Leki moczopędne / diuretyki

Saluretyk (natriuretyk) - lek moczopędny, który powoduje wzrost wydalania z moczem sodu i chlorków a więc hamuje resorpcję zwrotną tych jonów. Oczywiście leki te wzmagają również wydalanie wody, gdyż zahamowanie wchłaniania zwrotnego sodu i chlorków, wtórnie prowadzi do hamowania wchłaniania zwrotnego wody. W ten sposób działają wszystkie leki modyfikujące transport kanalikowy.

Akwaretyk - lek moczopędny, który zwiększa wyłącznie wydalanie wody, natomiast nie wpływa na wydalanie jonów. Leki te więc wywołują akwarezę. W ten sposób działają leki nasilające filtrację kłębuszkową oraz leki hamujące działanie wazopresyny. Akwareza - wzrost wydalania wody, bez utraty jonów.

Saluretyki H| Leki modyfikujące transport kanalikowy

1. O wysokiej efektywności - zwane inaczej diuretykami pętlowymi

a) pochodne sulfonamidowe:

• furosemid (Furosemidum, Diurapid)

• torasemid (Trifas, Torem, Unat)

• bumetanid (Burinex) (działa około 40 x silniej niż furosemid)

• piretanid (Eurelbć)

b) pochodne kwasu fenoksyoctowego:

• kwas etakrynowy (Hydromedin, Uregyf)

2. O umiarkowanej efektywności, zwane też diuretykami korowego odcinka pętli
nefronu;

a) pochodne benzotiazadyny, czyli tiazydy moczopędne:

• hydrochlorotiazyd, (Hydrochlorothiazidum, Enap>ffialoi
Retiazid [+ rezerpina])

b) związki tiazydopodobne:

• chlortalidon (Hygroton, Urandil)

• indapamid (Indapen, tertensif, Natrilbc, Fludex)

• klopamid (Brinaldbc, Clopamid, Normatens, Brinerdin)
lub śladowej efektywności

a) leki moczopędne oszczędzające potas:

• spironolakton (Spiridon, Spirinol, Yerospiron)

• triamteren (Mtere«e)

• amilorid (Midamor)

b) Inhibitory anhydrazy węglanów

• acetazolamid (Diuramid)

• mannitol, glukoza, mocznil

Akwaretyki

3. Ksantynowe leki moczopędne; teofilina i teobromina

4. Środki pochodzenia roślinnego

5. Antagoniści receptora dla wazopresyny (ADH) (jeszcze niezarejestrowane)

6. Inne akwaretyki: lit, demeklocyklina

I. Leki modyfikujące transport kanalikowy

1. O wysokiej efektywności - zwane inaczej diuretykami pędowymi (miejsce działania -pętla nefronu)

a) pochodne sulfonamidowe:

• furosemid (Furosemidum, Diurapid)

• torasemid (Trifas, Torem, Unat)

• bumetanid (Burinex) (działa około 40 x silniej niż furosemid)

• piretanid (Eurelbć)

Mechanizm działania: diuretyki pętlo we blokują błonowy transporter (zwany też symporterem; jest to rodzaj pompy jonowej) jonów Na⁺ K⁺ i Cl" w części grubościennej ramienia wstępującego pętli nefronu. Transporter ten odpowiada za „wypompowywanie" Na⁺ K⁺ i Cl" z tej części nefronu do przestrzeni okołokanalikowej. Diuretyki pętlowe konkurują z jonami chlorkowymi o miejsca ich wiązania na owym transporterze. Wiązanie się diuretyków pętlowych z miejscami wiązania jonów chlorkowych do owego transportera prowadzi do jego zablokowania. Następstwem tego jest zmniejszenie wchłaniania zwrotnego („wypompowywania") Na⁺ i Cl" z części grubościennej ramienia wstępującego pętli nefronu; wtórnie dochodzi również do hamowania wchłaniania zwrotnego Mg²⁺ i Ca²⁺, ponieważ jest ono zależne od wchłaniania Na⁺ i Cl". Zahamowanie wchłaniania zwrotnego Na⁺, Cl", Mg²⁺ i Ca²⁺ - a więc przemieszczania się tych jonów do tkanki około kanalikowej -prowadzi do zmniejszenia ciśnienia osmotycznego rdzenia nerki*. Konsekwencją zmniejszenie osmolarności rdzenia nerki jest obniżenie jego siły ssącej, co prowadzi do hamowania wchłaniania zwrotnego wody z części cienkościennej pętli nefronu; wtórnie dochodzi więc do zwiększonego wydalania wody i zmniejszenia objętości krwi krążącej. *Wysoka osmolarność tkanki otaczającej kanaliki w rdzeniu nerki powoduje, że woda zawarta w moczu płynącym w części cienkościennej pętli nefronu przechodzi do tkanki okołokanalikowej (zgodnie z różnicą ciśnień osmotycznych). Prowadzi to do zmniejszenia objętości płynu kanalikowego, czyli zagęszczenia moczu. Patogeneza hipokalicmii związanej ze stosowaniem diuretyków pętlowych: zahamowanie wchłaniania zwrotnego Na⁺ —» przejście dużych ilości sodu (większych niż ma to miejsce fizjologicznie) do dalszych odcinków nefronu —* wzrost stężenia Na⁺ w końcowym segmencie kanalika dalszego —> wzrost wydzielania aldosteronu —* aktywacja pompy sodowo-potasowej (zależnej od aldosteronu) —> nasilenie (tj. w większym wymiarze niż ma to miejsce fizjologicznie) wymiany Na^YK* —> zatrzymywanie Na⁺ w organizmie i utrata K*. Za wywołanie hipokaliemii jest częściowo również odpowiedzialna aktywacja układu RAA w wyniku zmniejszenia: objętości = ciśnienia krwi (spadek ciśnienia —> aktywacja RAA —» aktywacja pompy sodowo-potasowej w końcowym segmencie kanalika dalszego —> nasilenie wymiany Na⁺/

k*).

Furosemid Farmako kinetyka:

Furosemid odznacza się dobrą dostępnością biologiczną (>60%). Po podaniu per os, stężenie maksymalne (C_max) pojawia się po uływie 1-2 godz., a stopień wiązania z białkami przekracza 85%. Czas działania po podaniu dożylnym: 2-4 godz.; po podaniu doustnym: 5-6 godz. Okres ti/2 ei u psa po podaniu dożylnym =12-15 min. a po podaniu doustnym ok 4 godz.; u konia po podaniu dożylnym = 30 min. Zastosowanie kliniczne:

Ze względu na szybki i silnie wyrażony efekt moczopędny furosemid jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu nagłych stanów, w których niezbędne jest szybkie i znaczne zmniejszenie objętości płynów krążących. Gwałtowne działanie moczopędne oraz krótki czas działania przemawiają przeciw stosowaniu tego leku w leczeniu długotrwałym. W farmakologii istnieje pogląd, że w leczeniu przewlekłym diuretyki pętlowe powinny być stosowane tylko wtedy

gdy inne leki moczopędne są nieskuteczne, bądź przeciwwskazane <— Uwaga ! Ten pogląd dotyczy medycyny człowieka, gdyż w weterynarii (farmakoterapia małych zwierząt):

• diuretyki pętlowe (a szczególnie furosemid) są uznanymi lekami do długotrwałego
  stosowania w terapii niewydolności serca lub nadciśnienia tętniczego.

diuretyki pętlowe wydają się być bardziej preferowane niż tiazydy i leki
tiazydopodobne, jako leki moczopędne pierwszego rzutu w terapii niewydolności
serca lub nadciśnienia tętniczego (w medycynie człowieka jest odwrotnie - lekami I rzutu w
długotrwałej terapii niewydolności serca lub nadciśnienia tętniczego są leki tiazydopodobne)

Furosemid stosuje się w terapii;

• ostrej niewydolności lewokomorowej - Działanie moczopędne = zmniejszeniu objętości płynów krążących -> zmniejszenie objętości krwi powracającej do serca -> zmniejszają ciśnienie napełniania komór -> zmniejszenie obciążenia wstępnego serca

• przewlekłej niewydolności serca

• nadciśnienia tętniczego- Leki moczopędne obniżają ciśnienie krwi poprzez zmniejszenie objętości osocza, płynów pozakomórkowych i wtórnie pojemności minutowej serca.

• puchliny osierdzia

• ostrej niewydolności nerek z oligurią

• ciężkiej niewydolności nerek z obrzękami

• wodobrzusza

• zatruć wtedy łącznie z dużymi ilościami płynów (tzw. diureza forsowana)

Diureza forsowana (diureza wymuszona). Polega ona na podawaniu dożylnie dużej ilości płynów i środków moczopędnych w celu zwiększenia wydalania moczu, a wraz z nim niektórych substancji znajdujących się w organizmie. Diureza forsowana jest stosowana wtedy, gdy trucizna lub jej czynny metabolit są rozpuszczalne w wodzie, a zatem ulegają filtracji w nerkach.

Furosemid jest również ważnym lekiem do likwidowaniu obrzęków na tle niezapalnym; przy zwiększonym dawkowaniu, powodującym intensywniejszą diurezę, można zlikwidować obrzęki na ostrym tle zapalnym. Do obrzęków w terapii których użuwa się furosemidu należą m.in.: obrzęk płuc, obrzęk mózgu i obrzęki kończyn.

Przeciwwskazania;

niedrożność dróg moczowych z bezmoczem ! ciąża i okres karmienia hipokaliemia, hiponatremia przedawkowanie glikozydów naparstnicy dna moczanowa ciężkie uszkodzenie wątroby nadwrażliwość na sulfonamidy Działania niepożądane;

• obniżenie stężenia jonów potasowych (hipokaliemia) i magnezowych (hipomagnezemia)
  w surowicy krwi i w tkankach jest najpoważniejszym działaniem niepożądanym gdyż
  może prowadzić do groźnych dla życia zaburzeń rytmu serca.

• furosemid może powodować odwracalne zaburzenia słuchu - ototoksyczność ! - (mają one
  być konsekwencją zaburzeń elektrolitowych w endolimfie ucha wewnętrznego), chociaż
  opisywano również trwałą głuchotę.

• nefrotoksyczność !

• niekorzystne objawy ze strony przewodu pokarmowego: zmniejszenie łaknienia, nudności,
  wymioty, zaparcia lub biegunki.

• alergiczne reakcje skórne, nadwrażliwość na światło oraz zaburzenia widzenia.

hiperglikemia, hiperurykemia, hiperlipidemia i hipokalcemia

Interakcje;

*> furosemid stosowany łącznie z glikozydami naparstnicy nasila ich działanie arytmogenne - objawy zatrucia glikozydami nawet z zatrzymaniem krążenia włącznie, przy rytynowych dawkach tych leków. Wynika to z tego, że potas działa antagonizujące względem glikozydów naparstnicy —> przy hipokaliemii dochodzi do nasilenia działania tych leków. Można łączyć glikozydy nasercowe i diuretyki pętlowe pod warunkiem suplementeacji potasu.

*> furosemid może nasilać ototoksyczne działanie antybiotyków aminoglikozydowych i zwiększać nefrotoksyczność tych antybiotyków oraz cefalosporyn (synergizm działań niepożądanych)

»> duże dawki kwasu acetylosalicylowego mogą nasilać działanie ototoksyczne

»:• w wyniku hamowania syntezy prostaglandyn niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) osłabiają działanie diuretyków pętlowych (NLPZ hamują syntezę prostaglandyn; prostaglandyny zaś zwiększają perfuzję nerek, czyli przepływ krwi przez naczynia nerek)

W trakcie terapii diuretykami pętlowym konieczne jest zapobieganie hipokaliemii

poprzez stosowanie;

• związków potasu lub

• diuretyków oszczędzających potas
  Dawkowanie furosemidu:

Parenteralnie (i.m. lub Lv.) - konie, bydło: 0,5-1,0 mg/kg m.c.; doustnie - bydło: 2-4 mg/kg m.c.; parenteralnie (i.m. lub /.v.) lub doustnie - psy, koty: 1-2 mg/kg m.c., wszystkie gatunki: jeden lub dwa razy dziennie. Tylko przy ostrej niewydolności nerek lub uzyskania nasilonej diurezy stosuje się zwiększone dawkowanie: 5-10 mg/kg m.c. Przy stosowaniu dużych dawek należy podawać wyrównawczo płyny elektrolitowe.

b) pochodne kwasu fenoksyoctowego:

• kwas etakrynowy (Hydromedin, Uregyt)

Lek ten ma właściwości typowe dla diuretyków pętlowych, ale jest lekiem bardziej toksycznym od furosemidu; uszkodzenie słuchu bywa często nieodwracalne, ponadto częściej występują zaburzenia żołądkowo-j elito we i uszkodzenie szpiku. Nie ma istotnych zalet w porównaniu z furosemidem. Kwas etakrynowy nie jest pochodna sulfonamidową i stosowany jest właściwie wyłącznie w zastępstwie furosemidu u chorych, u których rozpoznano nadwrażliwość na sulfonamidy. Wskazania podobne jak przy furosemidzie, aczkolwiek lek ten znajduje rzadkie zastosowanie w medycynie weterynaryjnej. Dawkowanie: lv lub per os: 0,3-3,0 mg/kg

2. O umiarkowanej efektywności, zwane też diuretykami korowego odcinka pętli nefronu;

a) pochodne benzotiazadyny, czyli tiazydy moczopędne:

• hydrochlorotiazyd (Hydrochlorothiazidum, Enap, Tialorid,
Retiazid [+ rezerpina])

b) związki tiazydopodobne:

• chlortalidon (Hygroton, Urandit)

• indapamid (Indapen, Tertensif, Natriluc, Fludex)

• klopamid (Brinaldbc, Clopamid, Normatens, Brinerdin)

Mechanizm działania; Tiazydy działają w końcowym, korowym odcinku części wstępującej pętli nefronu oraz w początkowej części kanalika dalszego. Hamują one tam wchłanianie zwrotne Na⁺ i Cl" poprzez blokowanie transportera (symportera) tych jonów —> Dochodzi do zatrzymania w kanaliku Na⁺ i Cl" a wtórnie i wody. Efekt: zwiększenie objętości wydalonego moczu. Ujemnemu bilansowi sodowemu i obniżeniu objętości płynów zewnątrzkomórkowych towarzyszy znaczące hamowanie wydalania wapnia oraz nasilenie wydalania potasu i magnezu

Zastosowanie kliniczne;

1. łagodne i umiarkowane postacie niewydolności serca

2. zwalczanie obrzęków pochodzenia sercowego, nerkowego i wątrobowego; u krów
   przy obrzęku wymienia.

nadciśnienie tętnicze - leki z tej grupy obniżają ciśnienie krwi silniej niż wynikałoby to ze zmniejszenia objętości płynów krążących, dzięki dodatkowo bezpośredniemu działaniu rozkurczowemu na mięśniówkę gładką naczyń —> mechanizm relaksacyjnego wpływu związków tiazydopodobnych jest związany z hamowaniem transportu jonów wapniowych w miocytach gładkich —> zmniejszenie oporu obwodowego i spadek ciśnienia krwi. Efekt hipotensyjny (obniżający ciśnienie krwi) ujawnia się stosunkowo późno tj. po kilku tygodniach stosowania.

Działania niepożądane;

• hipokaliemia - grozi zaburzeniami rytmu serca

• hipomagnezemia

• hiperlipidemia - stosowanie tiazydów może powodować wzrost stężenia trigłicerydów
  i cholesterolu; zaleca się w miarę możliwości unikanie leczenia tiazydami u chorych z
  zaburzeniami lipidowymi.

• hiperglikemia; u chorych na cukrzycę tiazydy zwiększają ryzyko powikłań
  naczyniowych (mikroangiopatie).

• hiperurykemia

• przy długotrwałym stosowaniu może wystąpić hipochloremiczna zasadowica
  metaboliczna

Działania rzadziej występujące:

• zaburzenia żołądkowo-j elito we, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki

• hematotoksyczność - anemia, leukopenia, trombocytopenia

• oun - bóle i zawroty głowy, dreszcze, zaburzenia widzenia

• śródmiąższowe zapalenie płuc
Interakcje;

<* w wyniku wywoływania hipokaliemii nasilają działanie glikozydów nasercowych aż do objawów zatrucia; można łączyć glikozydy nasercowe i tiazydy pod warunkiem suplementeacji potasu, •t* NLPZ i glikokortykosteroidy zmniejszają moczopędne (w tym hipotensyjne)

działanie tiazydów *t* jednoczesne stosowanie glikokortykosteroidów i beta-adrenomimetyków sprzyja

utracie potasu *> u pacjentów z cukrzycą przyjmujących tiazydy istnieje niekiedy konieczność

zwiększenia dawki leków przeciwcukrzycowych *t* tiazydy mogą osłabiać działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych pochodnych

kumaryny *t* łączne stosowanie tiazydów i leków moczopędnych oszczędzających potas może być

przyczyną zaburzeń czynności nerek, jakkolwiek łączy się nieraz obie grypy leków <* łączne stosowanie z antybiotykami aminoglikozydowymi nasila ich działanie

nefrotoksyczne Dawkowanie hydrochlorotiazydu:

Doustnie - psy: 2-4 mg/kg m.c. co 12 godz.,, koty: 1-2 mg/kg raz-dwa razy dziennie; parenteralnie (i.m., s.c.) konie, bydło: 0,5-1,0 mg/kg m.c./24 godz. lub podzielone na dwa podania; świnie, owce: 0,5-2,0 mg/kg m.c./24 godz. lub podzielone na dwa podania. Przy długotrwałym leczeniu, stosujemy, albo zmniejszone dawki, terapię przerywaną (co 2-3 dni) lub w połączeniu z diuretykami oszczędzającymi potas. Krowy - obrzęk wymienia: i.v. lub i.m. 125-250 mg/zwierze jeden lub dwa razy dziennie.

Problem hipokaliemii w odniesieniu do Tiazydów.

Profilaktyczne podawanie związków potasu ma racjonalne uzasadnienie wyłącznie podczas stosowania dużych dawek tiazydów u pacjentów z czynnikami ryzyka —»• rutynowe stosowanie uzupełniania (suplementacji) potasu zaleca się u pacjentów z niewydolnością serca, zwłaszcza jeśli chory otrzymuje równocześnie glikozydy nasercowe (w ogóle u chorych przyjmujących glikozydy nasercowe), w marskości wątroby z obrzękami, podczas stosowania glikokortykosteroidów. Małe dawki tiazydów stosowane w leczeniu nadciśnienia rzadko prowadzą do znaczących niedoborów potasu. Należy monitorować stężenie potasu, zwłaszcza w pierwszym okresie stosowania leku moczopędnego, a potas uzupełniać dopiero po stwierdzeniu jego niskiego stężenia w surowicy. Dodatkowym argumentem popierającym takie postępowanie jest fakt, ze zagrożenie hipokaliemia po tiazydach występuje znacznie rzadziej niż hiperkaliemią w wyniku suplementacji potasu lub jednoczesnego stosowania diuretyków oszczędzających potas.

3. O miernej lub śladowej efektywności

a) leki moczopędne oszczędzające potas

antagonista aldosteronu

spironolakton (§piridon, Spirinol, Yerospirori)-

triamteren (Tiamterene)\ i

Y -* pseudoantagoniści aldosteronu
amilorid (Midamor) J '

Spironolakton, tzw. antagonista aldosteronu - Mechanizm działania:

Budowa spironolaktonu jest bardzo zbliżona do budowy aldosteronu, co dobrze tłumaczy mechanizm działania tego leku, polegający na antagonizmie konkurencyjnym z aldosteronem o jego miejsce receptorowe; spironolakton blokując komórkowe receptory dla aldosteronu, zmniejsza aktywność biologiczną tego hormonu —> dochodzi do znacznego zmniejszenia wymiany sód-potas, przez co zwiększone jest wydalanie sodu i wody, prowadząc do umiarkowanego zwiększenia ilości wydalanego moczu; wyraźnie zmniejsza wydalanie K⁺' Zastosowanie kliniczne:

• podstawowym wskazaniem do stosowania spironolaktonu jest hiperaldosteronizm
  pierwotny i wtórny (chorobie tej towarzyszą znaczne obrzęki a czasem marskość wątroby
  z towarzyszącym wodobrzuszem)

• może być stosowany jako lek moczopędny (m.in. w terapii nadciśnienia, niewydolności
  krążenia i w celu likwidacji obrzęków na tle niezapalnym), jeśli inne postępowania bądź
  leki są nieskuteczne lub przeciwwskazane

Działania niepożądane;

<* w badaniach na zwierzętach laboratoryjnych spironolakton wykazywał działanie rakotwórcze, nie można wykluczyć takiego działania u innych zwierząt i człowieka; dlatego stosowanie leku należy ograniczyć do sytuacji niezbędnych, w których nie istnieje inny wybór i nie stosować spironolaktonu bez szczególnego uzasadnienia. Stosować tak krótko jak to możliwe

*> spironolakton wykazuje działanie antyandrogenne stąd może powodować u mężczyzn ginekomastię (mlekotok), obniżenie popędu płciowego a nawet impotencję, zmianę barwy głosu, a u kobiet zaburzenia miesiączkowania, przerost i bolesność gruczołu sutkowego; u zwierząt również obserwowano ginekomastię po stosowaniu spironolaktonu hiperkaliemią zaburzenia żołądkowo-j elito we w tym krwawienia z przewodu pokarmowego

Przeciwwskazania:

hiperkaliemią

ciąża i laktacja

ciężka niewydolność nerek Interakcje:

»t* NLPZ osłabiają moczopędne działanie spironolaktonu Dawkowanie spironolaktonu: Doustnie - psy i koty: 2-4 mg/kg m.c., jeden raz dziennie

Triamteren i amilorid, tzw. pseudoantagoniści aldosteronu

Działają w tym samym odcinku nefronu co spironolakton, ale ich mechanizm działania jest odmienny. Leki te zmniejszają przepuszczalność końcowego odcinka kanalika dalszego oraz kanalika końcowego dla sodu, a wiec zmniejszają jego wymianę na potas; dochodzi więc do zwiększonego wydalania sodu i wtórnie za tym, wody oraz do zatrzymywania potasu w organizmie. Leki te działają bardzo słabo moczopędnie. Zastosowanie kliniczne:

• Leki te głównie służą do uzupełniania niedoboru potasu, wywołanego stosowaniem
  diuretyków pętlo wy ch albo tiazdydowych - są więc kojarzone z innymi lekami
  moczopędnymi, w celu zapobiegania niedoborom potasu. Należy unikać ich stosowania
  w sytuacjach, kiedy można spodziewać się zwiększonego stężenia potasu w organizmie,
  zwłaszcza w przypadkach niewydolności nerek, u chorych otrzymujących leki
  zawierające dużo potasu lub go zatrzymujące, np. kaptopril.

• Nadciśnienie tętnicze.

• Obrzęki, głównie na tle niewydolności serca albo wątroby.

Trzeba zaznaczyć, że ze względu na słabe działanie moczopędne Jęki te mają małe znaczenie w terapii nadciśnienia i obrzęków.

b) inhibitory anhydrazy weslano • acetazolamid (Diuramid)

Mechanizm działania

Zahamowanie przez acetazolamid anhydrazy węglanowej w kanaliku bliższym prowadzi do niedoboru jonów wodorowych i wodorowęglanowych, co uniemożliwia wymianę sód-wodór. W ten sposób sód wraz z wodą jest wydalany w zwiększonej ilości. Razem z jonem sodowym wydalają się wodorowęglany, co prowadzi do rozwoju przejściowej, samoograniczającej się kwasicy metabolicznej. Ponadto lek ten może powodować stratę K⁺. Zastosowanie kliniczne:

• Acetazolamid bardzo rzadko stosuje się w celu wywołania działania moczopędnego -
  nie wchodzi w skład rekomendowanych schematów leczenia nadciśnienia tętniczego.

• Głównie jest stosowany w terapii ostrego ataku jaskry: hamowanie anhydrazy
  węglanowej zmniejsza bowiem produkcję cieczy wodnistej oka i obniża ciśnienie
  wewnątrzgałkowe.

• Ze względu na to, że lek ten powoduje zmniejszenie ilości wodorowęglanów bywa
  stosowany jako lek uzupełniający w terapii chorób i stanów którym towarzyszy
  zasadowica metaboliczna i oddechowa.

• Choroby, w których dochodzi do wzrostu ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego (obniża
  ciśnienie tego płynu), a także w pourazowym obrzęku mózgu.

• Rzadko jako lek pomocniczy w niektórych typach padaczki (blokowanie anhydrazy
  węglanowej w mózgu prowadzi do hiperpolaryzacji neuronów i wtórnie do zmniejszenia
  ich pobudliwości/aktywności) - w terapii padaczki stosowany krótkotrwale, ponieważ
  wytwarza się tolerancja na ten lek.

Działania niepożądane

Najbardziej prawdopodobny jest rozwój kwasicy metabolicznej, jest ona jednak zaburzeniem samoograniczającym się, najczęściej bez konsekwencji klinicznych. Znaczna utrata potasu następuje głównie wówczas, gdy acetazolamid kojarzy się z innymi lekami moczopędnymi. Rzadko obserwuje się wysypki skórne, zahamowanie czynności szpiku i śródmiąższowe

zapalenie nerek.

Dawkowanie acetazolamidu: Doustnie i pozajelitowe (i.m. lub Lv.) - psy, koty: 5-10 mg/kg m.c. trzy 3 x 724 h

II. Diuretyki osmotyczne

• mannitol (stosuje się [i.v.] roztwór 20% lub 25%)

• glukoza (stosuje się roztwory 20%)

• mocznik

• sorbitol

Mechanizm działania w ujęciu ogólnym; Diuretykami osmotycznymi są rozpuszczalne w wodzie nieelektrolity, nieaktywne farmakologicznie i swobodnie przesączane w kłębuszku nerkowym. Dla wywołania działania moczopędnego leki te muszą być podawane w stężeniach przekraczających maksymalną zdolność ich wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych. Ponieważ diuretyki osmotyczne nie są zwrotnie wchłaniane do krwi, pozostają w kanaliku i tym samym powodują wzrost ciśnienia osmotycznego w jego świetle (= wzrost osmolarności moczu kanalikowego w stosunku do plazmy), co utrudnia/hamuje wtórne wchłanianie wody, zwiększając w ten sposób diurezę proporcjonalnie do ilości przesączonego leku. Mechanizm działania powoduje, że nawet przy dużym spadku przepływów nerkowych o ograniczonej filtracji nerkowej (np. w hipowolemii) jako jedyne leki moczopędne mogą utrzymać diurezę. Mimo że leki z tej grupy bezpośrednio nie wpływają na wzrost wydalania Na⁺ i Cl", to jednak prowadzą do tego wtórnie, co jest następstwem zmniejszenia wchłaniania zwrotnego wody, dlatego też środki osmotyczne należy klasyfikować do saluretyków a nie akwaretyków.

Mannitol

Jest polisacharydem nie metabolizowanym w organizmie. Zastosowany dożylnie utrzymuje się początkowo w układzie naczyniowym (faza „krążeniowa"), powodując wzrost ciśnienia osmotycznego krwi, co prowadzi do przechodzenie płynu z obwodu do krążenia (przesunięcie płynów do układu krążenia) i w konsekwencji do wzrostu objętości osocza. W następnej fazie („nerkowej") stopniowo ulega przesączaniu w kłębuszku nerkowym —» wzrost ciśnienia osmotycznego w świetle kanalika itd. jak to opisano w mechanizmie działania. Faza krążeniowa może mieć znaczenie:

• pozytywne, —> ściąganie płynu z mózgu do łożyska naczyniowego —> terapia i
  profilaktyka obrzęku mózgu

• negatywne —> zwiększenie objętości krwi = wzrost obciążenia mechanicznego serca
  —> nasilanie niewydolności krążenia i obrzęków pochodzenia sercowego, w tym płuc.

Zastosowanie kliniczne mannitolu

• leczenie ostrej niewydolności nerek w fazie oligurii - żeby wymusić diurezę; nawet przy
  bardzo ograniczonym przesączaniu mannitol stopniowo gromadzi się w kanaliku i
  podtrzymuje wytwarzanie moczu wówczas, gdy inne leki moczopędne są nieskuteczne
  wobec braku przesączu. Dodatkowym korzystnym czynnikiem jest zwiększenie przepływu
  nerkowego (=wzrost filtracji) wskutek zwiększania przez mannitol objętości płynów
  krążących.

• stany z obniżeniem ciśnienia tętniczego (mannitol —» wzrost osmolarności osocza —>
  zwiększenie objętość krwi w wyniku ściągania wody z obwodu —» wzrost ciśnienia) i z
  ostrym zmniejszeniem przesączania kłębuszkowego, spowodowane różnymi czynnikami.

• faza krążeniowa mannitolu jest wykorzystywana w zapobieganiu obrzękowi mózgu
  podczas zabiegów neurochirurgicznych oraz w przypadkach ciężkich urazów głowy i
  udarów mózgu.

• obrzęk mózgu

• do obniżenia zbyt wysokiego ciśnienie wewnątrzczaszkowego

• mannitol jest ważnym lekiem w terapii ostrego ataku jaskry (mannitol -» odwodnienie =

skurczenie się ciała szklistego —» wzrost objętości tylnej komory oka —* spadek ciśnienia wewnątrzgałkowego.

• w zatruciach mannitol może stanowić uzupełnienie diurezy forsowanej (wymuszonej).

Dawkowanie u psów i kotów: Uruchomienie diurezy: podanie mannitolu 20% w dawce 0.25-0.5 g/kg w ciągu 5 min.; jeżeli diureza zwiększy się, podawać tą samą dawkę leku co 6-8 godz. lub mannitol 5-10%, rozcieńczony w płynie Ringera, w tempie 2-5 ml/min, lub 20% glukozę w dawce 0.5-1.0 g/kg (20% = 0.2 g/ml) w ciągu 15-20 min.; jeśli diureza zwiększy się, powtarzać co 8-12 godz. (wg Z. Janickiego: Zarys diagnostyki i terapii chorób układu moczowego psów i kotów).

Działania niepożądane

• Wskutek zwiększania objętości płynów krążących (jako efekt fazy krążeniowej) diuretyki
  osmotyczne u chorych z niewydolnością mięśnia sercowego mogą spowodować
  wystąpienie obrzęku płuc ! (zwiększenie objętości krwi -> wzrost obciążenia mechanicznego
  niewydolnego już serca —> upośledzone odpływ krwi z płuc do serca lewego —> zastój w krążeniu płucnym
  —> obrzęk płuc)

• kwasica,

• zapalanie żył w miejscu wstrzyknięcia

• odwodnienie

• bóle i zawroty głowy

• wymioty

• zaburzenia świadomości
  Przeciwwskazania do stosowania

• obrzęk płuc!

• bezmocz

• czynne krwawienia wewnątrzczaszkowe

• ciężkie odwodnienia

• nasilająca się niewydolność serca

Akwaretyki III. Ksantynowe leki moczopędne - aminofiiina i teofilina, teobromina

• teofilina (Theophyllinum)

• aminofiiina (Aminophyllinum) -jest połączeniem teofiliny z etylenodiaminą
  Wszystkie metyloksantyny zwiększają ukrwienie nerek tj. rozszerzają naczynia nerek w
  obrębie rdzenia nerki, a tym samym wymuszają zwiększone przesączanie w kłębuszku
  nerkowym. Zwiększenie przesączania kłębuszkowego powoduje co prawda wzrost ilości
  moczu pierwotnego, ale jest on skutecznie zagęszczany w kanalikach nefronu, dlatego
  działanie diuretyczne tej grupy leków jest bardzo słabe i krótkotrwale, stąd obecnie rzadko
  jest wykorzystywane w celach terapeutycznych.

(metyloksantyny zostaną szerzej omówione w ramach leków przeciwastmatycznych)

IV. Środki pochodzenia roślinnego

W wielu surowcach roślinnych znajdują się substancje, które nasilając nieznacznie przesączanie kłębuszkowe (a więc działają jak metyloksantyny), miernie zwiększają ilość wydalanego moczu. Leki te można zaklasyfikować jako naturalne akwaretyki. Stosowane są w złożonych preparatach, zawierających wyciągi następujących roślin:

• kłącza perzu / rhizoma agropyri

• korzeń lubczyka / radix leyistici

• liść pokrzywy / folium urticae

• owoc pietruszki / fructus petroselini

• świeże liście brzozy / folium betulae

• ziele skrzypu / herba eąuiseti

• owoc jałowca / fructus juniperi

• liść mącznicy / folium uvae-ursi

• ziele nawłoci / herba solidaginis

Do preparatów zawierających wyciągi z surowców roślinnych należą m.in. Fitolizyna, Succus Betulae, Terpinex, Urogran i Urosan. W medycynie człowieka leki te mają pewne znaczenie w profilaktyce kamicy nerkowej.

V. Antagoniści receptora dla wazopresyny, czyli hormonu antydiuretycznego (ADH); leki te zwane są też „waptanami" albo antagonistami wazopresyny

Nowa grupa leków; tolwaptan jest zarejestrowany w USA; inne substancje są wykorzystane jako leki są na etapie badań klinicznych.

• Tolwaptan

• Koniwaptan

• Satawaptan

Mechanizm działania

Wazopresyna (ADH) powoduje zagęszczenie moczu poprzez nasilenie resorpcji zwrotnej wody kanalikach nerkowych, Wazopresyna pobudzając receptory V2 (czyli wazopresynowe) w komórkach kanalików zbiorczych powoduje wzrost przepuszczalności ścian tych kanalików dla wody —» następuje wchłanianie zwrotne wody. Bez wazopresyny woda nie mogłaby przechodzić przez ścianę kanalika zbiorczego.

Waptany blokując receptor V2 uniemożliwiają jego pobudzenie przez wazopresynę —» nie następuje wzrost przepuszczalności dla wody kanalików zbiorczych —> nie następuje wchłanianie zwrotne wody w kanaliku dalszym —» dochodzi do wzrostu wydalania wody z organizmu. Tak wiec waptany wywohiia akwareze, a więc są akwaretykami

Zastosowanie kliniczne

Obecnie leki te nie są stosowane w weterynarii. W medycynie człowieka uważa się, że leki te mogą być skuteczne w leczeniu hiponatremii, zastoinowej niewydolności serca, a także marskości wątroby. Głównym wskazanie wydaje się być Zespół Schwartza-Barttera (od ang. the Syndrome of Inappropriate ADH secretion -Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny SIADH) - choroba wywołana nadmiarem uwalniania wazopresyny przez tylny płat przysadki mózgowej lub wydzielanie ektopowe.

VI. Inne akwaretyki

Demeklocyklina (z grupy antybiotyków tetarcyklin) która hamuje indukowane przez hormon antydiuretyczny zwrotne wchłanianie wody w kanalikach nerkowych oraz cewkach zbiorczych, jest stosowana w leczeniu SIADH

Podział leków przeciwnadciśnieniowych

I. Leki moczopędne - diuretyki

II. Leki hamujące aktywność układu współczulnego

 

1.Leki α2-adrenomimetyczne

2.Leki α1-adrenolityczne

3.Leki β1-adrenolityczne

4.Leki α- i β-adrenołityczne

5.Leki adrenołityczne o działaniu pośrednim = leki hamujące pozazwojowe neurony adrenergiczne

6.Agoniści receptora I1

 

III. Inhibiory konwertazy angiotensyny oraz Antagoniści receptora angiotensynowego AT1

IV. Leki blokujące kanały wapniowe

V. Leki o działaniu bezpośrednim rozszerzającym naczynia krwionośne = leki o działaniu miolitycznym.

I. Leki moczopędne

(szczegółowo — patrz ćwiczenia „leki moczopędne") Leki moczopędne obniżają ciśnienie krwi poprzez zmniejszenie objętości krwi krążącej; rzutuje to też na zmniejszenie pojemności wyrzutowej serca. Ich korzystny wpływ związany jest ze wzmaganiem diurezy, jak również utratą wody i niektórych elektrolitów. Stosowanie leków moczopędnych kryje więc w sobie i zagrożenia - nie mogą być one używane u zwierząt odwodnionych, jak również nie są zalecane u zwierząt z chorobami nerek. Jako że wiele przypadków nadciśnienia u małych zwierząt występuje wtórnie do chorób nerek, stąd zastosowanie leków moczopędnych jest w weterynarii znacznie ograniczone (gdyż wywierają one działanie nefrotoksyczne). Z tego też powodu, jak również ze względu na pojawienie się znacznie skuteczniejszych środków obniżających ciśnienie, leki moczopędne są coraz rzadziej używane w terapii nadciśnienia u zwierząt. Tym niemniej jeżeli istnieje konieczność użycia leku moczopędnego w terapii nadciśnienia u małych zwierząt stosuje się diuretyki pętlowe (zalecany furosemid) lub tiazydy (zalecany hydrochlorotiazyd). W przypadku nadciśnienia wtórnego do hiperaldosteronimu stosowany jest spironolakton.

W medycynie człowieka leki moczopędne mają znacznie szersze zastosowanie w terapii choroby nadciśnieniowej - są bardzo częstym elementem politerapii (obecnie bardzo rzadko stosuje się tylko monoterapię) tej jednostki chorobowej u człowieka.

II.Leki hamujące aktywność układu współczuinego

l, Leki α2-adrenomimetyczne - selektywni agoniści receptorów α2-adrenergicznych

• klonidyna (Catapressan, Haemiton; Iporel)

• metyldopa (Dopegyt)

• guanabenz

• guanfacyna

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne: Leki te pobudzaj ą presynaptyczne receptory α2-adrenergiczne występujące w oun w obszarze jądra i pasma samotnego, które są ośrodkami regulującymi aktywność układu współczulnego. Pobudzenie tych receptorów (są to receptory typu hamującego) powoduje zmniejszenie wydzielania noradrenaliny a więc spadek aktywności neuronów współczulnych docierających do serca i do naczyń krwionośnych, co prowadzi do rozszerzenia naczyń tętniczych, zwolnienia czynności serca i zmniejszenia siły skurczu mięśnia sercowego. W efekcie tych działań dochodzi do spadku ciśnienia krwi. Spadek ciśnienia krwi jest prawdopodobnie również po części spowodowany pobudzeniem przez te leki obwodowych presynaptycznych receptorów a₂-adrenergicznych występujących w zakończeniach włókien współczulnych docierających do naczyń (autoreceptory = receptory hamujące). Pobudzenie tych receptorów powoduje zmniejszenie uwalniania noradrenaliny i co się z tym wiąże rozkurcz naczyń. Jednak uważa się. że hipotensyjne działanie klonidyny i innych agonistów receptorów α2-adrenergicznych wynika głównie z działania ośrodkowego (gdyż wskutek centralnego hamowania akmvności ukł. współczylnego na zakończeniach zazwojowych włókien współczulnych zredukowane jest wydzielanie noradrenaliny <- tak więc obwodowe oddziaływania a2-adrenomimetyków „zatracaia się" niejako).

• Leki te są zwane tez centralnie działającymi sympatykolitykami

• α2-adrenominetyki nie znajdują rutynowego mię są lekami I. II i III rzutu) zastosowania w
  terapii nadciśnienia u małych zwierząt (tak wiec mogą być stosowane w sytuacji gdy leki I.
  II i III okażą się nieskuteczne, lub będą przeciwwskazane).

• Podobnie jest w medycynie człowieka, jakkolwiek, klonidyna i metyldopa mają znaczenie
  w terapii nadciśnienia u ciężarnych, gdyż nie \\ywieraja działania negatywnego na płód.
  Preferowanym lekiem z wyboru do terapii nadciśnienia u ciężarnych jest metyldopa.

Działania niepożądane klonidyny i metyldopy: zmęczenie, senność, suchość w jamie ustnej, hipotonia ortostatyczna, zatrzymanie jonów sodu i wody w organizmie, stany depresyjne.

2. Leki α1-adrenolityczne - selektywni antagoniści receptory ar- adrenergicznego

• prazosyna (Minipress, Polpressiń)

• doksazosyna (Cardura, Doxanorm, Kamiren, Zoxon)

• terazosyna (Hytrin, Kornani)

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne: powyższe leki selektywnie blokują receptory α1-adrenergiczne zlokalizowane w mięśniówce naczyń krwionośnych (tętniczych i żylnych), tym samym nie dopuszczając do pobudzenia tych receptorów przez noradrenalinę. Prowadzi to do rozkurczu mięśniówki naczyń, wskutek czego ulegają one rozszerzeniu, następstwem czego jest obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Prazosyna dodatkowo wywiera bezpośrednie działanie miolityczne na mięśniówkę gładką naczyń.

Efekty farmakologiczne:

• obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego

• zmniejszenie oporu obwodowego naczyń tętniczych -> zmniejszenie obciążenia następczego serca

• korzystny wpływ na gospodarkę lipidową, gdyż obniżają poziom frakcji LDL
cholesterolu oraz obniżają poziom trój glicerydów

Zastosowanie:

• nadciśnienie tętnicze u małych zwierząt - jako leki III rzutu

• zastoinowa niewydolność serca (jako leki zmniejszające obciążenie wstępne i

następcze serca)

Działania niepożądane: bóle i zawroty głowy, senność, hipotonia orto statyczna, kołatanie serca.

Uwaga: mówiąc o lekach II i III rzutu w kontekście omawianego zagadnienia ma się na myśli leki

stosowane zwykle dodatkowo do leków I lub I i II rzutu.

Przypomnij sobie —>• Receptory adrenergiczne - są to receptory metabotropowe; poszczególne z nich są sprzężone z

odmiennymi białkami regulacyjnymi i różnymi wtórnymi przekaźnikami.

Pobudzenie receptorów a_t (pobudzane są głównie przez noradrenalinę) w następstwie związanej z białkiem G aktywacji

fosfolipazy prowadzi do wzrostu syntezy trifosforanu inozytolu (IP₃) i diacyloglicerolu (DAG). DAG aktywuje kinazę

białkową (proteinazę C, czyli PKC), która nasila fosforylację jednego ze specyficznych kanałów wapniowych typu L;

prowadzi to do otwarcia kanałów wapniowych i w efekcie do zwiększenia napływu Ca²⁺ do komórek mięśni gładkich.

IP₃ uwalnia Ca²⁺z wewnątrzkomórkowych magazynów, głównie siateczki śródplazmatycznej, równocześnie hamuje ATPazę

zależną od wapnia, zapobiega wypływowi („wypompowywaniu") tego jonu z komórki. Efektem tego jest wzrost stężenia

Ca²⁺ w cytoplazmie, co prowadzi do wzrostu kurczliwości mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych —» skurcz naczyń —»

wzrost ciśnienia krwi.

3. Leki β-adrenolityczne (szczegółowo patrz leki p/arytmiczne lub leki działające na układ współczulny).

Nie rozszerzają one naczyń, wręcz przeciwnie, poprzez blokowanie receptorów P w nich mogą zwiększać opór naczyniowy ! Z czego wynika przeciwnadciśnieniowe działanie 0-blokerów ?

Leki te blokując receptory β1 w sercu, zmniejszają siłę skurczu mięśnia sercowego —> zmniejszenie objętości wyrzutowej = zmniejszenie ciśnienia i objętości krwi wyrzucanej z lewej komory do układu tętniczego —* ciśnienie tętnicze spada

β-blokery ze względu na selektywność względem receptora pi dzielimy je na dwie grupy:

a) leki działające głównie na receptor β1-adrenergiczny - zwane są
„kardioselektywnymi" (czyli wykazujące większą wybiórczość w stosunku do receptorów β1 są:

• Acebutolol (Sectral, Cetolol)

• Aie&Q\al(Cardiopress, Tenormiń]

• Metoprolol (Metocard, Betaloć)

• Bisoprolał(Bisocard, Concor)

• Bewantolol

• Esmolol (Brevibloc)

b) leki nieselektywnie blokujące receptory Bi- i 3i- adrenergiczne

Propranoloi (Propranolol, Inderal) Alprenolol (Aptiri) Nadolol (Corgard) Pindolol (Viskeri) Tertalolol

Penbutolol (Levatol} Oksprenolol (Trasicor, Coretat) Sotalol (Sotahexal, Sotacor]

Długotrwałe leczenie powyższymi lekami nie należy przerywać nagle ponieważ może wystąpić gwałtowny wzrost ciśnienia lub nasilenie dolegliwości dławicowych u chorych z chorobą wieńcową.

Zastosowanie w terapi-i nadciśnienia tętniczego u małych zwierząt:

1. jako leki z wyboru u pacjentów w terapii ostrego nadciśnienia związanego z
   nadczynnością tairczyey (częściej występuje u kotów) - nadciśnienie występujące w
   przebiegu tej choroby jest wynikiem wzrostu rzutu serca (zwiększenia siły skurczu) i
   wzmożenia częstości jego pracy (hormony tarczycy mają silne działanie pobudzające mięsień sercowy
   - zwiększają siłę jego skurczu oraz ich liczbę; u kotów z nadczynnością tarczycy wpływ ten jest tak silny, że
   po dłuższym okresie doprowadza do przerostu mięśnia sercowego).

2. w innych przypadkach nadciśnienia zwykle traktowane są jako leki-III rzutu.

(3-blokery a ciąża: Beta-adrenolityki nie są lekami bezwzględnie przeciwwskazanymi u ciężarnych, ale istnieją doniesienia, że mogą przyczynić się do zaburzeń wzrostu i rozwoju płodu (dotyczy to zwłaszcza atenololu). Tak więc bezpieczniej jest nie stosować tych leków u ciężarnych.

---