Untitled

NIEOPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE, LEKI STOSOWANE W DNIE ORAZ LECZENIU CHORÓB REUMATYCZNYCH.

Dwie grupy:

przeciwbólowe o jednoczesnym działaniu przeciwgorączkowym (paracetamol)
przeciwbólowe o jednoczesnym działaniu przeciwgorączkowym i przeciwzapalnym(niesteroidowe leki przeciwzapalne, LNPZ)

I Leki przeciwgorączkowe (antipyretica)

stałe utrzymanie temperatury (elementy termoreceptorowe, ośrodek termoregulacji, efektory obwodowe: termoczułe receptory zimna i ciepła w skórze, termoreceptory mięśni szkieletowych, naczyń żylnych i górnych dróg oddechowych, ),
ośrodek termoregulacji mieści się w podwzgórzu( przód-ośrodek utraty ciepła, tył ośrodek zachowania ciepła),
czynność termostatu regulują prostaglandyny E (PGE₁ i PGE₂),
leki obniżające temperaturę nie będące lekami przeciwgorączkowymi:(opioidy, neuroleptyki, sedatywno-nasenne, przeciwtarczycowe),
klasyczne leki przeciwgorączkowe normalizują nastawienie termostatu podwyższone przez patologiczne czynniki gorączkotwórcze, → wzrost syntezy prostaglandyn → pobudzenie ośrodka zachowania ciepła,
leki są bezskuteczne w wyniku fizjologicznego podwyższenia temperatury (wysiłek fizyczny, gorączka obwodowa charakteryzująca się nadmiernym rozpadem glikogenu w tkankach wywołany zatruciami, np. nitrowymi związkami aromatycznymi),
objawy gorączki obwodowej znoszone są przez neuroleptyki, specyficznego agonistę wapnia dantrolen, (stosowany także w gorączce złośliwej),
leki przeciwgorączkowe powinny być stosowane w przypadku obniżonego progu drgawkotwórczego, np. u małych dziec, oraz powyżej temperatury 39,

Pochodne p-aminofenolu:

fenacetyna:

niedokrwistość hemolityczna i methemoglobinemia,
nefrotoksyczność, zwłaszcza w kojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym,

paracetamol:

czynny metabolit fenacetyny,
silniej przeciwbólowo i przeciwgorączkowo od fenacetyny, mniejsze działanie toksyczne,
siła działania odpowiada sile działania kwasu acetylosalicylowego,
nie wywiera działania przeciwzapalnego,
nie hamuje na obwodzie syntezy prostaglandyn, nie uszkadza układu pokarmowego, nie wywołuje tzw. astmy aspirynowej,
nie antagonizuje działania leków hipotensyjnych,
nie wpływa na agregację płytek krwi,
lek z wyboru u dzieci poniżej 12 rż ze względu na występowanie zepsołu Reya po leczeniu zakażeń wirusowych kwasem acetylosalicylowym,
możliwość stosowania u chorych na chorobę wrzodową żołądka i dwunastnicy, astmę oskrzelową i nadciśnienie tętnicze,
brak interakcji paracetamolu z lekami przeciwzakrzepowymi,
synergizm w działaniu przeciwbólowym z opioidami (kodeina, dekstropropoksyfen),
działanie przeciwbólowe wykazuje efekt pułapowy,
okres półtrwania 2-4h, wydalany przez nerki , w połączeniu z glukuronianem,
u dzieci podawany w dawkach 11mg/kg mc, u dorosłych 2,0-4,0g/24h,
działania niepożądane:

hetatotoksyczny, u osób z indukcją enzymów wątrobowych CYP-450, po znacznym przekroczeniu dopuszczalnych dawek,
toksyczny metabolit NAPQI, który nie sprzęga się dostatecznie szybko z glutationem,
odtrutki to donory grup tiolowych (N-acetylocysteina), blokery aktywności układu cytochromów CYP3A4 (cymetydyna),
u małych dzieci aktywność cytochromów nie jest w pełni rozwinięta, NAPQI nie powstaje, i nawet po przekroczeniu dawek nie dochodzi do uszkodzenia wątroby,

propacetaamol:

prolek paracetamolu, przeznaczony do stosowania pozajelitowego,

ester N,N-dietyloglicynowy paracetamolu,

Pochodne pirazolonu:

inhibitory cyklooksygenazy,
silne działanie urikozuryczne (zwiększające stężenie kwasu moczowego w moczu),
mogą być stosowane krótko, ze względu na wysoką toksyczność,

fenylbutazon:

silne działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne,
ze względu na toksyczność nie może być stosowany jako lek przeciwbólowy,
stosowany w stanach ostrych dny i chorób reumatycznych, gdy inne NLPZ nie są skuteczne, maksymalnie można podawać przez 2 tygodnie,
dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego,
biologiczny okres półtrwania 50-65h,
działania niepożądane:

uszkodzenia przewodu pokarmowego (krwawienia, owrzodzenia, perforacje),
retencja sodu i wody,
występują częściej niż po innych NLPZ,
uszkodzenia szpiku łącznie z niedokrwistością aplastyczną i agranulocytozą,

interakcje:

interakcje z licznymi lekami (nasila toksyczność metotreksatu),
wypiera z połączeń białkowych hormony tarczycy,

metamizol:

silne działanie przeciwbólowe,
wywołuje wstrząs po podaniu pozajelitowym i doustnym
potencjalne działanie mielotoksyczne,
nie może być stosowany u kobiet w ciąży (ryzyko nerczaka niedojrzałego),

propyfenazon:

stosunkowo słabe działanie przeciwbólowe,
nie uszkadza szpiku, nie wywołuje agranulocytozy, ale może wywołać niedokrwistość hemolityczną,
wchodzi w skład preparatów złożonych z paracetamolem i kofeiną,

II Leki stosowane w leczeniu chorób reumatycznych:

choroby reumatyczne-choroby narządu ruchu, (choroby tkanki łącznej)
w leczeniu stosuje się NLPZ i leki modyfikujące przebieg choroby

A: niesteroidowe leki przeciwzapalne:

właściwości:

działanie przeciwgorączkowe, przeciwzapalne, przeciwbólowe,
działanie antyagregacyjne, (kwas acetylosalicylowy),

mechanizm działania:

hamowanie aktywności cyklooksygenazy COX,enzymu uczestniczącego w szlaku przemian kwasu arachidonowego, którego końcowymi produktami są prostaglandyny (PG), tromboksany (TX) i prostacyklina (PGI₂),
PG uczestniczą w mediacji procesów zapalnych i przekaźnictwie bodźców bólowych,
zahamowanie syntezy tromboksanów zmniejsza agregacje płytek krwi, w komórkach nabłonka jelit hamowanie to jest krótkotrwałe, więc małe dawki nie powodują uszkodzeń przewodu pokarmowego,
dwa izoenzymy COX, konstytucyjny COX1 i indukowany COX2, pierwszy o roli fizjologicznej, drugi patologiczny,
indukcja COX2 wywołana przez czynniki prozapalne i proonkogenne,

3 grupy NLZP:

Klasyczne I generacji

(większe powinowactwo do COX1 niż COX2),

(ibuprofrn, naproksen, diklofenak, kwas acetylosalicylowy, azapropazon, fenylbutazon),

działające preferencyjnie na COX2, (nieco większe powinowactwo do COX2 niż COX1),

(etodolak, meloksikam, nabumeton, nimesulid),

leki o 200 i więcej razy silniejszym powinowactwo do COX2 niż COX1,

(celekoksib, rofekoksib, etorikoksib, waldekoksib, parekoksib, lumirakoksib),

działania niepożądane

niekorzystny wpływ na przewód pokarmowy, (hamowanie PGE₂ i PGI₂),zmniejszenie wytwarzania śluzu i uwalniania wodorowęglanów,
zaburzenia dyspeptyczne, nudności, uczucie ciężaru i dyskomfortu w nadbrzuszu,
krwawienia, owrzodzenia, perforacje,
narażeni na takie działania są ludzie z przebytą chorobą wrzodową reumatoidalnym zapaleniem stawów i u starszych,
wszystkie grupy NLPZów wywołują te zaburzenia, koksiby w wyniku przesunięcia szlaku w kierunku lipooksygenazy (leukotrieny działają szkodliwie na przewód pokarmowy),
w przewodzie w środowisku kwaśnym lek ulega dyfuzji biernej, w komórce, w środowisku zasadowym ulega jonizacji i kumulacji (pułapka jonowa),
częstsze uszkodzenia przy terapii skojarzonej, leczeniu glikokortykosteroidami i u nadużywajacych alkoholu,
antagoniści receptora H₂ nie chronią przed uszkodzeniami w czasie trwania terapii, ale leczą uszkodzenia po odstawieniu NLPZ,
inhibitory pompy protonowej (omeprazol, panteprazol, lansoprazol, rabeprazol) skutecznie leczą wrzody żołądka i dwunastnicy po odstawieniu NLPZ,
jedynym lekiem zapobiegającym wrzodom przy stosowaniu NLPZ jest analog PGE₂ mizoprazol,(dawka 800μg/24h wywołuje jednak nieprzyjemne i nasilone biegunki),
NLPZ wywołują enteropatie z towarzyszącą utratą białka, owrzodzenia jelita grubego,
uszkodzenie nerek, retencja sodu i wody, z następczymi obrzękami i skłonnością do nadciśnienia, COX2 w nerkach mają działanie konstytutywne, ( słabo uszkadzają nerki sulindak, pochodne kwasu salicylowego),
hamowanie przesączania kłębuszkowego, obniża ciśnienie w drogach moczowych, daje dobre wyniki w kolce nerkowej,
zmiany zapalne dróg moczowych, zwłaszcza pęcherza, często z towarzyszącym zwłóknieniem pęcherza,
nasilenie prawdopodobieństwa krwotoków (działanie antyagregacyjne), zwłaszcza przy jednoczesnym przyjmowaniu leków przeciwkrzepliwych z grupy pochodnych kumaryny,
NLPZ I mogą nasilać skurcze oskrzeli, astma aspirynowa,
astma oskrzelowa jest przeciwwskazaniem do leczenia NLPZ, zwłaszcza I generacji,
uszkodzenie wątroby, (diklofenak),
NLPZ I mają działanie ototoksyczne, szum w uszach, upośledzenie słuchu,
nadwrażliwość i odczyny alergiczne, (po fenylopirazolonie szczególnie często),

interakcje:

nie kojarzyć między sobą, z glikokortykosteroidami i meotreksatem (uszkodzenia przewodu pokarmowego i uszkodzeń szpiku),
hamują działanie leków moczopędnych,
osłabiają działanie leków hipotensyjnych, zwłaszcza β-adrenolitycznych i inhibitorów konwertazy angiotensyny,
NLPZ I nasilają przeciwzakrzepowe działanie kumaryny,
skojarzone z aminoglikozydami prowadzą do zwiększonej ototoksyczności i nefrotoksyczności,
skojarzone z fluorochinolonami mogą wywoływać drgawki,

ciąża i karmienie:

prostaglandyny mają duże znaczenie w procesach reprodukcji, czynności porodowej, dojrzewania układu krążenia płodu,
zahamowanie PG osłabia czynność porodową, może wywołać przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego łączącego tętnicę płucną z aortą, (przewodu Botalla) co prowadzi do nadciśnienia płucnego noworodków, (u noworodków z przetrwałym przewodem Botalla stosuje się indometacynę)
NLPZ przenikają przez łożysko, nie mają działania teratogennego i embriotoksycznego ale ze względu na przewód Botalla nie powinno się stosować w III trymestrze,
ibuprofen, ketoprofen, naproksen, flurbiprofen należą do kategorii B i w razie bezwzględnej konieczności mogą być stosowane w I i II trymestrze,
NLPZ wydzielane z mlekiem matki,

NLPZ I generacji:

SALICYLANY

kwas salicylowy:

działanie drażniące,
stosowany wyłącznie na skórę w stanach nadmiernego rogowacenia, działanie keratolityczne oraz w grzybicy paznokci,
wchłania się przez nieuszkodzoną skórę,

salicylan choliny:

stosowany na błonę śluzową jamy ustnej, głównie w chorobach przyzębia i pleśniawkach,

salicylamid:

zróżnicowane wchłanianie osobnicze,

kwas acetylosalicylowy:

nieodwracalny inhibitor cyklooksygenazy COX1,
działa przeciwbólowo, przeciwgorączkowo, przeciwzapalnie, antyagregacyjnie,
działania niepożądane: uszkodzenia przewodu pokarmowego, ototoksyczność, nefrotoksyczność, satma aspirynowa,
znosi łagodne i umiarkowane bóle,
zmniejsza śmiertelność i częstość powtórnych zawałów u chorych z przebytym zawałem,
małe dawki zmniejszają częstość niedokrwiennych udarów mózgu i nawrotów częściowych napadów niedokrwiennych,
w dawkach 160mg/24h przaktycznie nie uszkadza przewodu pokarmowego,
złoty standard leczenia antyagregacyjnego,

benorylat:

ester paracetamolowym ASA, bez szału;),

POCHODNE KWASU FENYLOOCTOWEGO

diklofenak:

hamuje nieco silniej COX1 (4-6 razy) od COX2,
silne działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne,
75 mg podanych pozajelitowo odpowiada 50mg petidyny (obok naproksenu i ketoprofenu najsilniejszy przeciwbólowy NLPZ),
podawany doustnie, doodbytniczo, roztwory do wstrzyknięć domięśniowych i dożylnych,
zwalcza umiarkowanie silne bóle ostre (dna, bóle miesiączkowe, bóle pooperacyjne), a także stosowany długotrwale w chorobach reumatycznych (RZS, choroba zwyrodnieniowa stawów),
działania niepożądane: uszkodzenia przewodu pokarmowego,uszkodzenia wątroby,
dawkowanie: przy długotrwałym stosowaniu podaje się 75-100mg dziennie, dobowa dawka maksymalna wynosi 150mg,

pochodne kwasu indolooctowego:

indometacyna:

silny, niemal wybiórczy inhibitor COX1, bardzo silne działanie przeciwzapalne, i względnie słabym działaniem przeciwbólowym,
z NLPZ najczęściej wywołuje uszkodzenia przewodu pokarmowego i zgony,
działania niepożądane: objawy ze strony OUN, bóle i zawroty głowy, uczucie znużenia, zaburzenia słuchu, depresje, stany splątania,
silne działanie na COX1 wykorzystywane w leczeniu przetrwałego przewodu Botalla u wcześniaków,
stosowana także miejscowo w drobnych urazach, stanach zapalnych tkanek miękkich, ścięgien, torebek stawowych,

sulindak:

działa dopiero po przekształceniu się w postać aktywna w wątrobie w siarczek,
wydala się z moczem, ze wszystkich I NLPZ najrzadziej uszkadza nerki,
może natomiast powodować zmiany zabarwienia moczu,

tolmetyna:

zasadniczo nie różni się właściwościami od indometacyny,
wywołuje zaburzenia widzenia,
miejscowo stosuje się w postaci 5% żelu w drobnych urazach, stanach zapalnych tkanek miekkich,

pochodne kwasu fenylopropionowego:

najliczniejsza i najważniejsza z klinicznego punktu wiedzenia grupa,

ibuprofen i deksibuprofen:

rzadko wywołuje uszkodzenia przewodu pokarmowego,
preferowany w chorobach reumatycznych (RZS, zesztywniającym zapaleniu stawów, rwie kulszowej, zespole bolesnego barku,
dopuszczony do stosowania jako lek przeciwgorączkowy, nawet u dzieci,
silne (silniejsze niż paracetamol i ASA) działanie przeciwbólowe,
wyraźny synergizm z doustnie stosowanymi opioidami (kodeina),
wydalany z moczem,
typowe dla NLPZ I działania niepożądane,

naproksen:

wyróżnia się siłą i czasem działania przeciwbólowego,
odpowiada siłą diklofenakowi i ketoprofenowi,
częściej niż ibuprofen uszkadza przewód pokarmowy,
szybko wchłania się z przewodu pokarmowego,
działania niepożądane typowe dla NLPZ I, odwracalnie hamuje agregację płytek krwi i nasila działanie kumaryn,
dawkowanie: stosowany w dawkach 250mg, 2-3 razy dziennie,

ketoprofen:

silne działania przeciwbólowe,
częste uszkodzenia przewodu pokarmowego,

flurbiprofen:

silnie, odwracalnie hamuje agregacje płytek krwi,
pochodne kwasu fenamowego:
dość silne działanie przeciwbólowe, np. w ostrych napadach dny, lub innych umiarkowanych bólach,
znaczna toksyczność, nie stosować dłużej niż 7 dni,

oksikamy:

meloksikam

duża toksyczność,
długi okres eliminacji, mogą wywołać retencje sodu i wody,

NLPZ II generacji

przewaga hamowania COX2,

etodolak:

pochodna kwasu piranokarboksylowego, nieco silniej hamująca COX2 od COX1,
szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, względnie długi okres eliminacji 7h,
działa urikozurycznie,
względnie silne działanie przeciwbólowe,
typowe działania niepożądane,
stosowany długotrwale w dawkach 200mg 2 razy dziennie,

meloksikam:

dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, dobrze przenika do miejsc objętych procesem zapalnym
bezwzglądnie przeciwwskazany u uczulnonych na suldfonamidy,
w leczeniu chorób reumatycznych stosuje się raz na 24h, w dawkach 7,5-15mg,

nabumeton:

czynny jego metabolit,
nie ma grupy kwasowej, nie ulega sięc pułapce jonowej w żołądku i dwunastnicy,
nie wchodzi do krążenia wątrobowo-jelitowego,
stosunkowo rzadko uszkadza przewód pokarmowy i nerki,

nimesulid:

zaliczany do inhibitorów COX2 ale w ogole bardzo słabo hamuje COX,
jego działanie przeciwbólowe/przeciwzapalne nie zależy tylko od COX,
silny inhibitor metaloproteinaz, (te z wolnymi rodnikami odpowiedzialne za uszkadzanie tkanek),
pośrednie działanie hamujące na fosfolipazę A₂,
u dorosłych stosowany doustnie w dawkach 100mg 2 razy na dobę,
nie wpływa na agregację płytek krwi,
przeciwwskazany u uczulonych na sulfonamidy,

III generacja NLPZ

koksiby, selektywne inhibitory COX2
powinowactwo 200 i więcej razy silniejsze do COX2 niż do COX1,
COX 2 jest enzymem konstytutywnym w nerkach, jego produkty uczestniczą w procesach reparacyjnych: gojenia, zrastania się kości, zahamowanie CoX2 uczynnia drugą drogę przemian kwasu arachidonowego, lipooksygenazy, której produkty silnie kurczą mięśnie gładkie oskrzeli, uszkadzają błonę śluzową żołądka,
brak działania przeciwpłytkowego, (rofekoksib może nasilać agregację i pośrednio procesy zakrzepowo-zatorowe),
skuteczność nie przewyższa NLPZ I i II generacji w objawowym leczeniu chorób reumatycznych,
stosowane tylko wtedy gdy stosowanie klasycznych NLPZ jest przeciwwskazane np. czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, niewydolność serca, uczulenie i nadwrażliwość na NLPZ I i II,
koksiby nie powinny być stosowane u osób przyjmujących ASA jako lek przeciwpłytkowy,gdyż niwelują swoje działania,

celekoksib:

wybiórcze hamowanie COX2 powinowactwo większe o 375razy niż do COX 1,
działania niepożądane:

uszkodzenia przewodu pokarmowego, krwawienia, owrzodzenia, perforacje, zwiększane w sytuacji zwiększonego ryzyka, RZS, palenie tytoni, nadużywanie alkoholu, zaawansowany wiek, niektóre leki, korykosteroidy, przeciwzakrzepowe, NLPZ, ASA,
uszkodzenia nerek,
brak działania antoagregacyjnego,
nie stosować u uczulonych na grupę sulfonamidową,
przeciwwskazany u kobiet w ciąży w III trymestrze ze względu na ryzyko nadciśnienia płucnego,

wskazania:

RZS i choroba zwyrodnieniowa stawów w których nie można stosować klasycznych NLPZ,

rofekoksib:

powinowactwo do COX przewyższa 800 razy powinowactwo do COX1,
biodostępność leku zmniejszają środki zobojętniające kwas solny,
nasilenie eliminacji rofekoksibu przez rifampicynę, nasilenie eliminacji midazolamu przez rofekoksib, zwiększenie toksycznośći metotreksatu i działania przeciwkrzepliwego kumaryn,
działania niepożądane:

uszkodzenia przewodu pokarmowego, upośledzenie czynności wątroby i nerek,
zwiększenie częstotliwości epizodów zakrzepowo-zatorowych,
reakcje anafilaktyczne (skurcze oskrzeli, objawy skórne),
przeciwwskazany w uczuleniach na sulfonamidy i siarkę,

wskazania:

RZS i choroba zwyrodnieniowa stawów, bolesne miesiączkowanie,