Farmakokinetyna

Seminarium I

Farmakokinetyka - jest to nauka zajmująca się matematycznymi opisami losów substancji leczniczej w ustroju / opisem przebiegu zmian jej stężenia i szybkości procesów LADME.

Wyznaczane na podstawie modeli matematycznych zależności między dawką, a stężeniem leku we krwi, pozwalają na farmakokinetyczne charakteryzowanie każdego leku za pomocą parametrów farmakokinetycznych, takich jak: dostępność biologiczna, objętość dystrybucji, klirens, biologiczny okres półtrwania.

Po co farmakokinetyka?

1. Optymalizacja farmakoterapii w celu uzyskania pożądanej opowiedzi

A - który lek

B - jaka dawka

C - jak często

D - jak długo

Utrzymanie b,c,d na minimalnym poziomie na podstawie znajomości procesów farmakokinetycznych - wchłaniania, dystrybucji, eliminacji.

Jakie parametry?

1. Ilość i szybkość wchłaniania podanej dawki leku

2. Czas przebywania leku w ustroju

3. Szybkość metabolizmu i wydalanie leku

4. Interakcje z innymi lekami

5. Częstość i wielkość dawek stosowanych przy wielokrotnym podaniu leków

Zastosowanie farmakokinetyki:

1. Pozwalają na modyfikację struktury substancji leczniczych w celu osiągnięcia optymalnych parametrów farmak.

2. Optymalizacja cząst. leku i jego postaci w fazie projektowania nowych leków

3. Znajomośc tych parametrów niezbędna do rejestracji nowych oryginalnych i generycznych leków

4. Badanie biorównoważności

5. Terapia monitorowana - optymalizacja leczenia, zapobieganie działaniom toksycznym leku

Farmakokinetyka kliniczna

• Zastosowanie farmakokinetyki w celu bezpiecznego i skutecznego leczenia indywidualnego chorych oraz optymalizacji farmakoterapii.

1. Niewydolnośc nerek i watroby

2. U osób starszych

3. W trakcie równoczesnego podawania kilku leków

Farmakokinetyka populacyjna

• Określa parametry farmakokinetyczne, przewiduje stęż. oraz ustala schemat dawkowania u indywidualnego chorego na podstawie jednego stężenia leku we krwi i na podstawie populacyjnych wartości parametrów farmakokinetycznych, ich odchyleń standardowych oraz danych fizjologicznych, tj. wiek, płeć, wzrost, masa ciała, klirens kreatyniny itp.

Miejsce badań farmakokinetycznych w badaniach przed- i klinicznych leków:

1. 
   Badania podstawowe

2. Wykrycie właściwości leczniczych substancji. Testy (4-5 lat) badania przedkliniczne

3. Badania toksykologiczne, farmakologiczne, farmakokinetyczne

4. Badania kliniczne (3-8 lat) - I, II, III faza

5. Rejestracja leku i dopuszczenie do obrotu (1-2 lata)

6. IV faza

7. Nowe wskazania

Analiza farmakokinetyczna

Opiera się na oczyszczonych doświadczalnie stęż. leku we krwi lub jego ilości wydalonej z moczem.

Stężenie - czas

Farmakokinetyka nieliniowa (0rz)

• Opisuje procesy farmakokinetyczne, których szybkości nie są liniową funkcją stężenia leków lecz zmieniają się w sposób opisany przez równanie Michaelisa-Menten.

• Konsekwencją nieliniowości tych procesów jest zmienność parametrów farmakokinetycznych w zależności od podanej dawki leku.

0 rzędu

• Ze stałą szybkością niezależnie od stężenia początkowego. Proces kinetyczny dotyczy zmian stężenia, szybkości tego procesu w wyniku którego występuje ubytek substancji wyrażony w postaci stężenia a nie ilości.

	Stężenie	Ubytek	Pozostałośc - po ubytku
T0	100%	10	90
T1	90%	10	80
T2	80%	10	70

Farmakokinetyka liniowa (Irz)

• Szybkości są liniową funkcją stężenia, a wielkości parametrów farmakokinetycznych nie zależą od podanej dawki.

Koncepcje modelu farmakokinetycznego

1. Modele oparte na teorii komputerowej

2. Modele oparte na teorii momentów statycznych

3. Modele fizjologiczne

4. Modele mieszane

Model kompartmentowy

• Układ kompartymentów oddzielonych od siebie błonami, przez które lek lub jego metabolity mogą przechodzić z mierzalną szybkością.

Kompartment - obszar kinetycznie jednorodny tzn. taki, w którym lek po rozmieszczeniu ma jednakowe stężenie w danym momencie czasowym.

Pojęcie funkcjonalne, przeważnie nie związane z określonym obszarem anatomicznym.

Kwalifikowanie do modelu kompartmentowego

Ustrój w stosunku do substancji leczniczej zachowuje się jak układ 1-kompartmentowy, gdy

1. Substancja lecznicza zostaje bardzo szybko i równomiernie rozmieszczona w tkankach i płynach ustrojowych.

2. Lub membrany oddzielające poszczególne narządy są całkowicie nieprzepuszczalne dla środków leczniczych.

Np.dożylnie wprowadzony dekstran nie przenika przez układ krażenia.

Krew odgraniczona od reszty ustroju ścianą naczyń jest w tym przypadku układem 1-kompartmentowym.

Założenia układu 1-kompartmentowego

- lek został zaabsorbowany do jednej przestrzeni

- lek ten z tej przestrzeni jest eliminowany

- nie ulega żadnym mechanizmom dystrybucji i redystrybucji

Model 2- lub 3-kompartmentowy

• Jeżeli substancja lecznicza rozdziela się nierównomiernie i przechodzi z jednego miejsca w inne z mierzalną szybkością

- kompartyment centralny - krew i dobrze unaczynione tkanki i narzady (watroba nerki)

- kompartyment tkankowy - tkanki i narządy słabiej unaczynione

3 rodzaje modeli 2-kompartmentowych

A1 - kompartyment centralny

A2 - kompartyment tkankowy

K12, k21 - stałe szybkości dystrybucji

K13, k23 - stałe szybkości eliminacji

Kierunek i szybkość rozmieszczania leków w modelu kompartmentowym zależą od:

• Dogi podania

• Donaczyniowo 100%

• Doustnie (zmniejszona dostępność) - pokarmy, interakcje z pożywieniem, perystaltyka pp, krążenie wątrobowo-jelitowe

• pH środowiska

• Właściwości leku

• Litofilność

• Wielkośc cząstek

• Aktywnośc wewnętrzna leku

• Postać / efekt I przejścia

• Inne cechy fizykochemiczne

• Cech kompartymentów, przez które wędruje lek

• pH środowiska

• obecność mechanizmów transportujących

• efekt I przejścia

• stopnia wiązania z białkami

• interakcje farmakokinetyczne

• trwałe wiązanie z niektórymi tkankami

Losy leku w ustroju

L - dostępność farmaceutyczna

A - wchłanianie

D - rozmieszczenie

M - metabolizm

E - wydalanie

Wchłanianie - przejście substancji leczniczej z powierzchni ciała albo z ograniczonych miejsc położonych wewnątrz organizmu do krwi krążącej albo układu limfatycznego, skąd nastepnie dystrybuują po całym organizmie.

Transport bierny

1. zachodzi zgodnie z gradientem stężeń

2. nie wymaga nakładu energii

3. Bierna dyfuzja

Dyfuzja ułatwiona - przy udziale białek transportowych

Transport aktywny

1. Wbrew gradientowi stężeń

2. Wymaga nakładu energii

3. Max szybkość transportu jest ograniczona liczbą cząsteczek przenośnika

4. Hamowany przez konkurentów

1. Transport pierwotny aktywny - bezpośrednio związany z hydrolizą ATP, przy udziale białek transportowych

2. Transport wtórny aktywny - energetycznie napędzany przez inną substancję, która przechodzi zgodnie z gradientem stężeń

Dyfuzja bierna

1. kwasowo - zasadowa teoria podziału

• szybkość procesu wchłaniania jest proporcjonalna do stężenia nie zdysocjowanej formy

środka leczniczego

• stężenie cząstek nie zdysocjowanych jest funkcją stałej dysocjacji substancji leczniczej pKa i

pH środowiska

• słabe kwasy są lepiej wchłaniane w środowisku kwasowym a słabe zasady w środowisku

zasadowym

• zmiany pH (zamierzone lub nie) np. podanie środka zobojętniającego, mogą w znacznie

zmienić stopień wchłaniania leków częściowo zdysocjowanych

2. współczynnik podziału olej/woda

• odzwierciedla rozpuszczalność leku w rozpuszczalniku lipidowym (olejowym) w odniesieniu

do rozpuszczalności w wodzie lub buforze fizjologicznym

• obliczając ten współczynnik można przewidzieć szybkość wchłaniania oraz ilość substancji

leczniczej wchłoniętej

• niski współczynnik podziału olej/woda - słabe przenikanie przez błony

• wysoki współczynnik podziału olej/woda -dobrze przez błonę przenikają substancje litofilne

3.stała szybkość wchłaniania - ka

• opisuje dynamikę zmiany stężenia leku w czasie jego wchłaniania (np. z pp)

• zależy od:

• właściwości fizyko-chem substancji leczniczej - litofilność

• pH środowiska w jakim znalazł się lek

• przepływu krwi przez tkankę z jakiej lek jest wchłaniany

Dostepność biologiczna

• Określa część dawki leku, która przedostała się z miejsca podania do krwiobiegu oraz szybkość tego procesu.

Biodostępność

Dawka -> jelita -> wchłanianie -> na ścianie jelit -> przez wątrobę -> krew

Dostępność biologiczna

Ÿ AUC - pole powierzchni pod krzywą zależności zmian C - T

Ÿ Cmax - maksymalne stężenie leku

Ÿ Tmax - czas po jakim osiągnięte jest Cmax

AUC - określa ilość leku jaka dostaje się do krążenia, jest miarą procesu wchłaniania

Cmax i Tmax -służą do określenia szybkości z jaką substancja lecznicza dostaje się do krążenia

Biodostępność

Dystrybucja

• rozmieszczenie leku w ustroju / odwracalny proces przechodzenia związków z krwi do tkanek

• zależy od:

• ukrwienia tkanek

• szybkości przepływu krwi przez tkanki

• stopnia wiązania substancji leczniczej z białkami osocza i tkankami

• zdolność przechodzenia przez błony biologiczne

• szczególne zjawiska związane z dystrybucją

1. krążenie wątrobowo jelitowe -związki powstałe w procesie II fazy wydalane z żółcią do jelita ulegają hydrolizie (enzymy bakteryjne, betaglukuronidaza) - uwolniony lek ulega wchłanianiu zwrotnemu

2. krążenie jelitowo - żołądkowe - przechodzenie zasadowych związków z krwi do żołądka

Objętość dystrybucji

• objętość płynów ustrojowych, w której należałoby rozpuścić ilość leku obecnego w ustroju, aby otrzymać jego stężenie stwierdzone we krwi

• im większe steżenie leku w czasie t=0, tym Vd jest mniejsze. Jeśli stężenie jakiegoś leku w czasie t=0 jest bardzo małe to objętość dystrybucji jest duża, w przypadku niektórych leków (tiopental) przekraczająca wielokrotnie objętość ciała.

A= Vd x C

1. ilość substancji leczniczej w organizmie

C - stężenie substancji leczniczej w osoczu

• ilośc substancji leczniczej w organizmie w danym czasie proporcjonalna do jej stężenia w osoczu (możliwym do oznaczenia)

• objętośc dystrybucji - współczynnik proporcjonalności między tymi wielkościami

• objętośc dystrybucji nie jest objętością w sensie fizycznym (dla wielu leków kilka litrów: propranolol, digoksyna, petydyna)

Objętośc dystrybucji pozorna Vd

• wartośc matematyczna i wyraża stosunek stężenia leku we krwi do całkowitej ilości leku w organizmie, dla związków nie wiążących się z białkami i tkankami pozorna Vd = prawdziwa Vd

Vd = D / C0

D- dawka leku

C0 - stężenie substancji leczniczej w osoczu bezpośrednio po podaniu donaczyniowym

• przy założeniu, że lek natychmiast rozmieści się w całej powierzchni, do której mógł dotrzeć i układ jest jednokompartmentowy

Współczynnik dystrybucji

• określa ułamek objętości ciała, które przyjmujemy za 1, do której dociera lek

∆' = Vd / BW

∆'- względne Vd

BW - ciężar ciała

• pojęcie farmakokinetyczne charakterystyczne dla danego leku

• dla większości <1 (>1 dla leków silnie wiążących się z białkami lub tkanką kostna czy tłuszczową)

• masa ciała x ∆' = Vd dla danego pacjenta

Podział procesów dystrybucji

1. kompartyment centralny

2. kompartyment tkankowy

K01 - stała szybkości absorpcji

K20 - stała szybkości eliminacji

K12 - stała szybkości dystrybucji leku do tkanek

K21 - stała szybkości redystrybucji leku z tkanki

(linia przerywana - proces zachodzi z pewnym nasileniem)

Stała szybkości dystrybucji K12, K21

• charakteryzuje przebieg procesów dystrybucji opisując ich dynamikę

• stałej dystrybucji z kompartymentu centralnego do tkanek ulegają leki lipofilne a jednocześnie niezwiązane z białkami krwi

Zależność rozmieszczenia leku w organizmie od Vd

Vd = 5l (4,3% masy ciała)	Dystrybucja tylko w układzie krążenia
Vd = 10-20l (15-27%)	Płyn zewnątrzkomórkowy
Vd = 25-30l (35-42%)	Płyn wewnątrzkomórkowy
Vd = 40l (60%)	Wszystkie płyny ustrojowe
Vd > 100% masy ciała	Lek w bardzo znacznym stopniu wiąże się z materiałem biologicznym

	Vd
Chlorochina	17 000
Amfetamina	300
Propranolol	250
Teofilina	30
tolbutamid	6

Seminarium II

Wiązanie substancji leczniczej z białkami i tkankami

• o efekcie farm. decyduje ilość substancji w pobliżu receptorów. Aktywność terapeutyczną wykazuje tylko wolny lek.

• Część związana z białkami - nieczynna

• Nie przechodzi przez błony

• Nie ulega dystrybucji, biotransformacji

• Nie może opuścić łożyska naczyniowego

• Stężenie wolnej substancji leczniczej w pobliżu receptora decyduje o wystapieniu, sile i czasie działania terapeutycznego

• Albuminy 60% (słabe kwasy)

• γ-globuliny 18%

α-globuliny 12% hormony,

β-globuliny 10% witaminy

• ligandyna - watroba, nerki, jelito cienkie (kortykosteroidy, barwniki azowe)

• DNA - cytostatyki

• Melanina w oku - chlorochina, pochodne fenotiazyny, efedryna

• Tkanka kostna - tetracykliny

Reakcja chemiczna - przebiega zgodnie z prawem działania mas

[L] + [B] = [LB]

Tym samym w stanie równowagi

K = [LB] / [L] x [B]

[L] - stężenie wolnej substancji

[B] - stężenie białka

[LB] - stężenie kompleksu substancja lecznicza - białko

K - stała równowagi

Typy wiązań

• Absorpcja rozpuszczonej substancji na koloidalnym białku

• Wiązania jonowe, wodorowe, hydrofobowe

Miarą wiązania leku z białkami jest stopień wiązania białek EPB

EPB = stęż. leku związanego z białkiem x 100 / całkowite stęż. leku w osoczu krwi

Stopień wiązania od 0 do 1

• > 0,9 - lek silnie wiąże się z białkami

• < 0,1 - lek nie wiąże się z białkami bądź wiąże się w nieznacznym stopniu

Silne wiązanie leku z białkiem

• Duża dawka początkowa

• Mniejsze dawki podtrzymujące

Wypieranie leku A z połączeń z białkami przez lek B

• Np. wypieranie warfaryny przez fenylobutazon

• Szczególnie niebezpieczne przy lekach o małym indeksie terapeutycznym

Stęż. fenylobutazonu [mg/l]	% warfaryny związanej
O	97,4
50	79,3
100	70,6
150	62,5

Przyczyny prowadzace do zmian w wiązaniu z białkami

• Obniżenie stężenia albumin

• Niedożywienie

• Marskość wątroby

• Oparzenia

• Zespół nerczycowy

• Niewydolność nerek

• Nadczynność tarczycy

• Wzrost stężenia albumin

• Niedoczynność tarczycy

• Obniżenie stężenia kwaśnej α₁-glikoproteiny

• Doustne środki antykoncepcyjne

• Marskość wątroby

• Podwyższenie stężenia kwaśnej α₁-glikoproteiny

• RZS

• Choroba Crohna

• Ostry zawał serca

• Oparzenia

• Zakażenia

• Otyłość

Eliminacja = Metabolizm + Wydalanie

Metabolizm = Biotransformacja

• Nieodwracalny proces przemiany cząsteczki substancji leczniczej lub jej metabolitów w pierwotne lub wtórne metabolity pod wpływem reakcji biochemicznych kontrolowanych na drodze enzymatycznej

• Zachodzi w:

• Osoczu krwi

• Wątroba

• Świetle pp

• Ścianie jelit

• Płucach

Efekt I przejścia

• Leki podane doustnie dostają się do krwiobiegu niemal wyłącznie przez układ krążenia wrotnego, przez co cała wchłonięta dawka leku przechodzi przez watrobę.

• W wątrobie i jelitach leki poddane działaniu enzymów ulegają biotransformacji.

Wydalanie

• nieodwracalny proces usuwania niezmienionej lub zmienionej substancji leczniczej z organizmu

• zjonizowane leki są słabiej rozpuszczane w tłuszczach

• związki niezjonizowane powracają do krwi (wchłanianie zwrotne)

Drogi wydalania

• Nerki

• Pozanerkowo (z żółcią, przez płuca, jelita, skórę, ze śliną, mlekiem, kałem)

Wydalanie pozanerkowe

• Z żółcią

• Substancje, które słabo wchłaniają się w jelitach ze względu na znaczną dystrybucję, głównie kwasy

• Bromosulfoftaleina, zieleń indocyjaninowa

• Ze śliną

• Substancje małe, nierozpuszczalne w tłuszczach

• Mocznik, acetamid

• Z potem

• Substancje niezjonizowane

• Etanol, fena zon, mocznik, słabe zasady (Wit. B₁)

• Przez płuca

• Szybko substancje dobrze rozpuszczalne w tłuszczach

• Wziewne leki do znieczulenia ogólnego, olejki eteryczne, alkohol

Stała szybkości eliminacji K

• Ułamek dawki leku eliminowanej z organizmu w jednostce czasu

K = KE + KM

KE - stała szybkości dla produktów wydalania

KM - stała szybkości dla produktów metabolizmu

Mechanizm eliminacji uzależniony od 3 podstawowych narzędzi jakimi dysponuje organizm:

• Obecności enzymów metabolizujących

• Przepływu krwi i innych płynów ustrojowych przez tkanki

• Aktywnego wypompowywania leku przez białka typu P-gp (glikoproteina P)

T_0,5 - biologiczny okres półtrwania:

• Czas po upływie którego stężenie leku obserwowane we krwi obniży się o połowę w wyniku eliminacji po zakończeniu procesów wchłaniania i dystrybucji

• Dla reakcji 0 rzędu zależy od - odmienna w przypadku procesów 1 rzędu, stężenia początkowego

• Wzrost dawki leku -> przedłużenie T_0,5

• Zależy od:

• Wielkości dawki

• Różnic w wydalaniu z moczem (pH)

• Różnic osobniczych

• Wieku

• Wiązania z białkami

• Obecności innych leków

• Chorób (nerek i wątroby)

Klirens całkowity Cl_b

• Objętośc osocza oczyszczona z substancji leczniczej w jednostce czasu

• Jest miarą wydajności eliminacji leku

Klirens całkowity - suma klirensów zebranych ze wszystkich narządów odpowiedzialnych za wydalanie leku (wątroba, nerki itd.), wyrażony w jednostce przepływu

T_0,5 = 0,693 x V / CL

T_0,5 ulega wydłużeniu przy niskim klirensie leku bądź przy dużej objętości dystrybucji.

Klirens wątrobowy

• Objętość krwi przepływającej przez wątrobę, jaka zostaje oczyszczona z leku w jednostce czasu

• Zależy od:

• Szybkości przepływu krwi przez wątrobę

• Aktywności enzymów mikrosomalnych wątroby

• Wiązania leku z białkami

Klirens nerkowy

• Objętośc osocza przepływająca przez nerkę, jaka zostaje oczyszczona z leku w jednostce czasu

• Zależy od:

• Szybkości procesu przesączania kłębuszkowego leku

• Wydalania całkowitego

• Wchłaniania zwrotnego leku

Klirens kreatyniny

• Objętość krwi w cm³, która zawiera ilośc kreatyniny wydalonej w ciągu minuty (zdrowy człowiek 80-120 cm³)

• Obniża się w przypadku uszkodzenia nerek oraz z wiekiem

Cl_kr = U x V / P

U - ilość kreatyniny wydalonej z moczem [mg/ml]

V - diureza [ml/min]

P - stężenie kreatyniny [mg/ml]

U - klirens kreatyniny [ml/min]

Stan stacjonarny

• Stężenie substancji leczniczej we krwi i tkankach po wielokrotnym podaniu w chwili, gdy ustali się równowaga między ilością leku wchłanianą i eliminowaną

• Otrzymywana jest po 5 biologicznych okresach półtrwania, waha się między wartościami stężenia max i min w ciągu każdego podziału dawkowania

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

• Parametry wchłaniania

• Stała szybkości wchłaniania

• Dostępność biologiczna

• Parametry rozmieszczania

• Stała szybkości dystrybucji

• Objętość dystrybucji

• Stopień wiązania z białkami

• Parametry eliminacji

• Stała szybkości eliminacji

• Biologiczny okres półtrwania

Interakcje leków farmakokinetyczne

Interakcja - zjawisko, podczas którego dochodzi w organizmie do wzajemnego oddziaływania podanych równocześnie kilku leków, w wyniku czego zmienia się końcowy efekt działania niektórych z nich.

Fazy działania leku

DAWKA





Rozpad postaci leku, rozpuszczenie substancji leczniczej faza farmaceutyczna





Wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, eliminacja faza farmakokinetyczna





Oddziaływanie z receptorem, inne mechanizy, faza farmakodynamiczna

spadek działania, efekt farmakologiczny

Interakcje farmakokinetyczne

• Występują w okresie, w którym na skutek procesów wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji, wydalania ustala się stężenie leków w tkankach i płynach ustrojowych

• W okresie tym lek może wywierać wpływ na procesy farmakokinetyczne drugiego leku i prowadzić do wzrostu lub spadku jego stężenia w organizmie

• Zmiany stężenia substancji leczniczej w płynach i tkankach - wpływ na dostępność biologiczną leku

Mechanizmy interakcji

• Absorpcja leków

• Zmiana pH w żołądku

• Tworzenie kompleksów

• Zmiany motoryki pp

• Zespół złego wchłaniania

• Wiązanie z białkami (konkurują ze sobą)

• Metabolizm leków

• Indukcja enzymatyczna

• Inhibicja enzymatyczna

• Polimorfizm izoenzymów cytochromu P450 (w tym izoenzymu CYP2D6, metabolizującego m.in. leki p/depresyjne, p/psychotyczne, amiodaron, flekainid, meksyletynę, metoprolol, timolol, dopanolol)

• Upośledzenie przepływu krwi przez wątrobę

• Wydalanie leków

• Zmiany pH moczu

• Kompetycja w zakresie aktywnego wydalania w kanalikach nerkowych

• Zmiany perfuzji nerek, zmiany krążenia wątrobowo-jelitowego, leków wydalanych z żółcią (np. przyspieszanie eliminacji i zmiana skuteczności leków antykoncepcyjnych podczas stosowania penicyliny)

• Interakcje z glikoproteiną P

Wchłanianie

• Spadek lub wzrost ilości wchłoniętego leku

• Zwolnienie lub przyspieszenie jego wchłaniania

• Znaczne przy pojedynczym podaniu leku w celu szybkiego łagodzenia objawów chorobowych

• Przy długotrwałym podaniu nie ma znaczenia

• W niewydolności krażenia - na skutek przekrwienia biernego i zastoju płynów wchłanianie leków z pp jest upośledzone, dlatego leki usprawniające krążenie - poprawa wchłaniania

• Stany zanikowe błony sluzowej jelit - w nerczycy upośledzają wchłanianie niektórych leków np. preparatów żelaza

• Perystaltyka jelit - wzrost perystaltyki przez podanie środków przeczyszczających lub w przebiegu gorączki - wzrost szybkości przechodzenia leków przez pp i ograniczone ich wchłanianie

• Leki spazmolityczne - zwalniają przesuwanie się pożywienia, zwiększają wchłanianie w żołądku, zmniejszają wchłanianie w jelitach

• Zmiana pH lub przepuszczalności błon - wpływa na dyfuzję bierną

• Aktywatory lub inhibitory - transport czynny

Mechanizmy interakcji w pp

• Zaburzenia czynności pp - zastoj żylny w obrebie jelit, upośledzone wydzielanie soku żołądkowego, przewlekłe stany zapalne i zaparcia

• Absorpcja substancji leczniczej - na powierzchni błony sluzowej żołądka / jelit np. węgiel leczniczy, Al.(OH)₃

• Tworzenie trudno rozpuszczalnych (trudno wchłanianych) kompleksów

• Spadek dostępności przy jednoczesnym podaniu;

• Fenobarbital i metyloksantyny

• Heksobarbital i dikumarol

• Al.(OH)₃ lub sole żelaza z oksytetracykliną spadek jej wchłaniania

• Mleko (jony wapniowe, magnezowe) obniżają wchłanianie tetracykliny, meta cykliny i oksytetracykliny

• Zmiana napięcia powierzchniowego - przez saponiny lub kwasy żółciowe, znacznie wzmaga wchłanianie innych substancji leczniczych

• Zmiana pH treści pokarmowej - wpływa na wchłanianie słabych kwasów i słabych zasad

• W żołądku w środowisku kwaśnym wchłaniają się głównie substancje o charakterze słabych kwasów np. ASA, fenylobutazon, indometacyna

• Leki alkalizujące obniżają wchłanianie słabych kwasów, soli żelaza, mogą potęgować wchłanianie słabych zasad

• W jelicie w środowisku zasadowym łatwo wchłaniają się słabe zaady np. papaweryna, amfetamina

• Leki zakwaszające hamują wchłanianie substancji kwaśnych np. NLPZ

• Konkurencja o peptydowe aktywatory transportu - substancje lecznicze wchłaniane na drodze transportu aktywnego np. glukoza, zasady pirymidynowe mogą hamować wchłanianie substancji o podobnej budowie chemicznej

• Inne

• Środki przeczyszczające hamują wchłanianie jelitowe (parafina ciekła, solne środki przeczyszczające)

• Tanina hamuje wchłanianie alkaloidów, glikozydów, soli metali

• Barbiturany hamują wchłanianie gryzeofulwiny

• Występujący po niektórych antybiotykach (neomycyna, tetracykliny) zespół złego wchłaniania

Wchłanianie innymi drogami

• Podskórne, domięśniowe - zależy od ukrwienia tej tkanki

• Leki zwężające naczynia np. NA hamują wchłanianie, natomiast rozszerzające zwiększają wchłanianie z tkanek

Lek wchodzący w interakcję	Lek powodujący interakcję	Wynik
Digoksyna	Metoklopramid Propantelina	Spadek wchłaniania digoksyny Wzrost wchłaniania digoksyny
Digoksyna Lewo tyroksyna Warfaryna	Cholestyramina	Spadek wchłaniania z powodu wiązania/tworzenia kompleksów z cholestyraminą
Ketokonazol	Środki zobojętniające HCl Antagoniści rec. H2 Inhibitory pompy protonowej	Spadek wchłaniania ketokonazolu z powodu zredukowania rozpuszczania
Penicylamina	Środki zobojętniające HCl Związki żelaza Jedzenie?	Tworzenie słabej rozpuszczalności chylatów penicylaminy, czego rezultatem jest spadek absorpcji penicylaminy
Metotreksat	Neomycyna	Neomycyna indukuje stan złego wchłaniania
Chinoliny	Środki zobojętniające HCl (zawierające Al^3+, Mg^2+),Fe^2+, Zn^2+, mleko	Tworzenie słabo absorbowanych związków
Tetracykliny	Środki zobojętniające HCl (zawierające Al^3+, Mg^2+, Bi^2+, Ca^2+), mleko, Bi^2+, Zn^2+	Tworzenie słabo absorbowanych połączeń chylatowych w wyniku czego spada wchłanianie antybiot.

Seminarium III

Interakcje w zakresie transportu przez błony biologiczne

• Zmiana pH

• Przepuszczalność błony - wpierw na dyfuzję bierną

• Aktywatory lub inhibitory transportu - wpływ na transport czynny

Zmiany pH (przykład):

Zakwaszenie krwi - spadek dysocjacji, wzrost przenikania do OUN, wzrost działania nasennego barbituranów

Alkalizacja krwi - osłabia działanie barbituranów

Zmiany przepuszczalności błon

• Czynniki depolaryzujące np. cholinomimetyki rozluźniają strukturę błon i zwiększają przepuszczalność cząsteczek substancji leczniczej

• Przepuszczalność błon biologicznych jest zwiększana przez substancje zmniejszające napięcie powierzchniowe, jak DMSO, kwasy żółciowe, związki depolimeryzujące np. hialuronidaza

• Interakcja substancji leczniczej podczas dyfuzji biernej ma znaczenie praktyczne w przypadku modyfikacji wchłaniania drugiej substancji lub leczenia zatruć

• Rozpuszczalność błon zależy głównie od stopnia ich polaryzacji

Zmiany transportu czynnego

• Aktywatory transportu czynnego

• Peptydy - wykazują powinowactwo do określonych tkanek, podnosząc stężenie podanej substancji leczniczej jedynie w tkance docelowej

• Insulina - zwiększa stężenie izoniazydu w płucach, chloropromazyny w mózgu

• Insulina, bradykinina, angiotensyna - nasilają działanie p/bólow morfiny, petydyny, salicylanów, a także działanie cytostatyczne niektórych leków p/nowotworowych

• Inne - somatotropina, wazopresyna

• Inhibitory transportu czynnego

• Glikozydy nasercowe (inhibitory ATP-azy) - hamują przenikanie chloropromazyny

Interakcje w zakresie wiązania z białkami

• W zależności od stężenia cząsteczek leku i ich powinowactwa do miejsca wiązania z białkami, leki mogą wypierać się wzajemnie z połączeń z białkami

• Zjawisko to będzie dotyczyło leków o niskiej objętości dystrybucji Vd

• Pochodne sulfonylomocznika - tolbutamid 96% wiązania z białkami, Vd 10 litrów

• Doustne środki p/zakrzepowe - warfaryna 99% wiązania z białkami, Vd 9 litrów

• Leki p/padaczkowe - fenytoiny 90% wiązania z białkami, Vd 35 litrów

• Może to zwiększać znacząco liczbę aktywnego leku, wówczas gdy większość leku znajduje się w osoczu, a nie tkance.

• Lek, który zmniejsza wiązanie z białkami 99-95% będzie zwiększał stężenie aktywnego leku z 1% do 5% (pięciokrotny wzrost)

Przykłady:

• Fenylobutazon, salicylany, sulfonamidy - zwiększają frakcję słabo związanych leków np. pochodnych hydroksykumaryny, doustnych leków p/cukrzycowych

• Większość NLPZ wypiera kortykosteroidy z ich wiązań z białkami

Skutki kliniczne

• Sulfonamidy wypierają z połączeń z białkami pochodne hydroksykumaryny - przedłużenie czasu krzepnięcia (krwawienia)

• Fenylobutazon wypiera sulfonamidy - wzrost czasu działania sulfonamidow - objawy toksyczne

• Doustne leki p/cukrzycowe wypierane przez sulfonamidy, fenylobutazon, salicylany - śpiączka hipoglikemiczna

Metabolizm




Istotne izoenzymy metabolizujące 90% leków

• CYP1A2, CYPC9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, z czego najważniejsze są CYP3A4 i CYP2D6

Leki mogą być metabolizowane przez jeden izoenzym lub kilka np. imipramina CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19.

Interakcje wynikające z oddziaływania na metabolizm wątrobowy, dotyczące głownie CYP P450

• Aktywowane w stosunkowo wybiórczy sposób przez niektóre leki, co powoduje wzrost stężenia enzymu i w konsekwencji obniżenie osoczowego stężenia leku przez nie metabolizowanych

• Hamowanie metabolizmu zachodzi w przypadku konkurencyjnego wiązania przez substancje lecznicze swoistych czy nieswoistych enzymów

• Przedłużenie biologicznego okresu póltrwania

• Przedłużenie i nasilenie działania farmakologicznego

• Objawy toksyczne

Indukcja enzymatyczna

• Wzrost aktywnośći enzymów metabolizujących lek przez leki podawane przez dłuższy czas

• Klinicznie istotne induktory enzymatyczne

1A2	2B6	2C19	2C9	2D6
Insulina Tytoń	Fenobarbital Fenytoina Ryfampicyna	Karbamazepina Prednizon Ryfampicyna	Ryfampicyna	Deksametazon
2E1	3A4,5,7
Etanol Izoniazyd	Inh proteazy HIV Barbiturany Karbamazepina Glikokortykoidy Fenytoina Ryfampicyna Wyciągi z dziurawca

Inhibicja enzymatyczna

• Lek hamuje biotransformację leku - zwiększenie siły oraz czasu działania tego leku

• Może to doprowadzić do wystąpienia objawów przedawkowania lub zatrucia

Klinicznie istotne inhibitory enzymatyczne

1A2	2B6	2C8	2C19
Cymetydyna Fluwoksamina	Tiklopidyna	Gemfibrozyl Trimetoprim Montelukast	Fluoksetyna Fluwoksamina Ketokonazol Lansoprazol Omeprazol Tiklopidyna
2C9	2D6	2E1
Amiodaron? Flukonazol Izoniazyd Fenofibrat	Amiodaron Bupromizon? Cymetydyna Klomipramina Puloksetyna? Haloperidol Metadon Peroksetyna? Chinidyna Rytonawir	Disulfiram
3A4,5,7
Inh proteazy HIV Amiodaron Cymetydyna Klarytromycyna Diltiazem Erytromycyna Fluwoksamina Sok z grejpfruta Ketokonazol Werapamil Itrakonazol

Główne enzymy cytochromu P450

	Inhibitory	Induktory	Substraty
1A2	Amiodaron Cymetydyna Ciprofloksacyna Fluwoksamina	Karbamazepina Fenobarbital Rifampicyna	Kofeina Teofilina R-Warfaryna Tyzonidyna
2E1	Disulfiram	Etanol Izoniazyd	Paracetamol
2C9	Amiodaron Fluoksetyna Metronidazol Trimetoprim Sulfametaksol? (Biseptol)	Karbamazepina Fenytoina Fenobarbital Rifampicyna	Karwedilol Sartany S-Warfaryna Fluwastatyna?
2C19	Izoniazyd Rytonawir Fluwoksamina	Karbamazepina Fenytoina Rifampicyna	Omeprazol Fenytoina Fenobarbital
2D6	Amiodaron Cymetydyna Difenhydramina Rytonawir Fluoksetyna	Brak induktora	Karwedilol Amitryptylina Kodeina Metoprolol
3A4	Diltiazem Werapamil Erytromycyna Klarytromycyna Rytonawir ketokonazol	Karbamazepina Fenytoina Fenobarbital Rifampicyna Wyciąg z dziurawca	Blokery kanału Ca^2+ Statyny Zolpidem R-Warfaryna Prednizon

Zmiennośc genetyczna enzymów metabolizujących

• Ekstensywni, szybcy metabolizerzy CEMI - większość osób, która w znacznym stopniu dobrze metabolizuje leki, osobom tym można podawać standardowe dawki

• Słabi metabolizerzy CPMI - osoby z defektem enzymatycznym, które słabo metabolizują lub wogóle nie metabolizują niektórych leków, odwrotnie w przypadku pro leków może wystąpić brak reakcji na lek

Wpływ genotypu na zakres występowania interakcji leków

Substrat (Enzym)	Inhibitor lub Induktor	Rezultat (zmiany w polu pod krzywą AUC lub stężeniu)
Atomoksetyna (CYP2D6)	Fluoksetyna Paroksetyna	Pole pod krzywą AUC atomoksetyny jest ok. 6-8 razy większe u EM bez spodziewanych zmian PM
Metoprolol (CYP2D6)	Difenhydramina	Większa inhibicja u EM niż u PM
Tamoksyfen (CYP2D6)	Paroksetyna	Znaczna redukcja na poziomie stężenia endoksyfenu (aktywny metabolicznie tamoksifenu powstającego przy udziale CYP2D6) u homozygot, EM w porównaniu do pacjentów z przynajmniej jednym różnym allelem
Diazepam (CYP2D6)	Omeprazol	Brak inhibicji u EM
Omeprazol (CYP2C19)	Fluwoksamina	Pole pod krzywą AUC omeprazolu jest 3-6 razy większe u EM
Omeprazol (CYP2C19)	Miłorząb japoński	Zwiększenie indukcji u EM

Zmienność genetyczna enzymów metabolizujących CYP450 powinna zostać rozważona, gdy pacjent wykazuje wyjątkową wrażliwość lub oporność na terapie standardowymi lekami.

Testy farmakogenetyczne pozwalają określić czy pacjent jest słabym metaboli zerem lub czy nie odpowiada na terapię lekami metabolizowanymi przez CYP450.

Powinno się monitorować terapie pacjenta pod kątem ewentualnego rozwinięcia się D.N. lub niepowodzenia terapeutycznego wówczas, gdy jednoczesne stosowane są inne leki będące silnymi induktorami lub inhibitorami enzymów metabolizujących przez jeden lub więzej enzymów CYP450.

W wyniku podania leków hamujących aktywnośc enzymów CYP450 do leków z następujących grup:

• Atypowe leki p/psychotyczne, benzodiazepiny, cyklosporyna, statyny, warfaryna, może dojśc do objawów toksyczności

• Amiodaron, leki p/padaczkowe, leki p/depresyjne, p/gruźlicze, sok z grejpfruta, antybiotyki z grupy makrolitów i ketolidów, inhibitory proteaz, niedihydropirydynowe, blok ery kanałów wapniowych, powodują klinicznie istotne interakcje z innymi lekami metabolizowanymi przez CYP450

• Należy być ostrożnym dodając je do już stosowanych leków

Interakcje w zakresie wydalania

Zmiany w wydalaniu leków przez nerki

• Zmiany pH moczu

• Zmiany aktywności transportu przez kanaliki nerkowe

• Zmiany w przepływie krwi przez nerkę

Zmiany w wydalaniu leków z żółcią oraz przez krążenie wątrobowo-jelitowe.

Zmiany w pH moczu

Przez błonę kanalików nerkowych dobrze wchłaniają się leki niezjonizowane

• W moczu zasadowym leki o charakterze słabych kwasów 3-7,5 np. kwas acetylosalicylowy, sulfonamidy, fenylobutazon, barbiturany, przeważnie istnieją jako zjonizowane nie rozpuszczalne w tłuszczach cząsteczki, które są niezdolne do dyfuzji przez komórki kanalików nerkowych - są wydalane z moczem

• Leki o charakterze słabych zasad 7,5-10,5 kodeina, morfina, chinidyna, imipramina będą ulegały resorpcji zwrotnej w moczu

• Zmiana pH moczu, która prowadzi do wzrostu ilości postaci zjonizowanej cząsteczki leku, zwiększa jednocześnie wydalanie leku z moczem

• Np. alkalizacja moczu wywołana podaniem wodorowęglanu sodu, mleczanu sodu zwiększa wydalanie leków o charakterze kwasów, przez ich jonizację / albo zakwaszenie moczu wywołane podaniem chlorku amonu przez jonizację leków zasadowych zwiększy ich wydalanie

• Alkalizacja luk zakwaszenie moczu może zmieniać intensywnośc i czas działania leku - kliniczne znaczenie tego typu interakcji niewielkie

• Przed dotarciem do nerek większość leków o charakterze słabych kwasów i słabych zasad jest metabolizowane w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, a niewielka częśc leków jest wydalana w postaci niezjonizowanej

• Wyjątki stanowią cząsteczki fenobarbitalu, aspiryny i innych salicylanów, których stężenie w osoczu obniża się przy jednoczesnym podawaniu środków zobojętniających kwasy lub po podaniu wodorowęglanu sodu

Znaczenie kliniczne

• Podanie wodorowęglanu sodowego przyspiesza wydalanie i skraca czas działania fenobarbitalu, jest to rutynowe postępowanie w przypadku zatruć fenobarbitalem

• Alkalizowanie moczu cytrynianem sodu lub wodorowęglanem sodowym pozwala na zachowanie tego samego działania leczniczego i obniżenie dawki antybiotyków gentamycyny i kanamycyny (substancje zasadowe)

• Zakwaszenie moczu zwiększa siłę dzialania antybiotyków o charakterze kwaśnym ampicyliny, nowobiocyny

Zmiana aktywnego transportu przez kanaliki nerkowe:

Współzawodnictwo leków o ten sam system transportu cząsteczki w kanalikach nerkowych

• Białka transportujące leki

• P-glikoproteiny

• OATS (organiczny anion transportujący)

• OCTS (organiczny kation transportujący)

Przykłady:

• Probenecyd zwiększa wydalanie kwasu moczowego zaś hamuje wydalanie innych leków, zwiększając tym samym ich stężenie w surowicy. Może to mieć znaczenie korzystne dla terapii przy stosowaniu np. penicylin, cyklosporyny albo działanie niekorzystne ze względu na nasilenie objawów toksycznych po zastosowaniu np. metotreksatu

• Niektóre antybiotyki, sulfonamidy, pochodne benzotazydu, salicylany oraz chlorpropamid aktywnie wydzielane przez komórki bliższych kanalików nerkowych kunkurują o systemy przenośnikowe

• Dikumarol hamuje wydzielanie pochodnych sulfonylomocznika w kwas p-aminosalicylowy ogranicza wydalanie izoniazydu

20

---