne:

• Atenolol (bardziej b1 niż b2)

• Esmolol

• Metaprolol (bardziej b1 niż b2)

• Betaksolol (b1)

Nieselektywne (b1 i b2)

• Karteolol (Ocupres)

• Karwedilol

• Metypranolol

• Nadolol

• Propranolol

• Timolol

Zastosowanie systemowe:

• Nadciśnienie tętnicze: propranolol

• Tachykardia (częstoskurcz): propranolol, esmolol

• Zastoinowa niewydolność serca (stan stabilny) karwedilol

• Drgawki, migreny, stany lękowe

Zastosowanie miejscowe (okulistyczne):

• Jaskra, nadciśnienie oczne: betaksolol, karteolol, tymolol

Działania niepożądane:

• Skurcz oskrzeli (w przypadku nieselektywnych)

• Zmęczenie

• Bradykardia

Miejscowe (oczne) działania niepożądane:

• Miejscowe podrażnienie (krople do oczu)

3. Parasympatykomimetyki lub agoniści receptorów cholinergicznych

Agoniści (3^cia kolumna)

a. Leki:

• pilokarpina (bezpośrednia stymulacja receptorów muskarynowych + ???)

• karbachol (zarówno muskarynowe jak i nikotynowe)

• fizostygmina, pirydostygmina, neostygmina (odwracalna inhibicja esterazy)

• fizostygmina dociera do OUN; dwa pozostałe nie

• izofluorofosforan, echotiofat, gazy bojowe (nieodwracalna inhibicja esterazy)

Zastosowanie systemowe:

• Miastenia: pirydostygmina, neostygmina

• Inne: wojsko - pirydostygmina jako środek stosowany po narażeniu na działanie gazów bojowych

Zastosowanie miejscowe (okulistyczne):

• Jaskra (omówiona później): Pilokarpina, karbachol

• Miastenia: pirydostygmina, neostygmina

Działania niepożądane:

• Skurcz oskrzeli

Miejscowe (oczne) działania niepożądane:

• Neostygmina: ból w okolicy łuków brwiowych, rozmyte widzenie, nastrzyk okołorogówkowy, zastoinowe zapalenie tęczówki, oraz odwarstwienie siatkówki (rzadkie).

• Pirydostygmina, fizostygmina: łzawienie, mioza

4. Parasympatykolityki/ Blokery receptorów cholinergicznych/ Antagoniści receptorów cholinergicznych

(¯)Antagoniści (przeciwieństwo 3^ciej kolumny)

a. Leki:

• Atropina, homatropina

• Skopolamina

• Tropikamid

• Cyklopentolat (bezpośrednia blokada receptorów muskarynowych)

Zastosowanie systemowe:

• Leczenie uzupełniające miastenii: atropina

• Zatrucie gazami bojowymi: atropina

Zastosowanie miejscowe (okulistyczne):

• badanie okulistyczne: tropikamid - blokada receptorów muskarynowych na tęczówce rozluźnia mięśnie, midriaza

• badanie refrakcji: atropina, inne - blokada receptorów muskarynowych na ciele rzęskowym rozluźnia mięśnie, płaska soczewka, porażenie akomodacji (cykloplegia)

• zapalenie błony naczyniowej: atropina, inne - blokada receptorów muskarynowych rozluźnia mięśnie, zapobiega spazmowi akomodacyjnemu, tworzeniu się zrostów i sprzyja procesowi zdrowienia)

Działania niepożądane:

• Działanie antycholinergiczne

• Działanie na OUN

• Jaskra wąskiego kąta

• Jaskra

• Inne

5. Blokery nerwowo mięśniowe ()

(¯) Neurony ruchowe uwalniają acetylocholinę (Ach) która stymuluje receptory cholinergiczne i wywołuje skurcz mięśni szkieletowych.

a. Leki:

Toksyna botulinowa (jad kiełbasiany)

Zastosowanie systemowe (?):

Kurcz powiek: toksyna botulinowa zapobiega uwalnianiu ACh i mięsień ulega porażeniu. Działanie utrzymuje się do 3 m-cy. (Zastosowanie w kosmetyce)

6. Zastosowanie leków działających na autonomiczny układ nerwowy do celów diagnostycznych

Zespół Hornera: przerwanie unerwienia współczulnego skutkuje zniesieniem odruchów współczulnych i nadmiernych przywspółczulnych - mioza (i inne) - oraz regulacją w górę receptorów adrenergicznych. Kokaina która uwalnia norepinefrynę NE jest nieskuteczna ze względu na zniesienie unerwienia/czynności współczulnej.

Zespół Adiego: zniesienie czynności nerwowej przywspółczulnej skutkujące midriazą i regulacją w górę receptors cholinergicznych. (?uszkodzenie unerwienia ciała rzęskowego?) Roztwór pilokarpiny, który nie powoduje żadnych zmian w oku zdrowym, wywołuje miozę u pacjentów z zespołem Adiego.

Zastosowanie leków działających na autonomiczny układ nerwowy w leczeniu jaskry

7. Jaskra pierwotna - wstęp

a. Przypomnienie:

Ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) odzwierciedla równowagę między NAPŁYWEM a ODPŁYWEM

Napływ: wyrostki rzęskowe (agoniści receptorów alfa zmniejszają, antagoniści receptorów beta zwiększają), elektrolity nasilają napływ)

Odpływ: utkanie beleczkowate oraz kanałSchlemma (muskarynowe otwarte ?, beta ? otwarte), pod wpływem ciała rzęskowego ( agonista receptorów muskarynowych- otwarte kanały), odpływ naczyniówkowo-twardówkowy (prostaglandyny zwiększają odpływ)

Prawidłowe ciśnienie wewnątrzgałkowej IOP: Napływ=odpływ (odpływ w większości stanowi o wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego IOP)

b. Jaskra otwartego kąta

• uszkodzenie utkania beleczkowego, zmniejszony odpływ

• podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (względnie), uszkodzenie gałki ocznej (powolny proces)

• niższe ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) na skutek zmniejszonego napływu lub/oraz zwiększonego odpływu

• Leki

• agoniści receptorów adrenergicznych,

• beta blokery,

• agoniści receptorów cholinergicznych,

• analogi prostaglandyny,

• Inhibitory anhydrazy węglanowej (CAI)

c. Jaskra zamkniętego kąta

Wąski kąt przesączania, tęczówka,

• midriaza (midriatyki), wywołują odpływ

blok i uszkodzenie gałki ocznej (ból, szybko proces)

• usuwa blok (wywołując miozę), zmniejsza napływ i objętość płynu

• Agoniści receptorów cholinergicznych:

• beta blokery:

• czynnik hiperosmotyczny (gliceryna 5%)

• Inhibitory anhydrazy węglanowej

• (chirurgia)

8. Farmakologiczne leczenie jaskry pierwotnej

(W przypadku jaskry wtórnej, celem jest ustalenie przyczyny i, o ile to możliwe, leczenie przyczynowe)

a. Agoniści receptorów cholinergicznych (Cholinomimetyki)

• Bezpośrednie działanie na receptory muskarynowe:

• pilokarpina,

• karbachol

• Pośrednie, cholinergiczne:

• fizostygmina,

• echotiofat,

• izofluorofosforan (nieodwracalny)

Sposób podania: krople lub żel działający miejscowo; plastikowy film z uwalnianą powoli zawartością

Mechanizm:

• stymulacja receptorów muskarynowych (M) na ciele rzęskowym (skurcz mięśnia rzęskowego) oraz na utkaniu beleczkowatym (?) w celu otwarcia kanałów - zwiększenie odpływu

Działania niepożądane:

Systemowe: potliwość, astma, biegunki, mikcje (pamiętamy o tabeli)

Te działania niepożądane leczy się czasem antycholinergikami

Miejscowe (oczne) działania niepożądane:

• mioza (widzenie nocne)

• widzenie rozmyte

• torbiele

• skurcz mięśnia rzęskowego (wiek)

b. Nieselektywni agoniści receptorów alfa

Leki

• Epinefryna (alfa, beta)

• Dipiwefryna (prolek który ulega metabolizacji do Epinefryny)

Sposób podania:miejscowo (krople)

Mechanizm:

• wywołuje skurcz naczyń krwionośnych i zmniejsza napływ do błony naczyniowej (alfa?)

• zwiększony odpływ przez utkanie beleczkowate (beta?)

Działania niepożądane:

• nadciśnienie, arytmie - jeśli lek pozostaje w obrębie oka, nie powinny, acz mogą wystąpić

Miejscowe (oczne) działania niepożądane:

• midriaza (widzenie, światłowstręt)

• złogi

• makulopatia

c. Agoniści receptorów alfa 2

Leki:

• Apraklonidyna (wyłącznie po zabiegach laserowych)

• brymonidyna

Sposób podania:miejscowo (krople)

Mechanizm:

• działanie niepewne - ?zmniejsza napływ (brymonidyna - również zwiększa odpływ) (zmniejszone wydzielanie cieczy wodnistej)

Działania niepożądane:

• jeśli lek pozostaje w obrębie oka, nie powinny wystąpić systemowe działania niepożądane

Miejscowe (oczne) działania niepożądane:

• Przekrwienie

• Pieczenie

• Odpowiedzi alergiczne

d. Antagoniści receptorów beta

Leki:

• Tymolol, Levobunolol, Karteolol, Metypranolol (wszystkie b1 oraz 2),

• Betaksolol (b1)

Sposób podania:miejscowo (krople)

Mechanizm:

• Blokują receptory beta na wyrostkach rzęskowych i zmniejszają napływ/ zmniejszają wydzielanie cieczy wodnistej z nabłonka ciała rzęskowego

Działania niepożądane:

• [bradykardia, astma, niedociśnienie]

• jeśli lek pozostaje w obrębie oka, nie powinny wystąpić systemowe działania niepożądane

Niemniej jednak: klasycznym przykładem takiego zdarzenia jest niedociśnienie wywołane stosowaniem tymololu w kroplach..

Miejscowe (oczne) działania niepożądane:

• łagodne, suche oko

• punktowe zapalenie rogówki (rzadkie)

9. Inne leki stosowane w leczeniu jaskry

a. Analogi prostaglandyn (o prostaglandynach porozmawiamy później)

Leki:

• Latanoprost

• Bimatoprost

• Travoprost

• Unoproston

Sposób podania:miejscowo (krople)

Mechanizm: stymulacja receptorów prostaglandyn do zwiększenia odpływu naczyniówkowo-twardówkowego.

Względnie wysokie ilości anhydrazy węglanowej (CA) w oku, w porównaniu z innymi strukturami ciała

Miejscowe (oczne) działania niepożądane:

• Powierzchowne punktowe zapalenie rogówki

• Zmiany zabarwienia tęczówki

• Obrzęk plamki

b. Inhibitory anhydrazy węglanowej

Leki:

• Acetazolamid, Dichlorfenamid, Metazolamid- lek doustny

• Dorzolamid, Brynzolamid (Azopt^R) - krople

Sposób podania: Doustnie i miejscowo (krople)

Mechanizm: inhibicja anhydrazy węglanowej, zmniejsza tworzenie HCO3-HCO3- i w ten sposób zmniejsza wydzielanie cieczy wodnistej

Działania niepożądane:

• metaliczny smak w ustach

• osłabienie

• senność

• nadwrażliwość na światło

Miejscowe (oczne) działania niepożądane:

• widzenie rozmyte

• suche oko

10. Jaskra zamkniętego kąta

• wywołana midriazą (rzadziej miozą)

• celem jest szybkie obniżenie nadmiernie wysokiego ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP)

Agoniści receptorów cholinergicznych

• pilokarpina (nie działa jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe jest zbyt wysokie)

Mechanizm: wywołuje miozę, zmniejsza blok, zwiększa odpływ, obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe.

• Beta blokery: tymolol, betaksolol, inne

Mechanizm: blokuje receptory beta na ciele rzęskowym, zmniejsza napływ, obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe.

• Leki osmotyczne: izosorbid, gliceryna

Mechanizm: "usuwa wodę z oka"

Leki osmotyczne zmieniają osmolarność moczu i krwi. Zwiększa to ilość wody uwalnianej do moczu, ściąga wodę z tkanek oraz oka, obkurcza ciało szkliste, zmniejsza objętość i obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe.

Podsumowanie: Farmakologiczne leczenie jaskry pierwotnej

Wywiad pacjenta, wiek i choroby współistniejące to czynniki uwzględniane przy doborze sposobu leczenia.

Niekiedy zachodzi konieczność terapii skojarzonej lekami z różnych grup.

Strona 2 z 12 Autonomiczny Układ Nerwowy-2

Farmakologiczne leczenie jaskry

Carol L. Beck, Pharm.D., Ph.D.

Autonomiczny Układ Nerwowy - 2 Strona1z 12

Farmakologiczne leczenie jaskry

Carol L. Beck, Pharm.D., Ph.D.

Autonomiczny Układ Nerwowy 2 Strona3z 12

Farmakologiczne leczenie jaskry

Carol L. Beck, Pharm.D., Ph.D.

---