Struktura i funkcja kwasów nukleinowych. Ekspresja i regulacja funkcji genów u Pro- i Eukaryota
Budowa DNA -DNA zbudowany jest z trzech podstawowych związków chemicznych: zasady azotowej (purynowej: adeniny lub guaniny oraz pirymidynowej: tyminy lub cytozyny), cukru pięciowęglowego (dezokyryboza), reszty kwasu fosforowego WŁAŚCIWOŚCI DNA wg Chargraffa1. Stosunki ilościowe adeniny do tyminy i guaniny do cytozyny sa bliskie 1.0 dla wszystkich badanych cząsteczek DNA. Ilość reszt purynowych równa jest ilości reszt pirymidynowych.2. Stosunek A/T i G/C jest typowy i stały dla DNA danego organizmu.3. Jeżeli DNA zawiera większy procent par A/T to organizm jest bardziej wrażliwy na działanie promieni UV4. Promieniowanie jonizujące wywiera efekt na DNA bogate w pary G/C5. Zasób informacji zakodowany w DNA jest największy przy 41% par G/C. Zwiększenie i zmniejszenie procentowe zawartości tych par obniża możliwość kodowania przez DNA informacji. DWUNICIOWA BUDOWA HELISY DNAwg Watsona i Cricka 1953 r.1.Dwa helikalne łańcuchy polinukleotydowe zwijają się dookoła wpólnej osi. Łańcuchy sa antyrównoległe - biegną w przeciwnych kierunkach.

2. Zasady purynowe i pirymidynowe znajdują się wewnątrz, a fosforany i dezoksyrybozy na zewnątrz helisy. Płaszczyzny zasad są prostopadłe do osi helisy, a płaszczyzny pierścieni cukrów są prawie prostopadle ułożone względem zasad 3.Średnica helisy wynosi 2.0 nm.Odległość miedzysąsiednimi zasadami mierzona wzdłuż osi wynosi 0.34 nm. Zasady są skręcone względem siebie pod kątem 36º. Na całkowity skręt spirali przypada po 10 nukleotydów w każdym łańcuchu, co daje okres powtarzalności. Dwa łańcuchy łącza się między sobą wiązaniami wodorowymi między parami zasad 5. Kolejność zasad w łańcuchu polinukleotydowym nie jest w żaden sposób ograniczona. Ściśle określona sekwencja zasad niesie informacja genetyczną. Replikacja - polega na rozwinięciu helisy DNA na krótkim odcinku i syntezie na matrycy obu nici, nici komplementarnych. Jest to proces semikonserwatywny (półzachowawczy) co oznacza, że powstała cząsteczka zawiera jedną nić matczyną, a drugą potomną. Powstają dwie identyczne dwuniciowe kopie pierwotnej cząsteczki wyjściowej DNA.Przebieg replikacji u Prokaryota INICJACJA - rozpoczyna się w miejscu gdzie syntetyzowany jest odcinek RNA - starter o długości około 10-60 nukleotydów ELONGACJA - na nici o polarności 3` do 5` nowo syntetyzowany łańcuch może wydłużać się w sposób ciągły, a na nici o przeciwnej polarności w postaci fragmentów okazakiTERMINACJA - replikacja kończy się po przejściu widełek replikacyjnych wzdłuż całej kolistej cząsteczki chromosomu przy udziale sekwencji terminacyjnych Przebieg replikacji u Eukaryota INICJACJA - rozpoczyna się w w kilku miejscach chromosomu jednocześnie (wiele miejsc ori), w każdym z nich syntetyzowany jest odcinek RNA tzw. starter o długości około 10 nukleotydów. ELONGACJA - synteza DNA przy udziale polimerazy zachodzi na obu niciach w sposób nieciągły ( ze względu na wiele miejsc inicjacji). TERMINACJA - zakończenie replikacji ma miejsce w momencie fizycznego zetknięcia się widełek podążających ku sobie z przeciwnych kierunków Enzymy replikacji

Helikazy - rozdzielają nić DNA, rozcinają wiązania wodorowe, Białka SSB - zapobiegają zwijaniu się pojedynczych nici DNA, Topoizomerazy - rozluźniają superskręty w cząsteczce DNA, przecinają wiązania fosfodiestrowe w łańcuchu polinukleotydowym, Ligazy - łączą fragmenty DNA. Polimerazy - przeprowadzają syntezę DNA Bakteryjne polimerazy DNAPolimeraza DNA I, Polimeraza DNA II, Polimeraza DNA III DNA a RNA - w RNA zamiast dezoksyrybozy występuje ryboza - w RNA zamiast tyminy występuje uracyl (tworzy komplementarna parę z adeniną) -RNA jest cząsteczką jednoniciową - W RNA mogą występować zmodyfikowane zasady.KWAS RYBONUKLEINOWY (RNA): mRNA - matrycowy (informacyjny) RNA, tRNA - transportujący RNA, rRNA - rybosomalny RNA, snRNA - mały jądrowy RNA, hnRNA - heterogenny RNA Ekspresja genów - wytwarzanie produktu genu w postaci białka zakodowanego w określonej sekwencji nukleotydów Transkrypcja - przepisywanie informacji genetycznej z DNA na mRNA Translacja - tłumaczenie informacji genetycznej z mRNA na białko Kod genetyczny :współzależność między sekwencją zasad w DNA (lub mRNA stanowiącym jego transkrypt), a sekwencja aminokwasów w białku. Cechy kodu genetycznego:Trójkowy - jeden aminokwas koduje grupa trzech zasad (kodon) -Nienakładający się - każda grupa trzech zasad określa tylko jeden aminokwas - Bezprzecinkowy - sekwencja zasad jest odczytywana kolejno od określonego punktu startowego,- Uniwersalny - taki sam in vitro i dla wszystkich żywych organizmów - Zdegenerowany (wieloznaczny) - większość aminokwasów kodowana jest przez więcej niż jeden triplet KOD GENETYCZNY Kodony określające ten sam aminokwas nazywamy synonomami. Większość synonimów różni się tylko trzecią zasadą tripletu. 61 kodonów określa aminokwasy, 3 nie kodują aminokwasów, lecz są rozpoznawane jako miejsca zakończenia syntezy łańcucha polipeptydowego. Są to: UAG - amber (N-1) rozpoznawany przez czynnik RF-1, UAA - ochre (N-2) rozpoznawany przez RF-1 i RF-2, UGA - opal (N-3) rozpoznawany przez RF-2.W mitochondriach niektórych organizmów UGA koduje tryptofan TRANSKRYPCJA ENZYMATYCZNA POLIMERYZACJA ZAKTYWOWANYCH MONORYBONUKLEOTYDÓW, PRZEBIEGAJĄCA W UPORZĄDKOWANEJ KOEJNOŚCI, OKREŚLONEJ PRZEZ PEŁNIĄCY ROLĘ MATRYCY DNA TRANSKRYPCJA:inicjacja, elongacja, germinacja. Do przeprowadzenia transkrypcji konieczne są:Matryca - dwuniciowy lub jednoniciowy DNA, Aktywowane prekursory: ATP, GTP, UTP, CTP, Dwuwartościowe jony metali MG⁺² i Mn⁺², Polimeraza RNA zależna od DNA, Cechy charakterystyczne transkrypcji,Transkrypcja przebiega w kierunku 3^' 5^', Polega na ataku grupy 3^' OH rosnącego łańcucha na fosforan nadchodzącego trójfosforanu nukleozydu, Polimeraza nie wymaga startera, Synteza RNA na matrycy DNA jest konserwatywna, Polimerazy RNA nie maja właściwości nukleolitycznych, Wszystkie rodzaje RNA są syntetyzowane przez jedną polimerazę u Prokaryota i trzy polimerazy u Eukaryota, Nowo powstałe RNA jest komplementarne i antyrównoległe do DNA matrycowego, Transkrypcja zachodzi tylko na jednej nici w określonym regionie genomu ENZYMY TRANSKRYPCJI U PROKARYOTA

Proces transkrypcji zachodzi w cytoplazmie i uczestniczy w nim tylko jeden typ polimerazy RNA, ENZYMY TRANSKRYPCJI U EUKARYOTAPolimeraza RNA I- w jąderku, transkrypcja rDNA (genów kodujących rRNA), Polimeraza RNA II - w nukleoplazmie, transkrypcja mRNA (pre - mRNA), Polimeraza RNA III - nukleoplazma, transkrypcja pre-tRNA,5S rRNA - TRANSLACJA, INICJACJA, ELONGACJA, TERMINACJA

Rybosomy charakteryzują się specyficznymi stałymi sedymentacji WPŁYW ANTYBIOTYKÓW I LEKÓW BAKTERIOBÓJCZYCH NA KWASY NUKLEINOWE Aktynomycyna D - hamuje replikację i transkrypcję, wiąże się silnie z dwuniciowym DNA Daunomycyna - hamuje replikację i transkrypcję, blokuje matrycową aktywność DNA Mitomycyna C - hamuje syntezę kwasów nukleinowych Chinolony - hamują replikację i transkrypcję, inhibitory topoizomerazy II Rifampycyny - hamują replikację i transkrypcję, inhibitory polimerazy RNA Nitrofurany - są odpowiedzialne za rozerwanie jednej lub obu nici DNA w komórkach prokariotycznych ANTYBIOTYKI I TOKSYNY HAMUJĄCE SYNTEZĘ BIAŁKA Streptomycyna - hamuje wiązanie się formylometionylo- tRNA z rybosomami Tetracykliny - wiążą się z podjednostką 30S Chloramfenikol - hamuje aktywność peptydylotransferazy Erytromycyna - hamuje translokację tRNA z miejsca A na PPuromycyna - kończy przedwcześnie syntezę łańcucha polipeptydowego Alfa sarcyna - rozbija dużą podjednostkę rybosomówRycyna - prowadzi do inaktywacji rybosomów Penicylina - nie działa ani na syntezę kwasów nukleinowych, ani na syntezę białka. Łączy się swoiście z enzymem bakteryjnym hamując powstawanie składników ściany komórek bakterii Gram+ Regulacja ekspresji genów-Istnieje ścisłe powiązanie między aparatem genetycznym komórki a jej stanem czynnościowym-Produkty kodowane przez różne geny są wytwarzane w ilościach określonych właściwościami strukturalnymi i funkcjonalnymi danej komórki-Regulacja tego systemu odbywa się przez włączanie i wyłączanie odpowiednich genów-Regulacja ekspresji genów dotyczy zarówno organizmów prokariotycznych jak i eukariotycznych-W pojedynczej komórce eukariotycznej tylko około 15% genów ulega ekspresji; przy czym w różnych typach komórek aktywowane są różne genyRegulacja ekspresji genów u Prokaryota regulowana jest na dwóch poziomach:-TRANSKRYPCJI - przez regulację liczby tworzonych cząsteczek mRNA -TRANSLACJI - przez regulację liczby kopii polipeptydów powstałych na matrycy konkretnej cząsteczki mRNA Rodzaje operonów bakteryjnych-INDUKOWANE (KATABOLICZNE)- produkcja enzymów jeśli substrat obecny w środowisku-ULEGAJĄCE REPRESJI (ANABOLICZNE)- produkcja enzymów jeśli substancja syntetyzowana nie istnieje w komórce-PODLEGAJĄCE REGULACJI POZYTYWNEJ - transkrypcja w obecności induktora-PODLEGAJĄCE REGULACJI NEGATYWNEJ - blokowanie transkrypcji przez wolny rep resor Dziedziczenie mendlowskie prawidłowych i patologicznych cech człowieka- O sposobie dziedziczenia wielu cech jednogenowych można wnioskować analizując dane z wywiadu rodzinnego.- Szczegóły uzyskane z wywiadu rodzinnego można przedstawić graficznie w postaci rodowodu. Poszczególne osoby są przedstawione w rodowodzie z uwzględnieniem płci, pokolenia i ich biologicznego stosunku do pozostałych członków rodziny.Ponad połowa opisanych dotychczas cech jest dziedziczona dominująco; około 1/3 recesywnie, a 1/10 jako cechy sprzężone z chromosomem X.Pojęcie choroby dziedziczonej dominująco oznacza, że pojedynczy allel danej choroby (jak u heterozygoty) wystarcza do ujawnienia się jej objawów. Ogólne cechy dziedziczenia autosomalnego dominującego u ludzi- Cecha jest przekazywana z pokolenia na pokolenie „pionowo”.- Niektóre choroby monogenowe ujawniają się w późnym wieku , np. choroba Huntingtona.- Występowanie chorób autosomalnych dominujących może być wynikiem mutacji de novo o czym decyduje głównie wiek ojca.-Choroba występuje z tą samą częstością u obu płci.- Nasilenie objawów choroby (zmienność cechy) może zależeć od płci chorego rodzica przekazującego cechę.Obecność lub brak cech klinicznych oraz ich nasilenie zależy od:- stopnia penetracji patologicznego genu - zmiennej ekspresji genu (chorzy w tej samej rodzinie wykazują różne nasilenie objawów choroby),- wieku probanda (penetracja zależna od wieku).Geny dominujące wykazują czasem niepełną penetrację, stąd zjawisko wyciszania typowych objawów choroby aż do ich zupełnego zaniku. W wyniku tego zjawiska może dojść do dziedziczenia z przeskokiem pokoleniowym. Chorują np. dziadkowie i wnuki, podczas gdy rodzice są zdrowi.W przypadku kiedy dany gen w populacji osobników o tym samym genotypie przejawia się w ten sposób, że badana cecha wykształca się z różnym nasileniem w fenotypie, to mówi się o nim, że wykazuje niepełną ekspresywność.Jeżeli wśród osobników o tym genotypie tylko część wykazuje cechę wywołaną posiadanym genem, a pozostałe osobniki mimo posiadania tego genu nie przejawiają efektu fenotypowego, to mówi się, że gen wykazuje niepełną penetrację.Jeden gen może wpływać jednocześnie na powstanie bardzo różnych cech organizmu. Zjawisko to określamy jako plejotropowe działanie genu.Przykłady chorób dziedziczących się autosomalnie dominującoAchondroplazja- Mała zmienność ekspresji, pełna penetracja- Gen - locus 4p 16.3- Gen receptora czynnika wzrostu fibroblastów - Mutacja w nukleotydzie 1138 genu FGFR3: tranzycja G A lub transwersja GC Achondroplazja Objawy: niski wzrost, skrócenie kończyn, mikromelia, szpotawe kolana, nadmierna lordoza lędźwiowa, duża głowa z wypukłym czołem i zapadniętą nasadą nosa, Zespół Marfana Gen FBN1 (gen fibrylliny) - locus 15q21.1- Wysoki stopień penetracji i zmienna ekspresjaZespół Marfana Objawy: smukła sylwetka, wysoki wzrost, nadmiernie długie palce rąk i stóp, „kurza” lub „lejkowata” klatka piersiowa, nadmiernie elastyczna skóra, wady wrodzone serca, tętniaki aorty, wypadanie zastawki mitralnej, krótkowzroczność,Fibryllina - białko o masie 350 kD, jest głównym składnikiem zewnątrzkomórkowych mikrofibrylli. Jest to defekt tkanki mezenchymalnej powodujący zmiany w układzie kostno-stawowym, w układzie krążenia i w gałkach ocznych

Nerwiakowłókniakowatość - Dwie postaci choroby: NF-1 i NF-2- Gen NF-1 (locus - 17q11.2) - pełna penetracja, zmienna ekspresja- Produkt genu - białko neurofibromina (obniżony poziom sprzyja rozwojowi nowotworów)- Gen NF-2 (locus - 22q12.2) - pełna penetracja- Produkt genu - merlina NerwiakowłókniakowatośćObjawy: mutacja genu NF-1:- zmiany barwnikowe na skórze (café au lait) - we wczesnym dzieciństwie- w okresie dojrzewania rozwijają się liczne guzki wywodzące się z nerwów obwodowych (włókniaki, nerwiakowłókniaki, glejaki nerwu wzrokowego - zwykle łagodne),- często niedorozwój umysłowy i padaczka,mutacja genu NF-2:- nerwiaki nerwu słuchowego,- oponiaki rdzenia,- zmętnienie soczewek,- pierwsze objawy w okresie dojrzewania lub w drugiej dekadzie życia,Autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek (ADWN)-Jedną z przyczyn występowania są mutacje genu PKD1 (16p 13.3) oraz genu PKD2 (4q 13-q23),-Białko - policystyna - 4303 aminokwasy-Mutacja genu powoduje syntezę białka krótszego, złożonego z 4086 aminokwasów o zmienionych właściwościach fizykochemicznych.-Objawy kliniczne pojawiają się w 3-4 dekadzie życia.-Mutacje w genie PKD1 prowadzą do skrajnej niewydolności nerek w wieku 55-60 lat a u chorych z mutacją PKD2 w 7 dekadzie życia.

ADWN Objawy: - kamica nerkowa,- krwiomocz,- nadciśnienie tętnicze,- bóle brzucha i niewydolność nerek,- liczne torbiele w nerkach (u 50% chorych również w wątrobie),ARWN (autosomalna recesywna wielotorbielowatość nerek)-Przyczyna genetyczna nie jest znana.Objawy: - przewlekłe, ropne zapalenia dróg moczowych,

- liczne torbiele w korze i rdzeniu nerek oraz w wątrobie, -75 % dzieci z ARWN umiera w ciągu kilku godzin po urodzeniu a z tych, które przeżyją, 50% - 80% ma szanse dożycia 15 lat,Siatkówczak - Nowotwór gałki ocznej-Postać sporadyczna i dziedziczna -Gen Rb - locus 13q 14.1-Przyczyną choroby jest mikrodelecja regionu 13q 14.1 lub mutacja genu Rb zlokalizowanego w tym regionie.-Gen Rb wykazuje właściwości supresorowe, kodowane przez niego białko wiąże czynnik transkrypcyjny , odgrywający rolę w cyklu komórkowym.Choroba Huntingtona -Pełna zależna od wieku penetracja -Gen HD - locus 4p 16.3-Białko - huntingtina-Mutacja dynamiczna: niestabilność trójnukleotydowych sekwencji powtarzalnych - (CAG)_n na końcu 5' genu kodującego huntingtinę-Antycypacja - ostrzejszy przebieg choroby w następujących po sobie pokoleniach oraz występowanie choroby w coraz młodszym wieku -Antycypacja w HD jest mocniej wyrażona, jeżeli zmutowany gen przekazywany jest przez ojca.

Choroba HuntingtonaObjawy: początek choroby zwykle w czwartej dekadzie życia, zmiany neuropatologiczne - selektywne obumieranie komórek jądra ogoniastego, zaburzenia hiperkinetyczne (przypominające taniec), zaburzenia mowy, postępująca utrata aktywności umysłowej, charłactwo fizyczne, Ogólne cechy dziedziczenia autosomalnego recesywnego u ludzi:- Choroby o tym typie dziedziczenia występują głównie u rodzeństwa (poziome przekazywanie cechy).- Cecha (choroba) ujawnia się tylko u homozygot recesywnych (rodzice są heterozygotami pod względem zmutowanego genu).- Częstość występowania chorób autosomalnych recesywnych (w tym rzadkich) jest zwiększona w małżeństwach spokrewnionych.Choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie najczęściej są wynikiem mutacji genów strukturalnych, kontrolujących syntezę białek enzymatycznych, co prowadzi do zaburzeń metabolicznych ustroju, a przez to do zaburzeń jego procesów życiowych. Większość bloków metabolicznych dziedziczy się autosomalnie recesywnie. Fenyloketonuria-Locus genu - 12q 24.1-Brak hydroksylazy fenyloalaninowej (4-monooksygenazy fenyloalaninowej)- Wykrywanie : test Guthriego - wykrywanie we krwi zwiększonego stężenia fenyloalaniny,- wykrywanie w moczu kwasu fenylopirogronowego,- oznaczanie poziomu fenyloalaniny i tyrozyny w surowicy krwi i ich metabolitów w moczu - metody enzymatyczne, chromatograficzne i fluorymetryczne. Fenyloketonuria Objawy: jasne włosy i jasna karnacja, uporczywe wymioty, „mysi” zapach moczu, wzrost napięcia mięśniowego, kiwanie tułowia, upośledzenie umysłowe,

Zastosowanie diety pozbawionej fenyloalaniny umożliwia rozwój intelektualny zbliżony do normalnego. Albinizm - blok metaboliczny przemiany tyrozyny- mutacja genu kontrolującego syntezę monooksygenazy monofenolowej i oksydazy katecholowej (tyrozynaza)- zahamowanie syntezy melanin w melanocytach naskórka, cebulek włosowych, tęczówce i siatkówceAlbinizm Objawy: skóra różowoczerwona, włosy białe, tęczówki niebieskie lub różowe („czerwone źrenice”), światłowstręt, zmniejszona ostrość wzroku, Alkaptonuria- brak 1,2-dioksygenazy homogentyzynianowej- kwas homogentyzynowy wydalany z moczemObjawy:- ochronoza - ciemnienie chrząstek, ścięgien i więzadeł, - zmiany zapalne i zwyrodnieniowe stawów, - ciemnienie moczu po zetknięciu z powietrzem,

Lipidozy Choroba Gaucheraniedobór beta - glukozydazy, rozkładającej glukocerebrozyd do glukozy i ceramiduChoroba Niemanna-Picka niedobór sfingomielinazy, rozkładającej sfingomielinę do ceramidu i fosfocholinyChoroba Tay-Sachsa niedobór N-acetyloheksozaminidazy, odszczepiającej N-acetylogalaktozaminę od glikolipiduMukowiscydoza -Gen CFTR -Wielkość genu 250 kb, 27 eksonówMukowiscydoza - Zidentyfikowano ponad 500 różnych mutacji w genie CFTR - Białko CFTR - błonowy regulator przewodnictwa specyficzny dla mukowiscydozy -Charakterystyczny objaw: słony pot-Podwyższone stężenie Na⁺ i Cl^- w pocieMukowiscydoza Objawy:- słony pot,- u noworodków : niedrożność smółkowa, powiększenie brzucha, wymioty, brak smółki,- nawracające infekcje dróg oddechowych, przewlekły kaszel, - zmiany oskrzelowo-płucne (w 90% przypadków są przyczyną śmierci) - zaburzenia procesów trawienia, - mały przyrost wagi i wzrostu,- dysfunkcja gruczołów wydzielniczych, - polipy nosa,- wrodzony brak nasieniowodów, Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa-Gen HBB - locus 11p 15.15, koduje beta-globinę- Hemoglobina S (HbS)- Mutacja punktowa w genie HBB - zamiana tripletu GAG (kwas glutaminowy) na GUG (walina) - Heterozygoty HbS/HbA - większa odporność na zarażenie zarodźcem malarii- Homozygoty (HbS/HbS) - ciężka postać niedokrwistości hemolitycznej Niedokrwistość sierpowato krwinkowa Objawy: sierpowaty kształt erytrocytów,- krwinki łatwiej ulegają hemolizie,- podwyższona lepkość krwi, skłonność do tworzenia zakrzepów,- niewydolność krążenia, uszkodzenie wielu organów,Ogólne cechy dziedziczenia dominującego sprzężonego z chromosomem X Dominujący tor dziedziczenia chorób sprzężonych z chromosomem X należy do rzadkości i można go podejrzewać gdy:-chory mężczyzna ma wyłącznie chore córki i wyłącznie zdrowych synów,-chore kobiety heterozygoty przekazują cechę 50% swego potomstwa, niezależnie od płci,-chore kobiety homozygoty przekazują cechę wszystkim swoim dzieciom,-w potomstwie chorej kobiety (heterozygoty) i zdrowego mężczyzny 50% synów i 50% córek będzie chorych.Wrodzona hipoplazja skóry -Locus genu - Xq 27-q28-Chorują głównie dziewczęta-Dla płodów męskich - zespół letalnyWrodzona hipoplazja skóry Objawy:- dla płodów męskich - zespół letalny,- po urodzeniu na skórze dziecka pojawiają się plamy rumieniowe, zawierające małe pęcherzyki,- naturalny tatuaż skóry,- zez,- wady układu kostnego i serca, - u 50% chorych - niedorozwój umysłowy, porażenia, napady drgawek,Zespół Retta-Locus genu - Xp 21.3-Dla płci męskiej - letalny

Zespół Retta Objawy:- zaburzenia psychoruchowe - pojawiają się miedzy 6 a 18 miesiącem życia,- głębokie upośledzenie umysłowe,- zaburzenia neurologiczne (padaczka, spastyczność),- liczne zaburzenia w rozwoju fizycznym, Zespół łamliwego chromosomu X-Uszkodzenie funkcji genu FMR1 -Locus genu - Xq 27.3-Niestabilne sekwencje (CGG)_n-Osoby zdrowe 6 - 52 powtórzeń CGG-Nosiciele bezobjawowi 52 - 200-Osoby chore 230 - 1500 (pełna mutacja)-Produkt genu FMR1 - białko FMRP - 64 aminokwasy, należy do białek wiążących RNA.

-Kobiety z pełna mutacją - upośledzenie umysłowe w stopniu lekkim (20-30%) lub umiarkowanym (1-2%)

-Mężczyźni z pełną mutacją ciężki stopień upośledzenia (max. IQ = 31)Zespół łamliwego chromosomu X Objawy:

-u noworodków i niemowląt płci męskiej:- niska waga urodzeniowa, - mały obwód głowy, - zwiększona objętość jąder,- duże małżowiny uszne,- hipotonia mięśniowa,-u dzieci:- autyzm, zaburzenia mowy,- opóźnienie rozwoju psychoruchowego,-u dorosłego mężczyzny:- deformacje twarzoczaszki (wydatne guzy czołowe, duże i odstające małżowiny uszne, duża żuchwa, wysokie podniebienie, hiperteloryzm),- powiększenie jąder, bladoniebieskie tęczówki, zniekształcenia kręgosłupa, padaczka, encefalopatia, Zespół łamliwego chromosomu X Objawy- u 1/3 kobiet z pełną mutacją genu FMR1 występują:- zmiany w obrębie twarzoczaszki, upośledzenie umysłowe średniego stopnia ( IQ 24-41),- spowolnienie ruchowe,- trudności wymowy,- problemy z koncentracją,

Ogólne cechy dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X

O recesywnym sposobie dziedziczenia chorób sprzężonych z chromosomem X mówimy wówczas gdy:-choroba występuje znacznie częściej u mężczyzn (hemizygota) niż u kobiet,-kobiety chorują tylko w układzie homozygotycznym dla zmutowanej pary alleli,-u kobiet heterozygot (nosicielek zmutowanego genu) choroba nie występuje,-chory mężczyzna nigdy nie przekazuje choroby (cechy) synom, a wszystkie córki chorego mężczyzny są nosicielkami zmutowanego genu,-istnieje 50% prawdopodobieństwa, że heterozygotyczne kobiety przekażą zmutowany gen zarówno synom, jak i córkom. Dystrofia mięśniowa Duchenne'a (DMD)-Locus genu - Xp 21.2 -Sekwencje niekodujące stanowią 99,4% genu.-Brak dystrofiny w mięśniach, zgon w drugiej dekadzie życia.Dystrofina - białko strukturalne zlokalizowane po stronie cytoplazmatycznej błony komórkowej.-Choroba ujawnia się przed 5 rokiem życiaDystrofia mięśniowa typu Duchenne'a Objawy:-symetryczny zanik mięśni obręczy miednicy i barkowej,-postępująca utrata tkanki mięśniowej rozpoczyna się we wczesnym dzieciństwie i prowadzi zwykle do śmierci na skutek niedomagań oddechowych lub sercowych,- „kaczy” chód,- trudności przy wchodzeniu po schodach i wstawaniu z pozycji leżącej,- przerost łydek,-zwiększona aktywność w surowicy krwi kinazy kreatynowej, aldolazy i dehydrogenazy mleczanowej, Ślepota na barwy -Locus genu - Xq 28-Protanopia - ślepota na barwę czerwoną-Deuteranopia - ślepota na barwę zieloną-Tritanopia - ślepota na barwę niebieską-Niedowidzenie barw:- protanomali,- deuter anomalia,- tritanomalia-Gen odpowiedzialny za percepcję barwy niebieskiej znajduje się na chromosomie 7 Hemofilia A i hemofilia B-Locus genu Xq 28 (186 kb)-Niedobór lub brak VII czynnika krzepnięcia krwi--Locus genu - Xq 27.1-q 27.2-Brak czynnika IX krzepnięcia krwi Hemofilia Objawy:- w ciężkiej postaci: samoistne wylewy dostawowe prowadzące do inwalidztwa (artropatia dostawowa),- w umiarkowanej postaci: krwawienia występują po urazach, wylewy śródstawowe są mniej ciężkie i występują rzadziej,- w postaci łagodnej wylewy występują tylko po znacznych urazach lub po operacjach,- czas krzepnięcia krwi znacznie wydłużony,DZIEDZICZENIE GRUPY KRWI UKŁAD GRUPOWY ABO- został po raz pierwszy opisany w 1901 roku przez Landsteinera- zawiera antygeny A i B, zwane substancjami grupowymi, na podstawie których wyróżnia się cztery podstawowe grupy krwi : A, B, AB, O- antygen A posiada wiele odmian, z których najważniejsze są odmiany A1 , A2 i dlatego wyróżnia się następujące grupy krwi : A1 , A2 , B , A1B , A2B , O- antygeny znajdują się w błonie erytrocytów, oraz na powierzchni pozostałych komórek z wyjątkiem komórek układu nerwowego- antygeny pojawiają się w 6 tygodniu życia płodowego , ale do ich pełnej ekspresji dochodzi w 6- 18 miesięcy po urodzeniu- Przeciwciała skierowane przeciw antygenom A i B stanowią naturalny składnik ludzkiego osocza poza tym obecne są w płynach ustrojowych i wydzielinach. - Są to tzw. izoaglutyniny - należą do klasy Ig M, a ich wytwarzanie rozpoczyna się zaraz po urodzeniu i do 3 - 6 miesiąca życia ich stężenie jest niskie. Największe miano przeciwciał obserwuje się w 5 - 10 roku życia ( z wiekiem stopniowo maleje ).- Odpornościowe przeciwciała anty -A i anty - B są wytwarzane głównie w następstwie immunizacji kobiet przez krwinki płodu, które posiadają antygeny nieobecne u matki lub po przetoczeniu niezgodnej grupowo krwi. Należą one do klasy Ig M i Ig G.- układ ABO uwarunkowany jest trzema allelami, które zajmują to samo locus w ramieniu długim chromosomu 9 - allele IA i IB są dominujące w stosunku do allela I0 (i) i kodominujące względem siebie, co prowadzi do powstania sześciu różnych genotypów- dziedziczenie układu ABO odbywa się według praw Mendla

Reguły dziedziczenia grup krwi układu AB0Z praw dziedziczenia głównych grup krwi wynikają pewne prawidłowości pomiędzy fenotypami występującymi u rodziców oraz fenotypami ich potomstwa. Jeżeli:

- oboje rodzice mają grupę krwi A (IAIA lub IA i ), to żadne z ich dzieci nie może mieć grupy krwi B oraz AB; jeżeli oboje rodzice mają grupę krwi B (IBIB lub IB i), to żadne z ich potomstwa nie może mieć grupy krwi A oraz AB;- jedno z rodziców ma grupę krwi 0 (ii), to żadne z ich dzieci nie może mieć grupy AB;- jedno z rodziców ma grupę krwi AB (IAIB), to żadne z ich potomstwa nie może mieć grupy krwi 0;- jedno z rodziców ma grupę krwi A (IA i), a drugie grupę krwi B (IB i), to u ich potomstwa mogą wystąpić wszystkie grupy krwi (A, B, AB i 0).- Antygeny grupowe układu AB0 mogą występować w 3 różnych postaciach: jako wielocukry, glikoproteiny lub glikolipidy. NIEZGODNOŚĆ W UKŁADZIE ABO MIĘDZY MATKĄ A PŁODEM-matka ma grupę A, a dziecko B-matka ma grupę B, a dziecko A-matka ma grupę O, a dziecko A lub B-Niezgodność występuje zatem, gdy w osoczu matki znajdują się przeciwciała anty - A lub anty - B, natomiast krwinki płodu zawierają odpowiedni antygen odziedziczony po ojcu.-Istnieje możliwość wystąpienia choroby hemolitycznej noworodków-Niezgodność w układzie ABO dotyczy ok. 20% ciąż-Naturalne przeciwciała są klasy IgM, nie przechodzą przez łożysko, przechodzą natomiast przeciwciała odpornościowe należące do klasy IgG -Choroba hemolityczna występuje często u dzieci z pierwszej ciąży GRUPY KRWI A ZAPADALNOŚĆ NA CHOROBY - ludzie z grupą krwi A częściej chorują na raka żołądka i dróg rodnych, anemię złośliwą, cukrzycę - ludzie z grupą krwi O na chorobę wrzodową żołądka i dwunastnicy-oprócz alleli A i B istnieje gen H nie sprzężony z genami locus ABO-gen H koduje enzym fukozylotransferazę przenoszący fukozę do „terminalnej” galaktozy (Gal T) substancji prekursorowej, w efekcie tego powstaje substancja grupowa H, która jest prekursorem antygenów A i BFENOMEN BOMBAJSKI-Osobnicy z niezwykle rzadką grupą krwi Bombay nie posiadają genu H -Ich genotyp określa się hh a fenotyp OhA, OhB , OhAB , gdzie litery A, B, AB oznaczają grupę krwi,które jekspresja jest przytłumiona przez genotyp hh-U homozygoty hh brak jest fukozylotransferazy (przy prawidłowym stężeniu pozostałych transferaz), nie dochodzi do syntezy łańcucha prekursorowego H i antygeny A i B nie mogą być syntetyzowane.-Gen h jest genem amorficznym.-Fenotyp hh określa się jako Bombay, bardziej prawidłową nazwą jest 0h lub ABHnull.-Krwinki osób hh nie są aglutynowane przez żadną z wzorcowych surowic (anty-A, anty-B i anty A+B), natomiast w ich surowicy stwierdza się przeciwciała anty-A, anty-B i anty-H. Te ostatnie aglutynują krwinki grupy 0.-Antygeny A, B i H mogą być również obecne w płynach ustrojowych. Wydzielanie substancji A, B i H jest kontrolowane przez parę alleli Se i se zwanych genami wydzielania (sekrecji) .-Możliwe są trzy genotypy SeSe, Sese i sese i dwa fenotypy. Tylko homozygoty recesywne są tzw. niewydzielaczami = gen se jest amorficzny.-Wydzielacze (SeSe lub Sese) stanowią około 80% osób rasy białejRola genu Se-gen Se kontroluje produkcję fukozylotransferazy, która przyłącza fukozę do łańcucha prekursorowego typu I - powstaje łańcuch H typu I-geny Se i H to dwa odrębne geny, które kodują różne fukozylotransferazy-transferaza zależna od genu H używa jako substratu łańcucha prekursorowego typu II.-Osoby hhsese - brak łańcuchów typu II i typu I. Fenotyp tych osób, to klasyczny Bombay -Osoby hhSeSe lub hhSese - łańcuchy H typu I są obecne w ich płynach ustrojowych, brak H dotyczy tylko krwinek czerwonych. Fenotyp to para - Bombay -W zależności od tego, który z genów - A czy B został odziedziczony, osoby para-Bombay poza substancją H wydzielają substancję A lub B. Układ grupowy Rh-Antygeny pojawiają się w 6 tygodniu życia płodowego i występują tylko na krwinkach czerwonych-Dziedziczy się niezależnie od układu ABO

-Przeciwciała układu Rh mają charakter odpornościowy, należą do klasy IgG i mogą przechodzić przez łożysko-Przeciwciała powstają w wyniku przetaczania krwi Rh (+) osobom Rh (-) lub w przypadku immunizacji matki Rh(-) antygenem płodu Rh(+)-W praktyce największe znaczenie ma antygen D, ponieważ odznacza się znaczną mocą pobudzającą do wytwarzania przeciwciał-Dominacja allelu D nad allelem d jest całkowita, co powoduje, że powstaje tylko antygen D -Dominacja alleli C i E nad allelami c i e nie jest zupełna - powstają antygeny Cc i Ee

-W zależności od obecności antygenu D na erytrocytach wyróżnia się osoby : z fenotypem Rh(+) i genotypem DD lub Dd, oraz z fenotypem Rh(-) o genotypie ddKONFLIKT SEROLOGICZNY W UKŁADZIE Rh

-Jest następstwem reakcji immunologicznej jaka zachodzi między antygenami krwinek czerwonych płodu a przeciwciałami anty-Rh organizmu matki-matka Rh(-), płód Rh(+) - krwinki płodu dostają się do krążenia matki i stymulują powstanie przeciwciał anty-Rh (klasy IgG) - organizm matki jest zdolny do odpowiedzi immunologicznej

- w krążeniu matki jest wysoki poziom przeciwciał anty-Rh, które przechodząc przez łożysko niszczą erytrocyty płodu-W celu zapobiegania konfliktu serologicznego u noworodków każdej nieuczulonej kobiecie Rh(-), która rodzi dziecko Rh(+) należy podawać gamma-globulinę anty-Rh. Przeciwciała te reagują z erytrocytami płodu które przedostały się do organizmu matki.-Immunoglobulina anty-RhD powinna być stosowana przed porodem, bowiem mimo prawidłowego podawania jej po porodzie 1-2% Rh ujemnych kobiet uodparnia się. -Największe znaczenie kliniczne mają układy ABO i Rh, przetaczana krew musi być zgodna w zakresie antygenów układu ABO oraz w zakresie antygenu D układu Rh-Przed transfuzją wykonuje się próbę krzyżową pomiędzy krwią biorcy i dawcy-W celu określenia grupy krwi należy u badanego przeprowadzić zarówno reakcję aglutynacji jego krwinek z surowicami wzorcowymi, jak i pomiędzy jego surowicą a krwinkami wzorcowymi Układ grupowy MNSs

-Nośnikami antygenów M, N, S i s są glikoproteiny. Ponieważ większość cukrów stanowi kwas sjalowy, związki te się określa jako sjaloglikoproteiny.-Glikoforyna A - jest nośnikiem determinantów M i N; Glikoforyna B - jest nośnikiem determinantów S i s.-Antygeny oznaczone M i N dziedziczone są niezależnie od antygenów A i B-W osoczu ludzkim brak jest naturalnych przeciwciał anty-M i anty-N-Locus alleli M i N - chromosom 4-Antygeny M i N występują w krwinkach w różnych kombinacjach (trzy typy serologiczne: M, N i MN)-Dziedziczenie antygenów M i N uwarunkowane jest kodominującą parą alleli LM i LN-UKŁAD GRUPOWY Xg-Gen antygenu Xg zlokalizowany jest na ramieniu krótkim chromosomu X (Xp22.3)-Dziedziczenie tej cechy jest związane z płcią-Istnieją dwa typy osobników : Xg(a+) i Xg(a-)-Para alleli: Xga i XgPRAWIDŁOWY KARIOTYP CZŁOWIEKA. ANOMALIE AUTOSOMÓW i HETEROCHROMOSOMÓWKariotyp - suma chromosomów występujących w komórce somatycznej, właściwa organizmowi lub grupie organizmów o charakterystycznej liczbie i morfologii Kariogram - sfotografowany zestaw chromosomów typowych dla danego organizmu, grupy organizmów lub gatunku, uszeregowany wg umownych zasad. Chromosomy to najważniejsze składniki jąder komórek roślinnych i zwierzęcych będące siedliskiem czynników dziedzicznych, czyli genów.Chromosomy zbudowane są z chromatyny, w której skład wchodzą cząsteczki kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) oraz białka (głównie histonowe).- Chromosomy widoczne są po wybarwieniu tylko w czasie podziałów komórki (mitoza, mejoza), kiedy ulegają silnej kondensacji. -W okresach między podziałami (interfaza) ulegają silnej
despiralizacji i stają się niewidoczne.-Liczba chromosomów danego gatunku (określana jako podstawowa liczba chromosomów = 2n) jest stała i charakterystyczna i może wynosić od 2 do kilkuset (u niektórych roślin), najczęściej od 10 do 40 (u człowieka 46). -Każdemu organizmowi odpowiada zespół chromosomów o określonej liczbie (jednakowej we wszystkich jądrach komórkowych) i różniących się między sobą morfologią oraz składem występujących w nich genów. - w komórkach rozrodczych (gamety) w wyniku podziału komórkowego (mejozy) liczba chromosomów zredukowana jest do połowy-po połączeniu się dwóch gamet odtwarzana jest dzięki temu liczba chromosomów charakterystyczna dla gatunku.-Liczba chromosomów, ich wielkość i kształt są dla danego gatunku stałe i charakterystyczne. Tak więc np.: u człowieka występują 23 pary chromosomów z których 22 pary to chromosomy homologiczne, jednakowe (autosomy), oraz 1 para chromosomów płciowych (heterochromosomów), różniących się od siebie.Prawidłowy kariotyp człowieka zapisujemy jako :46, XXKOBIETA46,XY MĘŻCZYZNA

KOMÓRKI ANEUPLOIDALNEKomórki aneuploidalne to takie, w których brakuje jednego chromosomu lub jest obecny dodatkowy jeden, dwa lub rzadziej więcej chromosomów45,XX - monosomia 47,XX - trisomia X45,X - monosomia X47,XXY- polisomia XKOMÓRKI POLIPLOIDALNE KOMÓRKA TRIPLOIDALNA ; 69,XXYKOMÓRKA TETRAPLOIDALNA ; 92,XXXX Zespół DownaJest to trisomia 21 pary chromosomów

Kariotypy: trisomia 47,XX,+13 i 47, XY, +13 translokacja niezrównoważona ,kariotypy mozaikowe 47, XX, +21/46,XX lub 47, XY, +21/46, XY Prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z Zespołem Downa wzrasta z wiekiem

ZESPÓŁ PATAUPrzyczyna - dodatkowy chromosom pary 13. Kariotypy: trisomia 47,XX,+13 i 47, XY, +13, translokacja niezrównoważona w obrębie pary chromosomu 13, kariotypy mozaikowe: 47,XX,+13/ 46, XX i 47, XY, +13/ 46, XYZEPÓŁ PATAU Cechy zespołu:- mikrocefalia,- wystające czoło, - rozszczep wargi i podniebienia, wady gałek ocznych hipoteloryzm, -nisko osadzone uszy, -anomalie palców (polidaktylia, syndaktylia).-wrodzone wady rozwojowe narządów wewnętrznych,- hipotonia mięśni i głuchota70% UMIERA W PIERWSZYM PÓŁROCZU ŻYCIA10% PRZEŻYWA DO 1 ROKU ŻYCIA.ZESPÓŁ EDWARDSA-Trisomia chromosomu 18 (47,XX,+18 lub 47,XY,+18)-Duży wpływ na wystąpienie aberracji ma wiek matki

Cechy :stopa cepowata z wystającą kością piętową, krótkim paluchem i zrostami palców, wrodzone wady rozwojowe serca, nerek przewodu pokarmowego, niedorozwój narządów płciowych u dziewczynek, niezstąpienie jąder u chłopców. 30% - zgon w okresie noworodkowym.Ok. 10% przeżywa 1 rok. TRISOMIA CHROMOSOMU 847,XX,+8 lub 47,XY,+8, kariotyp mozaikowy 46,XX/47,XX,+8 lub 46,XY/47,XY,+8Cechy:Zahamowanie wzrostu, zaburzenia w budowie twarzoczaszki, anomalie kostno-stawowe. W obrębie głowy:- wysokie czoło, mała cofnięta żuchwa, małżowiny uszne duże i odstające oraz nisko osadzone, nos duży i zadarty, nieznaczny hiperteloryzm i czasami zez. Występuje upośledzenia umysłowe niewielkiego stopnia. ZESPOŁY DELECJI CHROMOSOMOWYCH ZESPÓŁ WOLFA - HIRSCHHORNA-Przyczyna - delecja terminalna części krótkiego ramienia chromosomu 4. DELECJA KRÓTKICH RAMION CHROMOSOMU 5.Delecja terminalna części ramion krótkich chromosomu 5 Inaczej „zespół miauczenia kota”Cechy:-u niemowląt małogłowie, okrągła twarz, (księżyc w pełni), gałki oczne szeroko rozstawione, zez zbieżny, małżowiny uszne małe, nisko osadzone, -u starszych dzieci - powiększenia żuchwy, wydłużenie części twarzowej żuchwy, -płacz noworodka przypomina miauczenia kota (zaburzenia budowy krtani),-brak zdolności mówieniaDELECJA DŁUGICH RAMION CHROMOSOMU 13Częściowa, rzadziej całkowita delecja ramion długich chromosomu 13. Cechy:Mikrocefalia, zniekształcenia twarzoczaszki, wąskie szpary powiekowe, zmarszczka nakątna, wady tęczówki, zaćma, szeroki grzbiet nosa, duże małżowiny uszne, nisko osadzone, szyja krótka. Inne wady: zarośnięcie odbytu, wrodzone zwichnięcie stawu biodrowego, stopa końsko-szpotawa, niedorozwój kciuka. CIAŁKO BARRA-Ta część chromatyny jądrowej u osobników żeńskich, która zabarwia się ciemno i dyskowato przylega do błony jądroweSą obecne w komórkach niemal wszystkich tkanek -U człowieka bada się je w rozmazach z nabłonka jamy ustnej i w komórkach płynu owodniowego-W granulocytach obojętnochłonnych po odpowiednim wybarwieniu chromatyna X uwidacznia się w postaci wyrzuconych poza obręb jądra grudek chromatyny (pałeczki dobosza)-Ta część chromatyny, która uległa inaktywacji w pierwszych dniach rozwoju zygoty.Inaktywacja jednego chromosomu X jest mechanizmem, który wyrównuje ilość informacji genetycznej zawartej w dwóch chromosomach X u kobiety w stosunku do jednego chromosomu X u mężczyzny.Dwie grudki chromatyny występują:U mężczyzn

47, XXY; 48, XXYYW kariotypach:47,XXX; 48,XXXY; 49,XXXXYYChromatyna płciowa nie występuje w kariotypach:45,X; 47,XYYTeoria LyonW komórkach zarodka żeńskiego około 16 dnia życia zarodkowego dochodzi do inaktywacji jednego z chromosomów X (grudka chromatyny płciowej)Oba chromosomy mogą być inaktywowane z jednakowym prawdopodobieństwem.Raz przebyty proces unieczynnienia chromosomu X w komórce embrionalnej powoduje, że ten sam chromosom X pozostaje nieaktywny w jej wszystkich komórkach potomnychKryteria płci1. Płeć chromosomalna2. Płeć chromatynowa3. Płeć gonadalna4. Płeć hormonalna5. Płeć somatyczna (fenotypowa)6. Płeć metrykalna7. Płeć psychiczna Chromosomy płci Powstały w drodze ewolucji z pary homologicznych autosomów Chromosom X podobny jest do chromosomów grupy C, chromosom Y do grupy G Na chromosomie X zlokalizowano wiele genów (znanych jest 286 cech recesywnych i 9 dominujących sprzężonych z X Chromosom Y posiada niewiele genów, większą jego część stanowi region heterochromatynowy „genetycznie pusty” ZESPÓŁ TURNERA częstość występowania około 1:3000 urodzonych dziewczynek

kariotyp: 45,X w około 60% przypadków,objawy klasycznego zespołu Turnera z kariotypem 45,X:- zaburzenia wzrostu, - cechy dysmorficzne twarzy (wysokie czoło, szerokie szpary powiekowe i nasada nosa, hiperteloryzm, zmarszczka nakątna),- krótka szyja z widocznym parzystym fałdem skóry co powoduje tzw. płetwistość szyi,- krępa budowa ciała, brak talii i zaokrąglenia bioder, skłonność do nadwagi, - klatka piersiowa szeroka, uwypuklona na boki, brak,- rozwoju piersi,- zmiany barwnikowe na skórze szyi i klatki piersiowej, - zewnętrzne narządy płciowe żeńskie niedorozwinięte,- skąpe owłosienie pachowe i łonowe,u kobiet wzrost i budowa ciała jest prawidłowa, 15-25% pacjentek wykazuje upośledzenie umysłowe w stopniu lekkim, pojawiają się zaburzenia miesiączkowania i wcześniejsza menopauza, kobiety mogą być płodne (ok. 75%),Kariotyp: 47,XXY w około 82% przypadków

46,XY/47,XXY w około 15% przypadków 48,XXXY lub 49,XXXXY (rzadko),Dodatkowy chromosom X w ponad 50% przypadków pochodzi od matki a w ponad 40% od ojca, Zespól Klinefeltera jest trudny do rozpoznania u chłopców przed okresem dojrzewania ze względu na brak charakterystycznych objawów klinicznychObjawy kliniczne (47,XXY):- wzrost wysoki, wydłużone kończyny dolne- skąpy zarost na twarzy, linia włosów na czole półkolista bez typowego łysienia skroniowego - sylwetka ciała typu kobiecego, ginekomastia - skąpe owłosienie łonowe i pachowe typu żeńskiego - w uzębieniu brak zębów 8 - stwierdza się nieznaczne upośledzenie umysłowe i obniżenie IQ,niedorozwój narządów płciowych zewnętrznych i wewnętrzny- pierwotna bezpłodność i stopniowy zanik potencji- zmiany rtg w obrębie kości czaszki,Objawy kliniczne: - wysoki wzrost, typowo męska budowa ciała - częste powikłania potrądzikowe w postaci blizn na skórze twarzy i plecó - rozwój zewnętrznych narządów płciowych jest prawidłowy- mężczyźni są płodni i mają zdrowe potomstwo - w badaniu rtg przewaga długości kości śródręcza nad paliczkami i skrócenie paliczków dystalnych, progenia- czasami zaburzenia zachowania w postaci nadmiernej agresywności,ZESPOŁY DYSGENEZJI GONAD,DYSGENEZJA GONAD = nieprawidłowa budowa i czynność gonad spowodowana najczęściej aberracajmi chromosomowymi lub mutacjami genowymi

Charakteryzuje się żeńskim fenotypem, pierwotnym brakiem miesiączki, brakiem rozwoju drugo- itrzeciorzędowych cech płciowych oraz obecnością szczątkowych gonad.CZYSTA DYSGENEZJA GONAD Z KARIOTYPEM 46,XY (ZESPÓŁ SWYERA),CZYSTA DYSGENEZJA GONAD Z KARIOTYPEM 46,XX,MIESZANA DYSGENEZJA GONAD Z KARIOTYPEM 45,X/46,XY,OBOJNACTWO RZEKOMO MĘSKIE,Niepełny rozwój narządów płciowych w kierunku męskim u osobnika płci genetycznej męskiej (46,XY),Obecność różnie rozwiniętych jąder z narządami płciowymi zewnętrznymi obojnaczymi lub żeńskim,OBOJNACTWO PRAWDZIWE,U jednego osobnika stwierdza się obecność zarówno tkanki jajnikowej, jak i jądrowej,Wady rozwojowe dotyczą głównie narządów płciowych,Grupy obojnactwa prawdziwego:Obustronne -Jednostronne-Naprzemienne,Kariotypy: 46,XX; 46,XY oraz kariotyp mozaikowy 46,XX/46,XY (chimeryzm),Diagnostyka cytogenetyczna i podstawy poradnictwa genetycznego,Poradnictwo genetyczne jest procesem komunikacji dotyczącym problemów człowieka związanych z wystąpieniem lub ryzykiem wystąpienia choroby genetycznej w rodzinie. Proces ten obejmuje próbę pomocy osobie lub rodzinie podjętą przez jedną lub kilka należycie przeszkolonych osób mającą na celu:

1. zrozumienie faktów medycznych obejmujących: diagnozę, prawdopodobny przebieg choroby i możliwe postępowanie medyczne 2.ocenę sposobu dziedziczenia schorzenia oraz ryzyka pojawienia się choroby u określonych członków rodziny3.zrozumienie możliwości postępowania względem ryzyka ponownego wystąpienia schorzenia4.wybór kierunku działania, który wydaje się najlepszy w zależności od ryzyka, celów rodzinnych oraz etnicznych i religijnych przekonań 5.najlepsze z możliwych przystosowanie się członków rodziny do schorzenia lub do ryzyka jego ponownego wystąpieniaJEST DEFINICJA WEDŁUG AMERICAN SOCIETY OF HUMAN GENETICSWiększość genetyków klinicznych przyjmuje „zasadę niesugerowania”: informacje o ryzyku, wywiadzie rodzinnym, leczeniu i jego wyniku podawane są w sposób neutralny i wyważony, a decyzje odnośnie do posiadania potomstwa pozostawiane są rodzinie. Członek rodziny, u którego jako pierwszego wykryto chorobę nazywany jest probandem.Etapy postępowania w poradnictwie genetycznym

Zebranie wywiadu-Konstrukcja i analiza rodowodu-Badanie fizykalne-Ustalenie rozpoznania-Udzielenie porady genetycznej Sporządzanie rodowodu-Określenie osoby, od której zbierany jest wywiad, daty zbierania wywiadu oraz osoby zbierającej wywiad-Uwzględnienie osób zmarłych i żyjących, poronień, martwych urodzeń, urodzeń dzieci z wadami rozwojowymi, -Uwzględnienie osób chorych i zdrowych-Przedstawienie urodzeń w porządku chronologicznym (od lewej do prawej w linii poziomej, z góry na dół w linii pionowej) Wywiad powinien obejmować co najmniej 3 pokolenia i wszystkich krewnych-Ustalenie pokrewieństwa między małżeństwami-Określenie miejsc i wielkości miasta, z którego pochodzą członkowie rodzinySporządzanie rodowodu-Przy konstruowaniu rodowodu stosuje się odpowiednie symbole graficzne-Linia męska usytuowana jest po lewej a żeńska po prawej stronie diagramu-Cyframi rzymskimi oznacza się kolejne pokolenia, rozpoczynając od najwcześniejszego-Członków tego samego pokolenia umieszcza się w jednej linii poziomej-Do oznaczanie poszczególnych osób w pokoleniu stosuje się cyfry arabskie- do postawienia ostatecznego rozpoznania niezbędne jest wykonanie specjalistycznych badań m.in. badań cytogenetycznych, w tym oznaczenia kariotypu, analizy DNA czy ukierunkowanychbadań biochemicznych i enzymatycznych - dziedzina nauki zajmująca się badaniem chromosomów i ich aberracji to cytogenetyka - oznaczanie kariotypu jest podstawowym badaniem genetycznym w poradnictwie genetycznym - nieprawidłowości chromosomowe występują w 50 i 20% poronień odpowiednio w I i II trymestrze ciążyDiagnostyka cytogenetyczna obejmuje też zespoły niestabilności chromosomów, które charakteryzują się zwiększoną częstotliwością pęknięć chromosomów i ryzykiem rozwoju nowotworów. Związane są z defektami replikacji i naprawy DNA (Zespół Blooma, niedokrwistość Fanconiego, ataksja teleangiektazja, Xeroderma pigmentosum)Diagnostyka prenatalna - obejmuje działania zmierzające do oceny prawidłowości rozwoju anatomicznego i fizjologicznego płodu- w tym wykrywania wad rozwojowych i chorób genetycznie uwarunkowanych[obecnie znanych jest około 5000 chorób uwarunkowanych monogenowo; spośród wad rozwojowych ok. 50% uwarunkowanych jest wieloczynnikowo, 7,5% jednogenowo, a 6,5% aberracjami chromosomowymi]Bezpieczeństwo diagnostyki prenatalnej zależy od doświadczenia osoby badającej i wymaga określenia wskaźników śmiertelności matki i płodu oraz częstości występowania poronień Badania prenatalne

Nieinwazyjne- USG płodu- badanie dopplerowskie,Inwazyjne:- amniopunkcja,- biopsja kosmówki,- kordocenteza,- fetoskopia, Badania prenatalne inwazyjne oprócz zwiększenia możliwości utraty ciąży mogą w przypadku niezgodności w układzie Rh doprowadzić do immunizacji matki

Biopsja kosmówki- jest to pobranie trofoblastycznej tkanki płodu przez szyjkę macicy lub powłoki brzuszne matki- wykonuje się ją przy pomocy USG w 10-11 tyg.- wyniki mogą być niedokładne ze względu na mozaikowatość łożyska - współczynnik utraty płodu jest o 0,5-1% wyższy niż w przypadku punkcji owodni.- wykazano, że biopsja kosmówki może podnieść ryzyko wad kończyn Punkcja owodni (amniopunkcja)- pobranie 15-20 ml płynu owodniowego przez ścianę brzucha matki po zlokalizowaniu łożyska i położenia płodu przy użyciu USG- wykonuje się ją w 15-17 tyg. ciąży- standardowe badania cytogenetyczne wykonuje się po hodowli komórek z płynu owodniowego- ocenia się również płyn owodniowy- ryzyko utraty płodu jest większe o 0,5% (wynosi 1/200)

U niektórych kobiet dochodzi do rozwoju zakażenia. Przy wczesnej punkcji owodni wzrasta ryzyko utraty płodu i są wyższe wskaźniki anomalii rozwojowych

4

---